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リンパ系における凝固

哉百名


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MINI REVIEW 記事
Front. Cardiovasc. Med., 24 November 2021
Sec.血栓症
https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.762648
この記事は、研究トピックの一部です。
血栓症における洞察：2021年

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リンパ系における凝固
Wendi Zhang1,2,3、Jiang Li4、Jiangjiu Liang1、Xiumei Qi5、Jinghui Tian6*、Ju Liu1,2* の各氏。
1山東第一医科大学第一附属病院・山東省銭函病院老年科（中国・済南市
2山東省医学健康重点実験室微小血管医学研究所医学研究センター、山東第一医科大学第一付属病院、山東省銭佛山病院、済南市、中国
3山東第一医科大学・山東医学院大学院（中国・済南市
4山東大学斉魯医学院、中国・済南市
5山東第一医科大学附属病院山東省銭佛山病院教育部、中国済南市
6山東第一医科大学・山東医学院公衆衛生・健康管理学院（中国・泰安市
リンパ系は、組織内の細胞と血液循環の間で内部環境の恒常性を維持している。リンパの凝固状態は、凝固因子とリンパ管の条件によって決定される。内部抹消、外部圧迫、またはリンパ圧の異常上昇により、局所的なリンパの凝固が起こりやすくなります。生理的条件下では、アンチトロンビンとトロンボキナーゼのアンバランスがリンパ系血栓症を抑制する。しかし、リンパ管内皮の損傷による第X因子の放出は、凝固カスケードを引き起こし、リンパ管の閉塞とリンパ浮腫を引き起こす可能性がある。様々な組織におけるリンパ管の不均一性により、特定のリンパ管における凝固のレベルやパターンが異なる可能性がある。凝固特性を定量的、定性的に測定すると、血液よりもリンパで凝固が起こるまでの時間が長いことが明らかになる。癌、感染症、アミロイドーシス、リンパ節郭清などは、リンパ管に血栓を誘発する可能性がある。静脈血栓症や動脈血栓症とは対照的に、リンパ管血栓症はほとんど報告されておらず、実際の有病率は低く見積もられているようです。本総説では、リンパ系における凝固のメカニズムを整理し、リンパ系血栓症に関連する疾患について考察する。

はじめに
哺乳類のリンパ系は、体液やタンパク質を間質から血液循環に排出する一方向の輸送システムである。リンパ循環は、リンパ管、リンパ節、リンパ球、および関連するリンパ系器官から構成されている(1)。このシステムは、リンパ毛細管を通じて、血管系から滲出した組織液を再吸収する役割を担っている。滲出液は、血液を補充するために血流に戻される(2, 3)。血管とリンパ管は構造が大きく異なるが、組織の水分やタンパク質のバランス、細胞の栄養、適切な免疫機能など、必要不可欠な機能を維持するために協働している（4）。血管では、血流を維持しながら過度の出血を防ぐための保護機構として凝固機構が働いています(5)。しかし、リンパ管においては、凝固は血液凝固と密接に関連しながらも全く異なる病的現象である。1914年、リンパにトロンビン、フィブリノーゲンなどの凝固因子の存在が確認され、リンパにも凝固能があることが示されたが（6）、リンパ系における凝固機構は十分に研究されていない。本総説では、リンパ系凝固の考えられる病因、過程、関連疾患についてまとめる。

リンパ系の構造と機能
リンパ系は、血管とリンパ節のネットワークからなる一方向の輸送ネットワークである。リンパ系は、毛細血管や毛細血管後小胞から漏出した血漿成分を細胞外に再吸収する役割を担っている(3)。血液が毛細血管を流れるとき、静水圧と浸透圧のため、血漿タンパク質と液体の一部が血管から間質液に押し出される(7, 8)。血液成分の大部分は毛細管後葉で再吸収されるが、ごく一部はリンパ毛細管で吸収されてリンパとなる(9)。

