再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症に対する微生物叢由来の治療法の最新情報（2023年

2024年1月26日 10:44

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臨床微生物学と感染症
オンラインで入手可能 2023年12月14日
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再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症に対する微生物叢由来の治療法の最新情報（2023年

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1198743X23005979?dgcid=author

著者リンクオーバーレイパネルを開くNicolas Benech 1 2 3 4 5 16, Frédéric Barbut 1 5 6 7, Fidelma Fitzpatrick 4 5 8, Marcela Krutova 5 9, Kerrie Davies 5 10, Celine Druart 11, Magali Cordaillat-Simmons 11, John Heritage 5 12 13, Benoît Guery 4 5 14 16, Ed Kuijper 4 5 15 16, ESGCD and ESGHAMI †.
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概要
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引用
https://doi.org/10.1016/j.cmi.2023.12.007
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要旨
背景
糞便微生物叢移植（FMT）は、クロストリジオイデスディフィシル（Clostridioides difficile）感染症（rCDI）の多発再発患者に対する標準的治療法である。近年、新たに商業的に開発されたヒト微生物叢由来の医薬品が評価され、食品医薬品局（FDA）の認可を受けたが、その組成、投与方法、対象集団はかなり異なっている。

目的
rCDIにおける臨床評価および研究が進んでいる段階における、さまざまな微生物叢由来治療薬に関する利用可能なデータを、FMTと比較してレビューすること。

情報源
rCDIを予防する微生物叢由来の医薬品を評価する第Ⅱ相または第Ⅲ相試験

内容
2つの市販の微生物叢由来医薬品が食品医薬品局によって承認されている： Rebyota（RBX2660 Ferring Pharmaceuticals、米国販売）とVOWST（SER-109 -Seres Therapeutics、米国販売）であり、VE303（Vedanta Biosciences Inc）は第III相試験で検討される。RBX2660とSER-109は健康なドナーの便の処理に基づいているのに対し、VE303はヒトの便に由来し、クローン細胞バンクから生産された定義された細菌コンソーシアムで構成されている。いずれも、再発リスクが高いと考えられる患者において、プラセボと比較してrCDIを予防する有効性が証明されている。しかし、組み入れ基準が不均一であること、各エピソードからCDI診断までの時間が長いことから、試験間の直接比較は困難である。治療群とプラセボ群の再発リスクに関する差は、以前にFMTで報告されたものよりも低かった（FMT：Δ＝50.5％、RBX2660-第III相：Δ＝13.1％、SER-109-第III相：Δ＝28％、高用量VE303-第II相：Δ＝31.7％）。いずれの治療法も、主に軽度の胃腸症状を伴う全体的に良好な安全性プロファイルを示した。

意義
便由来製品および細菌コンソーシアムは、FMTに使用される登録と同様の特定の長期市販後評価により、製品の特性および関連するリスクの観点から明確に区別される必要がある。rCDI患者の治療戦略におけるこれらの製品の位置づけについては、rCDIを予防するために最も適切な患者集団と投与経路を決定するためのさらなる研究が必要である。

キーワード
クロストリジオイデスディフィシル感染症糞便微生物叢移植生きたバイオ治療製品微生物叢由来の治療再発性クロストリジオイデスディフィシル感染症
はじめに
再発性Clostridioides difficile感染症（rCDI）は、前回のエピソードが治癒した後8週間以内に新たなC. difficile感染症（CDI）を発症したものと定義され、2回の再発を経験した患者の約60％が罹患しており [1,2] 、ヨーロッパでは年間12,000人以上の患者がrCDIを経験していると推定されている [3] 。

腸内細菌叢のアンバランスはrCDIの主な要因の一つである [4] 。宿主-微生物叢の恒常性を回復するための治療法が開発されており、中でも糞便微生物叢移植（FMT）が最も評価されている [5] 。FMTは、健康なドナーの糞便を最小限に処理したものを患者の腸内に移植する方法である。2013年にvan Noodら[6]が発表して以来、さまざまな便製剤（新鮮便、凍結便、カプセル、凍結乾燥物）や投与経路（経口、経鼻十二指腸チューブ、大腸内視鏡、浣腸）を用いて、rCDIにおけるFMTの有効性が多くの臨床試験で確認されている。FMTは現在、3回以上のCDIエピソードを有する患者において、標準治療の抗生物質投与後の再発予防のための第一選択薬とされており、治癒率は73％以上である[1,7]。FMTは、原発性CDI、難治性CDI、重症/重度合併症CDIにおいても有効性が証明されている[1,8,9]。

