低栄養、マイクロバイオーム、生後数年間の子どもの発達の交差点
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出版：2023年6月15日
低栄養、マイクロバイオーム、生後数年間の子どもの発達の交差点
https://www.nature.com/articles/s41467-023-39285-9
ファネット・フォンテーヌ、ソンドラ・タージュマン、...オムリ・コレン 著者表示
ネイチャーコミュニケーションズ14巻、記事番号：3554（2023）この記事を引用する
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メトリクス詳細
要旨
低栄養は、世界中の子どもの約5人に1人が罹患している。低栄養は、成長障害、神経発達障害、感染症罹患率および死亡率の増加と関連している。しかし、低栄養は単に食糧不足や栄養不足に起因するものではなく、むしろ生物学的および環境的要因が複雑に絡み合って生じるものである。最近の研究では、腸内細菌叢が食事成分の代謝、成長、免疫系の訓練、健康な発育に深く関与していることが示されている。本総説では、マイクロバイオームの確立と成熟、そして子どもの発達の双方にとって重要な時期である生後3年間におけるこれらの特徴について考察する。また、栄養不足への介入におけるマイクロバイオームの可能性についても考察する。
はじめに
低栄養は今日でも最も差し迫った世界的な健康課題の一つであり、主に乳幼児と小児に影響を及ぼしている。栄養不良にはさまざまな形態があり、消耗症（身長に対する体重が低く、通常は重度の急性体重減少の結果）、発育阻害（年齢に対する身長が低く、慢性的または反復的な栄養不良を反映）、低体重、ビタミンやミネラルの欠乏などがある。2020年現在、5歳未満で発育不良の子どもは1億4,900万人、発育不全の子どもは4,500万人と推定されている1。その多くは、サハラ以南のアフリカや南米の低・中所得国（LMIC）で発生している。低出生体重児も依然として問題であるが、世界的な有病率は2000年の17.5％から2015年には14.6％に減少しており、状況は改善しているようである。
栄養不足は、5歳未満の子どもの死亡原因の約半分を占めている2。栄養不足は免疫力を低下させ、感染症による死亡リスクを高める。低栄養の結果は、発育のあらゆる分野（成長、神経発達、代謝）に影響を及ぼす。重要なことは、子どもは栄養不良の「二重の負担」（すなわち、栄養不良と肥満）を免れないということである。二重の負担は生涯を通じて現れる可能性がある。小児期の発育阻害は、生理学的影響が長期にわたって続き、肥満、心血管疾患、糖尿病などの成人病のリスク増大と関連している1。
2000年以降、世界のほとんどの地域で発育阻害を減らすための着実な進展が見られたが、依然として不十分である。加えて、最近進行中の世界的な危機は、食糧不安と貧困を悪化させ、2030年までに国連の持続可能な開発目標2と3を達成する努力を損なうと予想されている。目標2：「飢餓をなくし、食糧安全保障を達成し、栄養状態を改善する」、目標3：「あらゆる年齢層のすべての人々の健康な生活を確保し、幸福を促進する」である。
研究では、栄養不良は食料安全保障だけに起因するものではなく、複数の要因が絡み合っていることが強調されている。エネルギーと栄養素の補給は必要であるが、栄養不良を回復させるには必ずしも十分ではない。発育不良の小児では、栄養補給によって直線的な成長欠損の約10％しか改善されない。水質、衛生設備、手洗い、栄養に関する介入も、下痢と子どもの成長への影響は限定的である3,4,5。