リンパ毛細管は、不連続な内皮細胞の単層からなり、比較的平らな「柏の葉」型をしている(10)。基底膜は不連続で不明瞭であり、平滑筋の中膜がないため、より大きな透過性を持っている(11)。不連続なボタン結合は、隣接する柏の葉型内皮細胞のフラップが相互接続される際に、固定部位として機能する(12)。リンパ毛細管の内腔表面は、特にアンカーフィラメントによって細胞外マトリックスに直接接続されており、マトリックス内の圧力が変化してもリンパ管の形と流体の流れを維持するのに役立っている（11, 13, 14）。前集積リンパ管は真皮深部にあり、リンパ毛細血管から体液を排出する(15)。前集積リンパ管は、連続した基底膜とリンパ筋細胞で覆われた集散リンパ管に排出される。毛細血管とは対照的に、集散リンパ管はリンパ管内皮細胞が細胞間のジッパー様接合部で相互に結合して並んでいる（1, 16, 17）。ジッパー様接合部は、血管内皮カドヘリンとタイトジャンクション関連タンパク質で構成されていた。これらの連続したジッパー状の接合部は、基底膜と管腔内の弁によって、リンパの輸送中の漏れや逆流を防いでいる（1, 18）。リンパ毛細管の緩く重なり合っている境界は、リンパ管に一方向の流体を供給する一次弁として機能している(19)。リンパ管の平滑筋層は、相前後する収縮がリンパをネットワークを通して前進させることを保証している(20)。リンパ筋細胞の活動電位が、集散リンパ管の相前後する収縮を引き起こす(11)。さらに、周囲の組織による周期的な圧縮と膨張がリンパの推進力に大きく寄与し、リンパは集散前リンパ管、リンパ節、集散後リンパ管を通って、血液心循環系に補充される(1)(図1A)。


図1
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図1. リンパ管における凝固。(A）柏の葉状の内皮細胞と不連続なボタン状の接合部を持つリンパ毛細血管を示す模式図。集合リンパ管は連続したジッパー状の接合部とリンパ筋細胞で覆われており、これが収縮して内在性リンパポンプとして働き、リンパの流れを円滑にする。(B）トロンボプラスチン（組織因子）は傷ついたリンパ管内皮細胞を刺激して第X因子を放出させ、第VII因子を活性化させる。第X因子は第VII因子-トロンボプラスチン複合体およびトロンボプラスチンによって活性化されます。活性化された第X因子はプロトロンビンをトロンビンに変換するのを助け、フィブリノーゲンをフィブリンに変換するのを促進する。最終的にフィブリンメッシュは高密度の線維性タンパク質の塊を形成し、リンパ系細胞の塞栓を多数引き起こす可能性がある。

リンパ系の主な機能は、組織液のバランスを調整し、間質性タンパク質の輸送を促進し、必須の免疫機能を提供することによって、血管系に補充することである(21)。これらの機能を達成するために、リンパ管は液体と他の内容物を間質から移動させ、リンパ節を通過し、大静脈に入る(20)。組織外からの圧迫とリンパ筋細胞の内在性収縮の両方が、相反する圧力勾配に打ち勝ってリンパをリンパ管網に沿って推進するのに必要なエネルギーをリンパ系に与えている(22, 23)。リンパ管が損傷したり病気になったりすると、浮腫、線維化、免疫障害、栄養障害、その他の状態が起こる可能性がある(3, 23)。

血液凝固カスケード
正常な血液凝固過程は、血管反応、血小板栓の開始、フィブリン凝固塊の形成の3段階からなる(24)。血管損傷部位での血小板の接着と凝集は、出血を止めるために必要である(25)。血管が傷害されると、まず反応性血管収縮が起こり、傷害部位への血流を減少させる。また、皮下のコラーゲン成分が露出し、血小板の集積と活性化を誘発する(26)。血液凝固因子（TF）の曝露は、血液凝固の主要な生理学的イニシエーターである。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変換するだけでなく、血小板を活性化する(27)。活性化された血小板は、トロンボキサンA2やアデノシン二リン酸などの凝集性メディエーターを分泌する。これらのメディエーターは、循環血液にさらされると、血小板の接着、拡散、活性化のためのリガンドになると考えられる（28, 29）。損傷部位での血小板の接着と凝集は、一次的な「血小板塞栓」の形成につながり、凝固カスケード中の凝固因子の結合は、フィブリンメッシュの形成につながる。このメッシュは、血栓を包み込んでその形成を促進し、創傷部位の出血を防ぎ、治癒を促進する（30）。