FMTで使用される検便は完全には特性化できない。最新のマルチオミクス技術を用いても、便から同定された代謝産物の80％以上と遺伝子の50％以上の機能は不明である［[10]、[11]、[12]］。このような情報不足は、未検出の既知・未知の感染因子や抗生物質耐性菌の伝播リスクの可能性と関連している[13]。また、腸内細菌叢は多くの多因子疾患の病態生理に関与しているため、FMTによって誘発される腸内細菌叢の変化がレシピエントの健康に及ぼす長期的な影響についても懸念されている [12,13] 。このようなリスクを最小化するために、ヨーロッパ全土で便バンクが設立されており、特定のドナー選択プロトコルや規制の枠組みは国によって異なっている[14]。

最近では、FMTに代わるものとして、微生物叢由来の製品が開発されている。しかし、これらの医薬品は、米国における生きたバイオ治療製品（LBP）の定義を満たすものであり、その組成、品質管理、特徴づけは大きく異なっている。食品医薬品局（FDA）は最近、rCDIの予防のために2種類のヒト微生物叢由来のLBPを承認し、微生物叢を標的とする治療法の状況に複雑さを加えている。ここでは、CDIに対する微生物叢由来の治療法（公表されている第II相または第III相臨床試験）をレビューし、rCDIにおけるLBPを評価する際に考慮すべき将来の展望を提案する。

rCDIに対する利用可能／今後の微生物叢由来の新規治療法
最近、rCDIに対する4種類の微生物由来製剤が開発され、試験されているが、製法、組成、投与経路の点で異なっている： RBX2660（Rebyota、Ferring Pharmaceuticals社）、SER-109（Vowst、Seres Therapeutics社）、VE303（Vedanta biosciences Inc.社）であり、4つ目の製品は、臨床試験の登録が予想より遅かったなどのいくつかの要因により、製造元から撤回された（CP101、Finch Therapeutics社）[15]。RBX2660とSER-109は、健康なドナーの便を処理したものを投与することから、FMT-移植に類似した製品と考えることができるが、VE303は健康なドナーの便から分離された細菌のコンソーシアムから構成されている（図1）。

図1
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図1. 再発性Clostridioides difficile感染症（rCDI）における微生物叢由来療法の特異性、安全性、有効性の比較。FMT、糞便微生物叢移植。

2022年にFDAで承認されたRBX2660（Rebyota、Ferring Pharmaceuticals社）は、107個以上の生菌/mLを含む便由来製剤である。一人の健康なドナーの糞便を150mLの懸濁液に緩衝化して凍結保存し、浣腸で単回投与した（表1）[6]、[16]、[17]、[18]、[19]。第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験が、267人の患者を対象に実施された [16]。この試験は、登録後12ヵ月以内に1回以上のCDI再発を経験した成人を対象としており、ESCMIDによるrCDIの厳密な定義とは異なっていた[1]。試験のエンドポイントは、治療後8週目に再発がないことであった。登録された参加者は、ほとんどが適格エピソードに対してバンコマイシンによる前治療を受けており（88.0％）、PCR検査陽性に基づくCDI診断を受けていた（73％）。ほとんどの参加者は過去12ヵ月間に3回以下のCDIエピソードを有していた（63.7％）。RBX2660はプラセボに対する優位性を示した（CDI再発29.4％ vs. プラセボ42.5％；治療効果：13.1％；95％CI、2.3-24.0；事後確率：0.99）。本治療の忍容性は良好で、ほとんどが軽度から中等度の消化器有害事象（AE）であった。8週目に観察された持続的な臨床効果は6ヵ月後も維持された。また、RBX2660を実際に使用した64例のレトロスペクティブ試験では、8週後の奏効率は82.8％で、そのうち88.7％は6ヵ月後も奏効が持続していた。RBX2660や投与方法に関連した重篤な有害事象（SAE）は認められなかった[21]。