私たちの体内、特に腸内に存在する何十億もの微生物であるマイクロバイオームが、体重の増減や免疫系の訓練と調節、さらには宿主全体のホメオスタシスに密接に関わっていることを示す証拠は、ますます増えている6,7,8,9。ヒトのマイクロバイオームは、遺伝、年齢、性別、そしてほとんどの場合、地理、出生様式、投薬、ライフスタイルなどの環境といった様々な要因によって形成される10,11,12。したがって、マイクロバイオームは、環境因子が子どもの発達と健康に及ぼす影響を媒介する重要な生物学的因子であると考えられる13。健康的な発達に寄与する腸内細菌叢の獲得（出生時）と発達（3歳まで）には、早期のライフイベント、特に栄養が重要であることが多くの研究で実証されている。
本総説の目的は、マイクロバイオームと低栄養および生後1年間の微量栄養素欠乏との関係を探り、腸内マイクロバイオームに関する知識が子どもの低栄養予防と治療の改善にどのように役立つかを議論することである。
子どものマイクロバイオームの発達
乳児の腸内細菌叢の発達は、複雑な微生物群集のデノボ（de novo）アセンブリーによるものであり、母親や乳児の要因や環境要因の影響を受けるが、いくつかの予測可能なパターンに従う。乳児の腸内細菌叢のコロニー形成過程は、母親の複数の身体部位（皮膚、膣、口腔、そして主に腸）からの垂直伝播によって、主に出生時に始まる14,15。最初の腸内コロニー形成者である通性嫌気性菌は、プロテオバクテリア（Escherichia、Enterobacter、Enterococcusなど）およびファーミキューテス（Staphylococcus、Streptococcusなど）門に属し、初期の環境を形成し、ビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）、バクテロイデス（Bacteroides）、クロストリジウム（Clostridium）など、ほとんどが偏性嫌気性菌である16。ビフィドバクテリウムの存在量は、生後3～4日頃から増加し始め、約1ヵ月後には優勢属になる17,18。コロニー形成の安定性は出生様式に大きく影響されるとはいえ19、出生後数時間から腸内を支配する一連の細菌種は、通常、生後1ヵ月17の間は優勢である。乳児はまた、母親や環境から膨大な数の微生物を獲得し続ける。
マイクロバイオームの成熟は、年齢や発達段階によって強く調節され、これには年齢による乳児の食事の変化も含まれる。生後数週間から数ヶ月は、乳児の食事が均一であるため、マイクロバイオームはゆっくりと進化する。母乳育児は、新生児のマイクロバイオーム構造に関連する最も重要な要因のひとつと考えられている20,21。最も顕著な特徴は、母乳栄養児におけるビフィズス菌の増加である。補完食の導入や母乳育児の中断は、母乳に適応した腸内細菌叢から、多様性の増加や代謝の大きな変化へと細菌集団に大きな変化をもたらす。乳児の年齢が上がるにつれて、食事に占める補完食の割合は増加し、腸内細菌叢はさらに変化する。ドイツ、フィンランド、スウェーデン、米国の高所得国4カ国の乳児903人を対象に、生後3年間の腸内細菌叢を縦断的に調査したところ、微生物叢の構成と機能に関して、3つの異なる発達段階が明らかになった22。最初の発達段階である生後3ヶ月から14ヶ月は、最初の固形食の導入に相当する。最初はビフィドバクテリウム属が優勢であるが、5つの主要な門、放線菌、バクテロイデーテス属、ファーミキューテス属、プロテオバクテス属、疣贅菌の相対的な存在量が変化し、アルファ多様性が増加する。15ヵ月目から30ヵ月目にかけては、バクテロイデーテスの大幅な増加とプロテオバクテリアの減少という過渡期が特徴的である。同じ時期、アルファ多様性は増加し続ける。31ヶ月から46ヶ月までの安定期では、組成とアルファ多様性はほとんど変化しない。これは他の研究16,23,24とも一致している。