凝固には内因性経路と外因性経路がある。それぞれの経路は異なる分子によって開始され、両経路は凝固第II、V、X因子を含む共通の経路に収束し、フィブリンの形成に至る(31)。凝固反応は、TFを持つ細胞が血液にさらされることで始まり、主に活性化された血小板で継続する(32)。血管内皮の損傷後、カルシウムの存在下で、第IXa因子は第VIIIa因子に結合し、第X因子を活性化する。第VIIa因子は露出または発現したTFに接触し、ビタミンK依存性の酵素複合体を形成する(28)。第VIIa因子-TF複合体は直接または間接的に第IX因子を活性化することにより第X因子を活性化することもできるが、第VIIa因子がない場合その効率はかなり低くなる。活性化された第X因子は少量のプロトロンビンを刺激してトロンビンを形成する(30)。トロンビン産生の初期には、血小板、第V因子、第VIII因子の活性化がごく少量のトロンビンを刺激し、トロンビン産生のバーストを起こす(32)。実験では、出血時間約4分で大量のプロトロンビン活性化産物が検出されることが明らかにされている（33）。

内皮細胞は抗凝固分子と凝固促進分子を産生し、血小板を速やかに活性化し血液を固める構造を形成する(34)。Von Willebrand因子（vWF）は、内皮細胞で合成され、Weibel-Palade体（WPB）に貯蔵されており、止血において重要な役割を果たすことがよく知られている（35, 36）。血小板の接着はvWFによって行われ、vWFは露出した内皮下コラーゲンと血小板受容体の間の橋渡し役として働く(32)。固定化されたvWFは、血小板表面のグリコプロテインIb-IX複合体に結合することにより、傷害部位に血小板を付着させる（37, 38）。この過程は最終的に、血小板のコラーゲン受容体である糖タンパク質VIや糖タンパク質Ia-IIaintegrinとの相互作用を通じて、安定した血小板の接着につながる(39)。止血は、抗凝固因子と凝固促進因子のバランスをとるプロセスである。一方、静止内皮細胞は血栓制御蛋白（TM）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）、組織因子経路阻害剤（TFPI）およびヘパリン硫酸を発現している。一方、活性化された内皮細胞は、TF、トロンビン受容体、vWF、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1（PAI-1）を発現して止血を促進する（40, 41）。

リンパ系血栓症の形成
リンパ中のアンチトロンビン濃度が過剰で、トロンボキナーゼ（活性化凝固第X因子）濃度が低いことからなるアンバランスは、リンパ系血栓症の可能性を大きく低下させる。細胞表面にアニオン性リン脂質がなく、トロンビンとTFPIの濃度が低いことも、リンパでのフィブリンの産生を相殺する(42-44)。免疫電子顕微鏡では、凝固因子Xは正常な状態ではリンパ球の細胞表面に付着していることが示されている（45, 46）。リンパ血栓症は、リンパの流れが壊死細胞と接触したり、リンパ管近傍の組織が感染したりすることによって引き起こされることがある。リンパ流量の低下や凝固亢進状態を伴うこれらの条件下では、リンパ管内皮の崩壊による凝固因子Xの放出が、リンパ管内の血栓症に有利な条件を著しく整える(42, 47)。壊死した細胞がリンパの流れに接触すると、トロンボプラスチン（すなわち組織因子）が放出され、リンパに入り込んで第VII因子を活性化する（46, 48）。遊離の第VIIa因子がリンパ管内皮細胞膜表面の文脈でトロンボプラスチンと結合すると、そのタンパク質分解活性は大幅に増強される(48)。第VIIa因子-トロンボプラスチン複合体は、傷ついたリンパ管内皮から放出される第X因子を活性化する。活性化された第X因子はプロトロンビンの産生とトロンビンの生成を促し、大量のフィブリノーゲンからフィブリンへの変換を促進する。最終的に、このプロセスは、リンパ球を含むフィブリンのコンパクトな塊の形成につながる(43, 46, 49, 50)(図1B)。リンパ系血栓症の形成は、傷ついたリンパ管内皮からのトロンボプラスチン物質の放出と、高凝固性環境の存在下での慢性的なリンパ流の閉塞によって支えられており、Virchowの3徴（高凝固性、うっ滞、内皮傷害）を反映している（5, 51）。驚くべきことに、リンパには低濃度の血液凝固因子（例：第V因子および第VIII因子）と高濃度の抗凝固分子（例：TFPI、アンチトロンビン）のアンバランスが存在するのである。リンパ管内皮細胞による組織プラスミノーゲンアクチベーターtPAやPAI-1の産生・放出は、高い線溶活性を示す。フィブリンの生成は、血小板上に生理的に存在するような細胞表面のアニオン性リン脂質が利用できないこと、凝固因子が低レベルしかないこと、ヘパリン、アンチトロンビン、組織因子経路阻害剤の強い阻害活性によってほぼ打ち消される(46)。以上のような機序が、リンパ凝固が血液凝固より遅い理由かもしれない（52, 53）。