表1. 再発性rCDIに対する最新の微生物叢由来の治療法の概要

著者(y) 製品名会社名構成臨床試験対象者介入方法観察期間治療群におけるrCDI 対照群におけるrCDI CDI再発率の絶対的低下コメント数
Khanna 他 (2022) [16] RBX2660 Ferring Pharmaceuticals Monodonor 50 g stool/150 mL 0.9% 食塩水/ポリエチレングリコール 3350 ビヒクル PUNCH 3 (NCT 03244644) (第Ⅲ相試験) 267 rCDIc単回投与浣腸 (107菌/mL以上) 8週 29.4% 42.5% 13.1% FDA承認 2022年11月30日
Feuerstadt 他 (2022) [17] SER-109 Seres therapeutics Monodonor 150 g の便を 2 時間の
50-70% v/v EtOH処理（室温）胞子を濃縮し、滅菌グリセロールで懸濁した。 ECOSPOR III (NCT 03183128) (フェーズ3) 182 rCDIb 4 カプセル (約3×107 芽胞 CFU/日), 3 d 8 wk 12% 40% 28% FDA承認 2023年4月26日
Louie et al. (2023) [18] VE303 Vedanta Biosciences Inc. 純正分離培養した8種のクロストリジウム芽胞コンソーシアム（5種 Clostridium cluster XIVa、
2 クラスター IV
1 クラスター XVII) CONSORTIUM (NCT 03788434) (第Ⅱ相試験) 79 rCDIa または rCDI リスクのある患者低用量：2 カプセル(2.2 × 1010/d)、高用量：10 カプセル(1.1 × 1010/d)： 10カプセル（1.1×1011/日）、14日間8週低用量：37% 高用量：13.8% 45.5% 低用量：8.5% 高用量：31.7
Allegretti et al. (2022) [19] CP101 Finch therapeutics 健常人ドナーの機能性微生物を含む、カプセル化、経口投与、凍結乾燥微生物由来製品 PRISM3 (NCT03110133) (phase 2) 198 rCDIe 1 カプセル (6 × 1011 bact./ カプセル) 8 週 25.5% 39.5% 35.4% 2023 年 1 月 24 日、FINCH 社は CP101 の PRISM4 第 3 相試験の中止を決定したと発表した。
van Noodら（2013）[6] FMT Academic stool bank 500mLの滅菌生理食塩水（0.9%）で希釈した新鮮な糞便 - 43 rCDId 腸管準備後に十二指腸注入 10週 18.7% 69.2% 50.5% 本試験は中間解析の結果、多発性再発性CDI（3回以上の再発）に対する標準治療としてFMTを推奨することとなり、中止された。
FMT、糞便微生物叢移植、rCDI、再発性Clostridioides difficile感染症、EtOH、エタノール。

a
CDI再発回数の中央値＝3回（6ヵ月未満）。

b
≥rCDIが3回以上（12ヵ月）。

c
63.7％が3rCDI以上，36.3％が3rCDI以上（12ヵ月未満）。

d
CDI再発回数の中央値＝3。

e
rCDIに関するデータは得られていない。

SER-109（VOWST、Seres Therapeutics社）は1人のドナーの便から調製され、エタノール（50％-70％v/v）で2時間処理する精製工程が追加されている。これによって、前述したように[22]、非胞子糞便の含量が50mg/dose以下でありながら、約3×107 spores/doseと、ファーミキューテス属の胞子が濃縮されている[23]。第II相対照試験では、SER-109の経口カプセル4カプセルを1コースとして、65歳以上の参加者に有意な有効性（8週間後の再発率45.2％対プラセボ群80％）のみが示されたが、主にPCR検査のみで診断された参加者が含まれたためバイアスがかかった可能性がある80.9％（89人中72人）、再発率は毒素陽性で64.7％（17人中11人）、PCR陽性で43.1％（72人中31人）であった[23]。最近、SER-109は、12ヵ月以内に3回以上のCDIエピソードを経験した182人の毒素陽性患者を対象とした第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験で評価された[17]。参加者にはSER-109またはプラセボが投与され、標準治療の抗生物質（フィダキソマイシンまたはバンコマイシン）投与後、1日1回4カプセルを3日間連続で経口投与された。再発の割合はSER-109群で12％であったのに対し、プラセボ群では40％であり、目標とした優越性の閾値を超えた（相対リスク、0.32；95％CI、0.18-0.58；p＜0.01）。SER-109の有効性は65歳以上の患者で一貫しており、前回のエピソードで使用された抗菌薬（バンコマイシンまたはフィダキソマイシン）に関係なかった。軽度の胃腸障害は患者の約50％に認められ、両群間に差はなかった。SER-109は、rCDIに対する抗菌薬治療後の18歳以上のCDIの再発を予防する経口投与治療薬としてFDAに承認された。

