微生物学の世界を一口ずつ分析する　連動する癒し

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ジャナゴメス 2024年6月7日 英語
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https://micro-bites.org/2024/06/07/healing-in-tandem/

執筆者

ジャナゴメス

腸内細菌叢は、微生物の広大かつ多様なコミュニティで構成されています。これらの微生物と宿主の組織や免疫システムとの相互作用は、宿主と微生物の両方が健康で幸せに保つための微妙なバランスです。抗生物質の頻繁な使用などでこのバランスが崩れると、潰瘍性大腸炎（UC）などの病気が発生する。
UCは異常な炎症反応によって引き起こされ、しばしば腸に潰瘍を形成する。UCは一般的に免疫システムの乱れによって引き起こされると考えられているが、最近の研究では、腸内細菌叢の構成がUCの症状の軽減に役立つことが示唆されている。しかし、腸内環境の完璧なバランスを保つために、どの細菌種がどのような効果をもたらすのかは、まだよくわかっていない。

本研究の研究者らは、大腸炎を相乗的に予防する2つの異なる細菌種、Akkermansia muciniphilaとParabacteroides distasonisを同定した。しかし、これらの有益な細菌が発見された経緯は、実は失敗した実験から始まっている。

UC感染の過程で免疫系がどのように反応するかを理解するためにマウス実験を行っていたとき、著者らは、抗生物質を長期間投与したにもかかわらず、大腸炎を発症しないマウスがいることに気づいた。著者らは、免疫系に何も手を加えていない平均的な野生型マウスを用いたので、これは極めて奇妙なことであった。

そこで著者らは、大腸炎に抵抗性を示すマウスが別の動物施設から来たものであることに気づいた。これは興味深いことで、餌や水源などの環境中の何かがUC耐性の原因である可能性を示唆していた。

著者らが最初に行ったテストは、これらの抵抗性マウスの腸上皮層の安定性や腸管免疫に違いがあるかどうかを調べることであった。実際、抵抗性マウスでは、腸上皮の完全性を促進するE-カドヘリンとクローディン遺伝子の発現が上昇していた。また、抵抗性マウスはインターロイキン10レベルが高いこともわかった。

これらのマウスのUCに対する抵抗性の原因を明らかにするための次のステップは、マイクロバイオームが関与しているかどうかを調べることであった。そのために著者らは、抵抗性マウスの糞便を使って、感受性マウスの糞便微生物叢移植を行った。エキサイティングなことに、感受性の高いマウスにこの治療を行ったところ、UCに対する抵抗性がはるかに高くなり、症状も軽度であった。これは、抵抗性マウスの主な保護因子が微生物叢にあることを示す明らかなサインであった。
どのような微生物が関与しているのかを明らかにするため、著者らは次に16S rRNA遺伝子解析を行った。抵抗性マウスの糞便中では、A. muciniphilaとP. distasonisの存在量が感受性マウスよりも高いことに著者らは気づいた。

図： 感受性マウスのFMT治療の実験概要を示す図。マウスにはまず抗生物質を投与してマイクロバイオームをクリアにし、5日目にFMT治療を行った。8日目にDSSで大腸炎を誘発した。画像ソース： 図は原著論文の図3Aから引用した。この図は著者がBioRenderで作成した。
図： 感受性マウスのFMT治療の実験概要を示す図。マウスにはまず抗生物質を投与してマイクロバイオームをクリアにし、5日目にFMT治療を行った。8日目にDSSで大腸炎を誘発した。画像ソース： 図は原著論文の図3Aから引用した。この図は著者がBioRenderで作成した。
A. muciniphilaとP. distasonisは抵抗性マウスの微生物叢に広く存在していたが、著者らは、糞便微生物叢移植が感受性のマウスをUCから守った理由がこれらの細菌にあることを証明する必要があった。そのために、著者らは感受性マウスにA. muciniphila、P. distasonisのいずれか、あるいは両方を補充した。興味深いことに、どちらか一方の菌しか投与されなかったマウスはUCに抵抗できなかった。両方の菌を投与したマウスだけがUCに抵抗できたのである。このことは、細菌が何らかの形で協力してこの保護効果を発揮していることを示唆している。

これらの菌の補充はUCを防いだので、著者らは、これらの菌がUCの再発からマウスを守れるかどうかも調べたいと考えた。A.ムチニフィラあるいはその両方の細菌を与えたマウスは、2回目のUC誘発からマウスを守ることができた。

さらに詳しく調べるため、著者らはA. muciniphila存在下でのマウスの免疫反応も分析した。その結果、この細菌が腸の粘膜などの自然免疫反応に関与する3型自然リンパ球の数を増加させることがわかった。これらから著者らは、A. muciniphilaが免疫反応に寄与することでUCの再発予防に役立っているという十分な証拠を得た。

近年マイクロバイオーム研究が急増しているとはいえ、この複雑なコミュニティーについて学ぶべきことはまだたくさんある。今回のような探索的研究は、これらの複雑なシステムを理解するための鍵となる。これらの細菌がどのようにして防御を提供しているのか、そのメカニズムについてはさらなる情報が必要であるが、これはUCとの闘いにおける大きな前進である。

元の記事へのリンク Gaifem J, Mendes-Frias A, Wolter M, Steimle A, Garzón MJ, Ubeda C, Nobre C, González A, Pinho SS, Cunha C, Carvalho A, Castro AG, Desai MS, Rodrigues F, Silvestre R.2024.Akkermansia muciniphila and Parabacteroides distasonis synergistically protect from colitis by promoting ILC3 in the gut. mBio15:e00078-24. https://doi.org/10.1128/mbio.00078-24

注目の画像： BioRender を用いて Jana Gomez が作成。

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