理論的には、内部閉塞、外部圧迫、リンパ圧の上昇によりリンパ管が閉塞する既知の原因があれば、局所リンパ血栓症の素因となる可能性がある(46)。静脈圧はリンパ圧より高いので、リンパ弁機能不全の場合、リンパ管への血液のさらなる還流を防ぎ、リンパ機能を保護することができる（54、55）。しかし、リンパ弁の機能不全は、ヒトのリンパ浮腫やリンパ管の末端部への血液の逆流を引き起こし、その後に凝固を起こす可能性がある。最近の実験的研究により、リンパ管の内皮層によって誘導される血小板の活性化の新しい経路が明らかにされた。血小板の凝集はトロンビンを安定化させて逆行性の血流を防ぎ、リンパ管弁での血栓形成につながる(56)。

異なるリンパ管における凝固
リンパ管はその構造と機能において著しい不均質性を示す。一次リンパ管は右リンパ管(RLD)と胸管(TD)である。TDは最大のリンパ管で、手足や腹部を含む人体の大部分からシャリシャリとしたリンパ液を排出している(57)。肝臓は、TDを流れるリンパ液の約25〜50％を生産している(58)。肝臓はまた、すべての凝固因子とその阻害剤、そして線溶と抗凝固に関与するいくつかのタンパク質の主要な合成部位でもある(59, 60)。このことは、TDが腋窩リンパ管や鼠径リンパ管を含む四肢のリンパ管よりもはるかに多くの蛋白質や凝固因子を含んでいることを説明できるかもしれない。

胚におけるリンパ管の解析では、リンパ管内皮細胞は2つの源から発生したとする二重起源説が提唱されている(61, 62)。マウス胚やXenopusのオタマジャクシの研究でも、リンパ管内皮細胞は静脈と散在する中胚葉前駆細胞の両方から発生するという証拠が得られている(63, 64)。これらの研究は、局所リンパ管を形成する、分子と機能の同一性の異なるリンパ管内皮細胞の別個の集団が存在することを示している(65)。異なったリンパ管内皮細胞の供給源を理解することは、異なったリンパ管内皮細胞がリンパ管血栓症に異なった形で寄与すると思われるため、極めて重要である。

血液が実質的な臓器の細胞層と直接接触していないのとは対照的に、リンパは臓器の間質液に直接由来し、各臓器の細胞層を覆っている(66, 67)。つまり、リンパは実際に異なる臓器の特異的な代謝サインを提供することができるのである。異なる実質臓器から採取したリンパ液のプロテオーム、リピドーム、メタボロームの解析により、異なる解剖学的領域からのリンパ液の分布に違いがあることが示された(1)。また、リンパ液中の凝固因子の組成は、周辺組織の間質液に依存する。さらに、血行力学的な力、病的状態、細胞外環境がリンパ系に影響を与え、適応的な変化をもたらすことがある(68)。その結果、特定の臓器において、リンパ管の凝固のレベルやパターンが明確になることがある。