VE303（Vedanta biosciences Inc）は、健康なドナーから分離されたClostridiaクラスターXIVaの5株、クラスターIVの2株、クラスターXVIIの1株を含む8株のコンソーシアムから構成され、クローン細胞バンクから製造された[24]。第Ⅱ相無作為化二重盲検プラセボ対照用量増減試験が、6ヵ月以内に1回以上のCDIエピソードを有するか、年齢またはその他の既知のリスク因子に基づく再発リスクの高い一次エピソードを有する79人の参加者を対象として実施された [18] 。PCR検査または毒素検査が陽性であった患者を対象とし、低用量（1.6×109 CFU）、高用量（8×109 CFU）またはプラセボカプセルを14日間投与する群に無作為に割り付けた。試験集団は、年齢、民族、適格エピソードに対する治療（主にバンコマイシン）を考慮すると、これまでのLBP試験と同様であった。65人のrCDI患者、および13人の原発性CDI患者で再発リスクの高い患者がリクルートされた。CDIの再発は、高用量VE303群で13.8％（29人中4人）、低用量VE303群で37.0％（27人中10人）（p＝0.3、低用量VE303対プラセボ）、プラセボ群で45.5％（22人中10人）（p＝0.006、高用量VE303対プラセボ）であった。このことから、高用量のVE303のみがCDIの再発予防に有効であることが示唆された。しかし、これらの知見をさらに評価するためには、ESCMID/欧州疾病対策予防センターが推奨する検査で診断された参加者を組み入れた、より大規模な試験が必要である。

rCDIに対する微生物叢由来の治療法に関する主な対照臨床試験（第II相および第III相）の概要を表1に示す。

FMT、ヒト便由来医薬品および定義された細菌コンソーシアム：長所と短所
FDAはLBPを以下のような生物学的製品と定義している： (a)細菌のような生きた生物を含み、(b)ヒトの疾患や病態の予防、治療、治癒に適用され、(c)ワクチンではない[25]。しかし、便由来の製品とクローン増殖から産生された細菌を含む製品との間には明確な違いがある。FMTで使用される便製剤の場合と同様に、RBX2660やSER-109のような便由来製剤は、技術的な限界と健康な個人で発生すると予想される便組成のばらつきのために、完全な特性評価を行うことができない[26]。したがって、微生物叢に関連する感染症および非感染症の伝播に関するリスクは、この種の便由来製品では完全に制御できない。

rCDI予防のための微生物叢由来製品の有効性
治療群とプラセボ群のCDI再発率の絶対的減少を考慮すると（FMT：Δ＝50.5％；RBX2660-第III相：Δ＝13.1％；SER-109-第III相：Δ＝28％；高用量VE303-第II相：Δ＝31. 7％；[6],[16],[17],[18]（表1）、これらの治療法はいずれも、van Noodら[6]によって最初に実証され、同様のプロトコルを用いた実践および臨床試験で確認され（[5] FMT：Δ＝50％ [27]; FMT：Δ＝64％）、メタアナリシスで確認されたFMTの報告された有効性を達成していない［[28],[29],[30],27,31］。実際、RBX2660/SER109またはVE303試験のプラセボ群における再発率は約40％であった。これは、プラセボ群における再発率が69.2％であったvan Noodらの試験[6]の再発リスクが高い集団とは対照的に、以前報告されたよりも長期間にわたって再発の少ない患者が組み入れられたためであろう[6,2]。全体として、組み入れ基準（過去のCDIの数、抗生物質治療、腸の準備、マイクロバイオーム治療薬の用量と期間、各エピソード間の時間、CDI診断）の異質性が、試験間の直接比較を困難にしている。このことは、CDI治療の移り変わりの中で、評価中の新しい治療法（アシベザポルスタットやリジニラゾールなどの新しい抗生物質治療法）は、CDI、治療効果、再発エピソードの厳密な定義と、費用対効果分析を伴って、明確に定義された患者で評価されるべきであることを示している[33]。特にrCDI予防については、リスク／ベネフィット比を現在標準治療となっているFMTと比較すべきである。さらに、これらの異なる製品を比較した費用対効果試験を実施し、治療戦略に位置づけるべきである。実際、FMT の費用については、国や規制、検査戦略、投与経路によって異なるため、コンセンサスは得られていないものの、FMT の費用は 1500～4000 米ドルと推定されており［[34]、[35]、[36]］、米国における RBX2660（9000 米ドル）［37］や SER-109（17 500 米ドル）の実際の費用と比較することができる。