これらの傾向は、先進国における健康な乳児の腸内細菌叢の主な動態を反映しているが、普遍的なものではない25。生後6ヵ月間は、ライフスタイルを問わず、すべての乳児集団はビフィドバクテリウムとレンサ球菌が優勢であるが、菌種と遺伝子内容（特にヒトミルクオリゴ糖（HMO）分解に関連する）に分岐がある。HMO分解能力が限定的なビフィドバクテリウム・ブレーベは工業化された集団に多く、ビフィドバクテリウム・ロンガム・サブスピーシーズ・インファンティス（B. infantis）は伝統的なライフスタイル/LMICで優勢である。6ヵ月後には、工業化されていない生活様式や移行期の生活様式を送る乳幼児の腸内は、プレボテラ属やフェーカリバクテリウム属に加え、工業化された環境（バクテロイデス属が優勢）の乳幼児には存在しない多数の未特定種（狩猟採集民の集団では最大20％）で豊かになる26。興味深いことに、過渡的なライフスタイルを送る乳幼児（マラウイ、南アフリカ、インド、ペルーなど）の腸内細菌叢は、非工業化社会（タンザニアの狩猟採集民とナイジェリアのバッサ）の乳幼児と工業化社会の乳幼児の中間の表現型を示した26。しかし、栄養不良が蔓延している地域を含むLMICsにおける健康的なマイクロバイオームの発達に関するデータは、HICの状況と比較してほとんどない。
腸内細菌叢の発達は子どもの発育と密接に関連している。宿主と微生物の共進化や最適な微生物継代の乱れは、免疫機能、腸の発達、栄養エネルギーの収穫、神経発達、成長、体重増加に影響を与える可能性がある。一例として、スウェーデンのコホートでは、体重増加が予想より遅い子ども（生後12ヶ月から5歳までの基準曲線）は、体重増加が正常または早い子どもと比較して、12ヶ月の時点で微生物の多様性が低く、FaecalibacteriumとRuminococcusの存在量が少ないという特徴が見られた27。
興味深いことに、生後数カ月から数年の間に、食事がミルクのみから補完食を含むものに変化すると、腸内細菌叢に重要な変化が生じる。この時期は子どもの栄養状態にとっても重要である。食べ物の不足や不適切な授乳方法は、病原体への曝露が多いことに加えて、マイクロバイオームに影響を及ぼし、子どもの発達に影響を及ぼす可能性がある。腸内細菌叢の組成や成熟度の変化は、低栄養と相関しているか、あるいは低栄養の一因となっている可能性がある。
低栄養状態の子どものマイクロバイオーム
いくつかの研究で、健康な子供と栄養不良の子供のマイクロバイオームの違いが確認されている。バングラデシュでは、急性栄養不良の乳児の腸内細菌叢組成は健康な乳児のそれとは有意に異なっており、病原性属（クレブシエラ、エシェリヒア、赤痢菌、連鎖球菌など）を含むプロテオバクテリア（Proteobacteria）の存在量が劇的に増加していることが判明した。また、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）属はごくわずかで、アルファ多様性は減少していた28。別の研究では、重度急性栄養失調（SAM）の生後3～24ヵ月のバングラデシュ人乳児において、幅広い種類のHMOを利用する代謝能力を持つ早期コロニー形成菌B. infantisの絶対量が、年齢をマッチさせた健常人と比較して低いことが判明した29。アフリカとアジアの5カ国でSAMに罹患した小児を調査したMillionら30は、バクテロイデス科、真正細菌科、ラクノスピラ科、ルミノコッカス科の数種類とメタン生成古細菌種Methanobrevibacter smithiiの減少を報告したが、潜在的病原体、例えばEnterococcus faecalis、大腸菌、黄色ブドウ球菌は一貫して濃縮されていた30。エネルギー収穫に重要な役割を果たすM. smithiiの重要性は、マリの別の研究でも確認されており、SAMはこの分類群の消失と高い相関関係があった31。SAMの一種であるクワシオルコル（Kwashiorkor）が不一致のマラウイの双生児ペアを対象とした研究では、クワシオルコルはプロテオバクテリア（Proteobacteria）やフソバクテリア（Fusobacteria）の繁殖とも関連していた32。ガンビアの農村部のコホートを対象とした研究では、マラスムス（SAMのもう1つの型）の小児は、中等度急性栄養不良（MAM）の小児では観察されなかった明確なマイクロバイオーム特性（微生物の豊富さとバイオマスの低下、腸内細菌科細菌の濃縮、特定の腸内細菌科細菌間の相互作用の変化）を有していた33。発育不良児はまた、健常児とは異なるファージ集団を保有しており、発育不良児から分離されたファージはプロテオバクテリアの増殖を好む34。