リンパ凝固と血液凝固のための異なる止血特性
血小板
血小板が循環血液中の白色血栓の形成に重要な役割を果たすことはよく知られている(30)。リンパには血小板は存在しないが、リンパ管に血栓ができることが知られている(42, 50, 51)。リンパには血小板は存在しないが、ヒト胸管リンパには血小板の表面に存在するものと類似したリン脂質成分が含まれている。また、リンパに存在するリンパ球は、リンパ血栓症の際に血小板の効率的な代用品であったことが示唆されている（46、69）。しかし、この説の明確な生理学的根拠はまだ得られていない。

血液の凝固カスケードでは、塞栓は血小板を介して血管壁に付着し、血管の閉塞に至る(39)。最初の血小板の接着には、マトリックスに結合したvWFとその血小板受容体である接着糖タンパク質Ib-IX (GPIb-IX) の相互作用が必要である (70)。リンパには血小板とその接着糖タンパク質Ib-IX複合体は存在しないので、血栓は内腔にとどまり、リンパ管壁には接着しない可能性がある。今日まで、リンパ系血栓の位置は十分に検討されていない。しかし、リンパ血栓は通常、所属リンパ節内に留まっている(46)。一方、塞栓が血管から外れると、遠隔血管閉塞性疾患につながる可能性がある(71)。

Von Willebrand Factor
既存の文献によると、健常人のリンパ管の超微細構造はWPBを含んでいない。Von Willebrand抗原はウサギの四肢リンパに非常に低い濃度で、主に低分子量の多量体として存在していた(43)。ヒトの歯髄リンパにvWFが存在することが報告されているが（72, 73）、他の研究ではヒト歯髄にリンパ管が存在しないことが判明している（74）。リンパ管血友病因子vWFは、低濃度ではリンパ内皮細胞によって産生される可能性が高く、リンパ血栓症の形成を遅らせる可能性もある（37、75-77）。リンパ液中のvWFの濃度が低ければ、リンパ系血栓症の発症を防ぐことができるかもしれない(52)。

凝固因子
1980年の時点で、犬の胸部リンパ液中の凝固因子は、血漿中で通常測定される凝固活性とは著しく異なることが判明している(78)。ほとんどの凝固因子の活性と濃度が、血漿と比較してリンパで劇的に低下していることが確認された(53)。血漿と比較したリンパ中の割合は、第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、フィブリノーゲン、プロトロンビンの活性が5〜20％、抗原が20〜40％でした（53, 79)。リンパ節中の第VII因子の活性は、第X因子およびプロトロンビンの活性よりも低かった。血友病犬のリンパ節移植の動物実験では、リンパ節に第VIII因子を産生する能力があること、肝外組織ではリンパ管内皮細胞が第VIII因子の主な供給源であることが明らかにされています（80、81）。特に、リンパのフィブリノゲン濃度は血漿の平均値の30％近くあります（43）。しかし、リンパでは細胞表面の陰イオン性リン脂質が生理的条件下で利用できないため、フィブリンの生成は実質的に阻害され、リンパは本質的に低凝固性の生体液となっている。さらに、第VIII因子と第V因子が低レベルであるため、第X因子の活性化が妨げられ、リンパ液中のフィブリンの生成が妨げられる(43)。

Dダイマー
リンパ中の凝固因子および抗凝固因子の濃度は血漿中よりもはるかに低いが、リンパ中のDダイマーの濃度は血漿中よりも高く、しばしば5倍以上である(46, 53)。Bach-Gansmoらは、ヒト好中球エラスターゼを介したフィブリノゲン分解の際に、リンパ中の高いd-ダイマー濃度が生じることを明らかにした(82)。このリンパ液中の高濃度は、フィブリノゲンやフィブリンのタンパク質分解が進み、間質液中にD様およびDダイマー様フラグメントが放出されることを示しているのかもしれない（53）。