FMT、便由来医薬品、および定義された細菌コンソーシアムを含むLBPの間でAEに違いはあるのか？
RBX2660を用いた5件の前向き臨床試験（978例）の安全性データがまとめられている[38]。治療有害事象（TEAE）は、初回治療日以降に発現した有害事象と定義され、主に腹痛、悪心、鼓腸であり、66.4％のボランティアに報告された。RBX2660群における重篤な有害事象の発現率は12.3％であり、これらは主にCDIに関連するものであった。特筆すべき点として、生命を脅かす可能性のあるTEAEはまれであった（参加者の3.0％が多疾病またはCDIの再発に起因していた）。SER-109を評価した第III相試験では、同様の割合のTEAEが報告され（51％）、88％が軽度の胃腸障害に関連していた。注目すべき点として、7%の参加者が尿路感染症を呈し、2%の参加者が死亡したが、死因はSER-109とは無関係であったと報告されている。VE303の場合、ほとんどのTEAEは消化器系であり、軽度であった（VE303投与群およびプラセボ群のそれぞれ93.3％対90.9％）。重篤な有害事象や治療に関連した死亡例は報告されていない。

これらのデータは、FMTについて報告されたものと同様である。4241例のFMT関連副作用に関するメタ解析では、19％のFMT関連AEが報告され、最も頻度の高いAEは下痢（10％）と腹部不快感/痛み/けいれん（7％）であった。感染や死亡などのFMT関連SAEは、FMTを受けた患者の1.4％で報告されている（微生物に関連したSAEは0.99％）。入手可能なデータでは、FMTに使用される様々な製剤の種類や投与経路による違いは示されていない。このメタアナリシスには観察研究やレトロスペクティブ研究も含まれているため、認識不足や過少報告も除外できない[39]。

結論として、ヒト便由来製剤は、FMTと比較して消化管AEが同程度であり、短期データではあるが、全体的な安全性プロファイルは良好である。十分な統計的検出力をもってリスクをより適切に評価するためには、大規模な国内データベースやファーマコビジランス登録からのデータが必要である。

FMT/便由来医薬品を意図した調製便に対する明確な規制の枠組みを定義する必要性
米国では、ヒトの疾患または病態の診断、予防、治療、治癒に使用される糞便微生物叢に基づく製品は、医薬品（連邦食品・医薬品・化粧品法（21 U.S.C. 321[g]）、特に生物学的製剤（公衆衛生法351[i]項（42 U.S.C. 262[i]）に定義）とみなされ、FDAの生物製剤評価研究センターによる評価の対象となり、安全性と有効性が評価される[25,40]。

欧州では、現在、FMTによって投与される糞便微生物叢製剤の規制状況に関するハーモナイゼーションは行われていない。糞便微生物叢製剤は、イギリスとドイツでは医薬品として、フランスでは臨床試験または病院で使用される治験薬として、イタリア、スイス、オランダ、ベルギーでは組織移植として規制されている。しかし、糞便微生物叢は、患者に投与された場合、人体から採取される他の物質と同様のリスクを伴う。その結果、2022年7月、欧州委員会は、ヒトへの応用を目的としたヒト由来物質（SoHO）に関する規則にヒトマイクロバイオーム（糞便微生物叢だけでなく）を含めるという提案を採択した[41]。この新規則は、ドナーおよびレシピエントに対する基準および保護措置を強化することにより、EU加盟国間の調和を改善し、あらゆる種類のSOHOの交換を促進するはずである。この提案は最近欧州議会で採択され、現在欧州理事会レベルで検討されている。この提案によると、専門機関（欧州疾病予防管理センターと欧州医薬品・医療品質総局）が技術基準の制定と更新を担当する。この点に関して、欧州医薬品・医療品質総局はすでにワーキンググループを立ち上げており、最近、『ヒトに適用する組織・細胞の品質と安全性ガイド』第5版の腸内細菌叢に関する章と2つのモノグラフを更新・公表した[42]。