アンチトロンビン
リンパ液はトロンボキナーゼをほとんど含まず、アンチトロンビンを多く含むため、血液よりも凝固能力が弱いと考えられている（42, 53）。血漿、リンパ液ともにアンチトロンビン-第Xa因子複合体は非常に低濃度であるが、リンパ液中の濃度は血漿中の濃度を上回っていた。さらに、リンパ管内皮の抗凝固活性グリコサミノグリカンは、アンチトロンビン活性を著しく増強し、生体内のリンパ管血栓症の予防に重要な役割を果たすと考えられる（43）。

TFPI
リンパには、アンチトロンビンとTFPIという2つの抗凝固性プロテアーゼインヒビターが存在することが明らかになった。TFPI-Xa複合体濃度は血漿よりもリンパで高く、リンパ中の平均TFPI抗原は平均リンパTFPI活性の約2倍であった。これらの結果は、間質液でFactor Xが活性化され、その後TFPIによって不活性化されることを示唆するものであった。そして、TFPI-Xa複合体はVII-TFの触媒活性を不活性化し、血管外のVIII-TF活性化因子Xが末梢組織の間質液やリンパでフィブリン生成に進行するのを阻止する（43, 53）。通常、リンパでの凝固は血液よりも時間がかかります(47)(表1)。

表1
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表1. ヒトの血漿およびリンパ液における止血特性。

リンパ管内皮細胞特異的分子
最近の研究では、リンパ管内皮ヒアルロン酸受容体1 (LYVE-1), ポドプラニン、血管内皮増殖因子受容体3 (VEGFR-3) およびProx-1のような細胞内因子などのリンパ管内皮細胞特異的膜マーカーが見つかっている (83-85) 。これらの特殊な因子は、組織学的切片の中で血液とリンパの微小毛細血管を識別することができることが示唆されている(86)。しかし、これらの特殊な分子がリンパ系血栓症の誘発因子となりうるかどうかは、まだ解明されていない。ポドプラニンはリンパ管内皮細胞に発現し、その発現はprosperohomeobox protein 1 (Prox1)によって維持されている。炎症状態では、ポドプラニンの発現がリンパ管内皮細胞で増加する。病的状態では、ポドプラニンの発現が誘導される。一方、異所性のポドプラニン発現細胞は、血管内皮細胞近傍に移動し、透過性の高い血管漏出血小板C型レクチン様受容体2（CLEC-2）と相互作用して血栓形成を容易にする(87)。この病的に発現しているポドプラニンも、リーキープレートCLEC-2との相互作用を介して、リンパ管血栓症に関与している可能性があるが、さらなる検討が必要である。血管内皮増殖因子（VEGF）は、TNF処理後の腫瘍における内皮依存性フィブリン形成の局在を説明する因子として、1990年に凝固アッセイを用いることにより発見された（88）。ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（u-PA）とPAIはVEGFによって活性化され（89）、組織因子はVEGFの発現を制御することが証明された（90）。VEGFR-3リガンドのチロシンキナーゼドメインのミスセンス変異は、原発性先天性リンパ浮腫を引き起こし（91）、リンパ管閉塞の形成に長期的な圧迫をもたらす。VEGFとその受容体の産生と活性化は、リンパ管血栓症への関与を示唆している(92)。リンパ管特異的因子であるVEGFR-3が単独で、あるいは他の制御因子と共同して引き起こすまだ知られていないリンパ系血栓症のカスケードが、さらなる探求のために待たれている。

リンパ系血栓症に関連する疾患
リンパ浮腫
リンパ浮腫は、多くの合併症を引き起こしやすい慢性的かつ持続的な疾患である(93)。これは、高分子量タンパク質を含む間質液の異常な蓄積と過負荷をもたらすリンパ壁の機械的閉塞または破壊によって引き起こされる場合がある(94)。リンパ浮腫は、リンパ管内の液体が長期にわたってうっ滞し、体積の増加によりリンパ節が収縮し続けるものである。リンパ浮腫では、リンパ弁機能と平滑筋の収縮が徐々に悪化し、片側リンパ液の推進力が弱まり、悪循環を形成する。リンパ管内の継続的な腫脹とタンパク質の遮断は、線維化を引き起こし、内腔にフィブリノイドや閉塞性血栓の形成を誘発するかもしれない（46, 95）。重症の場合、蜂巣炎を起こすことがある(96)。しかし、リンパ節損傷や郭清だけがリンパ浮腫の原因ではない(97)。凝固第V因子の変異と他の感受性因子が組み合わさって、リンパ血栓症を引き起こし、リンパ浮腫を引き起こす可能性があることを示した研究もある(98)。血栓とリンパ浮腫の因果関係は不明である。1つの可能性は、リンパ血栓症が先に発症し、リンパ浮腫を誘発することである。もう一つは、リンパ液のうっ滞とリンパ浮腫が先に発生し、閉塞したリンパ管の低流量の低下により血栓が形成されるという可能性である(50)。しかしながら、浮腫は少なくとも部分的にはリンパ液の流れの遮断によって引き起こされることは確かである（42, 49）。

アミロイドーシス
アミロイドーシスの症例研究では、すべてのタイプのアミロイドーシスと診断された患者の合計2％がリンパ節アミロイドーシスを有していた(99, 100)。von Willebrand因子と第V因子の両方が、免疫組織化学によってリンパ節のアミロイド沈着部位で同定可能であった。この研究は、病理学的なアミロイドの細胞外への沈着によって、循環からリンパ管への凝固因子の吸着が起こるという証拠を提供している。この病的変化により、後天的に因子が欠乏し、その結果、出血性疾患の原因となる(101)。アミロイドリンパ節症によって循環血液中の凝固因子がリンパに吸着されることにより、リンパ血栓症が形成されると考えられる。これらの研究は、リンパ節腫脹とそれに関連するリンパ系血栓症の不明確な病態を説明するのに役立つと思われる。

感染症について
カンタリジンによる肝臓と胆嚢の浮腫の実験では、肝臓のリンパ管が広範囲に拡張しています。リンパ内皮細胞は毒の作用で傷つき、変性し、リンパ管に繊維状のネットワークを形成してリンパの流れを遮断する(82)。その他の真菌、細菌、ウイルスによる感染症は、蜂巣炎や進行性のリンパ管破壊を引き起こし、散発的にリンパ管血栓症の素因となることがある。一般的な感染症は，リンパ系フィラリア症，クラミジア・トラコマティス，結核菌，トレポンマリダム，化膿連鎖球菌による持続感染症である(46)。このうち、線虫の感染によって引き起こされる炎症反応とリンパ管内皮の損傷が、リンパ系フィラリア症におけるリンパ血栓症の発症の主要因である（102、103）。

癌（Cancer
腫瘍塊による外的圧迫、転移細胞によるリンパ管の腫瘍性閉塞、リンパ節切除後のリンパ機能障害など、がん患者におけるリンパ血栓症や閉塞は、さまざまなメカニズムによって引き起こされる可能性がある(46)。リンパ節郭清後の凝固は、依然として頻繁に報告される病的状態である(104)。手術による組織の損傷は、周囲のリンパに凝固性亢進を引き起こす可能性のある組織因子を放出する。腕に流れる腋窩リンパ管の切除によって引き起こされた流出障害は、リンパ管のうっ血を発生させるだろう。病理所見では、生検された腋窩リンパ管にフィブリン塊が確認された(105)。したがって、リンパ血栓症は、腋窩リンパ節郭清後の患者の術後早期における腋窩症候群の重要な原因である可能性がある。

散発的な症例
慢性静脈不全、深部静脈血栓症、静脈弁損傷の患者は、持続的な炎症とリンパ管の慢性的な損傷を起こし、リンパ管の収縮機能の低下、リンパ排水の低下、重度のリンパ血栓症を引き起こすことがあります(106)。蜂巣炎や遠位下肢の炎症も同時に併発することが多い(95)。リンパ弁の機能が低下すると、血小板を介した血栓症が起こり、それ以上のリンパ静脈の還流が妨げられ、リンパ液のうっ滞が生じ、リンパ閉塞が起こる(107)。しかし、これは胸郭出口症候群や中心静脈カテーテルや冠動脈バイパス移植を必要とする合併症を引き起こす可能性がある(108, 109)。先天性または後天性の胸管流出閉塞（中心静脈血栓症または心肺手術中の損傷に続発）は、新生児における高い罹患率と死亡率の原因である（110）。