また、最近欧州委員会が提案したヒト用医薬品に関する組合規約に関する新指令によると、SOHOが工業的プロセスの対象となり、ルーチンベースまたはバッチ単位で行われる操作を含む場合、先進治療医薬品以外のSOHO由来医薬品として認定されるべきであり、これにはRBX2660やSER-109が含まれることになる[43]。さらに、複雑な生態系（FMTの文脈における糞便微生物叢や複雑な便由来の生態系を含む医薬品のような）の移転は、微生物に関連する潜在的なリスク因子を伴うため、長期的なAEを特定するために、ドナーとレシピエントの健康状態の前向きモニタリングを実施すべきである。最後に、生きた微生物が伝播する可能性を考慮すると、使用される国以外の国で生産された便由来製品または製剤の輸入を検討する際には、微生物関連疾患（感染性および非感染性）の疫学の違いを注意深く評価する必要がある。

対照的に、VE303、細菌の定義されたコンソーシアム、または非微生物由来のLBP（rCDI [44]; NCT05693077;およびNCT01259726で評価中の非毒素性C. difficile株など）のようなLBPに関連するリスクは異なる。欧州では、LBPの製造販売承認は、欧州医薬品庁（EMA）または各国の所轄当局による製造販売承認申請の科学的評価と、リスクとベネフィットのバランスの評価に基づいて行われます。

便由来医薬品の場合、他の種類の医薬品と同様に、管轄当局によって承認されると、その使用期間中、安全性を継続的に監視するために市販後調査プログラムが開始される [45] 。しかしながら、便由来製品は、変化する材料やドナーに依存する材料に依存しており、技術的に便の含有量を完全に管理することは不可能であるため、ヒト便由来医薬品の市販後モニタリングには、現在の登録と同様に、ドナーや患者のフォローアップなど、さらなる透明性の高い取り組みが必要である。

結論
微生物叢由来の医薬品は、rCDIの治療に対する有望な治療アプローチであり、現在、他の多くの適応症（例えば、腫瘍学や肝臓学）で評価されている。しかし、便由来の複雑な生態系と定義された細菌コンソーシアムは、治療薬としての糞便の特異的な使用法を考慮し、患者の安全性を確保するために、製品の特徴づけと関連するリスクの点で区別されるべきである。さらに、rCDIの治療戦略におけるこれらの位置づけを、標準化されたアウトカムパラメーターを用いて明確に評価する必要がある。

著者貢献
NB、FB、FF、MK、KD、CD、MCS、JH、BG、EKが原稿の企画、起草、査読を行った。MKはFig.

透明性宣言
潜在的利益相反
NBはTillots Pharma社から講演料、Pfizer社から研究助成を受け、Ferring Pharmaceuticals社の諮問委員会に参加し、所属機関に報酬を支払い、Exeliom Biosciences社の臨床試験のPIである。FFはTillots Pharmaから講演料と研究助成金を受け取った。FBは、ダ・ヴォルテラ、バイオシネックス、アビオメディカ、エリテックから助成金を、ティロッツ・ファーマとファイザーからコンサルティング料と出張助成金を、MSDとティロッツから講演料を、それぞれ所属機関に支払ったと報告した。KDはTillots Pharmaからの講演料、Cepheid IncおよびTechlab Incからの研究助成金による所属機関への支払いを報告した。JHはTillots Pharmaからのコンサルティング料を報告した。MCSとCDは、マイクロバイオームと健康分野の産業界および学術団体を会員とする非営利団体であるPRIの常勤職員であることを報告した。BGは、コンサルティング料としてティロッツファーマから、講演料としてティロッツファーマとMSDから、旅費補助金としてファイザーから、それぞれ所属機関に支払いがあったことを報告した。MKとEKは利益相反がないことを報告した。

財務報告
本研究に対する外部からの資金提供はなかった。

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© 2023 ヨーロッパ臨床微生物学・感染症学会. 発行：エルゼビア社。無断複写・転載を禁じます。
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