考察
リンパ系血栓症は様々な疾患で発生するが、ほとんど報告されていない。癌のリンパ血栓症では、外部からの腫瘍圧迫、転移細胞による新生物の抹消、リンパ節郭清後のリンパ損傷などが主な原因として挙げられる。リンパ管近傍の組織に真菌、細菌、ウイルス感染がある患者さんでは、リンパ血栓症や進行性のリンパ管破壊を起こすことがあります。また、リンパ管血栓症は、中心静脈血栓症や胸部手術中の損傷、慢性静脈不全、胸郭出口症候群などの合併例で、リンパ管静脈弁損傷や胸部カテーテルのドレナージ閉塞を伴う散発的な症例にみられます。リンパ管血栓症により間質液が貯留している場合は、リンパ管静脈吻合によりリンパ管の内圧を下げ、リンパの流れを再構築することが期待されます。原因不明の重度の浮腫を有する患者に対しては、臨床医はリンパ管血栓症の可能性を検討することができる。インドシアニングリーンリンパグラフィーと放射性核種リンパシンチグラフィーは、リンパ管閉塞の場所を特定することができるが、実験室での検査はまだ限られている。リンパ生検でリンパ管血栓症が発見された例も少なくない。リンパ管血栓症の機序を理解し，新しい診断・治療法を開発するためには，さらなる研究が必要である．

著者による貢献
JLiuは本総説の構想・設計を行った。JLiu、WZ、JTが第一稿を執筆した。JLi、JLia、XQは原稿執筆に参加した。すべての著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（81873473、91939110）、山東第一医科大学学術振興プログラム（2019QL014）、山東泰山奨学金（JLiu）の支援を受けている。

利益相反について
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品，またはその製造元が主張する可能性のある内容は，出版社によって保証または承認されるものではありません．

略語
CLEC-2, C-type lectin like receptor 2; GPIb-IX, GlycoproteinIb-Ix; LYVE-1, Lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1; PAI, Plasminogen activator inhibitor; Prox1, Prospero homeobox protein 1; RLD, The right lymphatic duct; TD, The thoracic duct; TF, Tissue factor.の略。TFPI, Tissue factor pathway inhibitor; TM, Thromboregulatory protein; tPA, Tissue plasminogen activator; u-PA, Urokinase-type plasminogen activator; VEGF, Vascular endothelial growth factor; VEGFR-3, Vascular endothelial growth factor receptor 3; vWF, Von Willebrand factor; WPBs, Weibel-palade body.

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キーワード：凝固、リンパ管内皮、リンパ管血栓症、リンパ、リンパ浮腫

引用元 Zhang W, Li J, Liang J, Qi X, Tian J and Liu J (2021) Coagulation in Lymphatic System. Front. Cardiovasc. Med. 8:762648. doi: 10.3389/fcvm.2021.762648

Received: 2021年8月22日; 受理: 2021年10月28日;
掲載：2021年11月24日

編集者

コリン・E・エバンス（ノースウェスタン大学、米国
レビューした人

Pierre-Yves Von Der Weid, University of Calgary, Canada （カナダ、カルガリー大学
Zhanna Nepiyushchikh, Georgia Institute of Technology, United States（ジョージア工科大学、米国
Copyright © 2021 Zhang, Li, Liang, Qi, Tian and Liu. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権所有者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可するもので、学術的に認められた慣行に従ったものである。本規定に従わない使用・配布・複製は認めない。

*Correspondence: Ju Liu, ju.liu@sdu.edu.cn; Jinghui Tian, tian_jinghui@sina.com

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は，著者個人のものであり，必ずしも所属機関，出版社，編集者，査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはそのメーカーが行う可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。

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