重要な発達段階において測定される微生物叢の組成にとどまらず、微生物叢の全体的な成熟は、子どもの健全な発達と成長にとって重要である。バングラデシュとマラウイで発育が正常な、あるいは栄養不良に苦しんでいる子供たちのコホートに関する縦断的研究を用いて、機械学習モデルを適用し、健康的な発育を最も判別する細菌分類群を年齢層別に同定した。乳児の腸内細菌叢の発達を示す指標として作成されたのは、「相対的微生物叢成熟度指数」と「年齢別微生物叢zスコア」（MAZ）であり、栄養状態の評価に使用される人体計測zスコアに類似している32。栄養不良の子どもでは、成熟が著しく損なわれているため、MAZスコアは低かった。健常児と低栄養児の間で最も識別性の高い菌種は、生後6ヵ月のB. longumであり、次いで生後6～24ヵ月のFaecalibacterium prausnitzii、Ruminococcus種、Dorea種であった35,36,37。他のモデルでは、マイクロバイオームの年齢と宿主の状態を評価するために機能的経路を統合している36,38。マラウイでは、クワシオルコルの乳児は、炭水化物およびアミノ酸代謝の障害とともに、マイクロバイオームが機能的に未熟であった38。ジンバブエのコホートでは、機能的メタゲノム特徴、特にビタミンBとヌクレオチドの生合成経路が、分類学的マイクロバイオーム特徴よりも子どもの成長をよく予測していた39。注目すべきは、マイクロバイオームの発達は複雑であり、個別の分類群の継起に限定されるものではなく、その群集動態も関係しているということである。バングラデシュの健常児を対象とした生後1～60ヵ月までの最近の縦断研究では、経時的な腸内マイクロバイオームメンバー間の相互作用が評価された40。エコグループと呼ばれる、共変する15の細菌分類群のグループが同定された。これは微生物叢のコロニー形成を簡潔に説明するもので、ペルーとインドの健康な小児を対象とした他の2つのコホートにおける腸内細菌叢の発達を説明するのにも応用できる40。
さらに、生後6～30ヵ月のマラウイの小児コホートでは、腸内細菌叢の成熟度が炎症、腸管透過性、損傷、環境性腸管機能障害（EED）のバイオマーカーと逆相関していた。これらのバイオマーカーの存在は、いくつかのビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属や腸内細菌科の分類群や、離散した口腔内の分類群によって予測された41。小腸マイクロバイオームは、侵襲的な食道胃十二指腸内視鏡検査を行わないと十二指腸液にアクセスすることが困難なため、あまり研究されてこなかったが、入手可能なデータからは、EEDの背景として、栄養不良、特に低栄養にも関与している可能性が示唆されている。EEDを発症したバングラデシュの低栄養児コホートでは、14の分類群（一般的には腸管病原体として分類されない）が直線的な成長と負の相関を示し、免疫炎症反応に関与する十二指腸タンパク質と正の相関を示した42。Veillonella属、Streptococcus属、Haemophilus属、Neisseria属の種を含むこれらの分類群のいくつかは、サハラ以南のアフリカ（マダガスカルおよび中央アフリカ共和国）の発育不全児の小腸サンプルでも過剰発現していた43。小腸細菌の過剰増殖は発育不全児によくみられ、口腔内細菌の過剰増殖によって特徴づけられることが多い。この口腔内細菌叢の小腸における異所性コロニー形成は、実験モデルにおいて脂質の吸収を阻害することが示されていることから、低栄養に関与している可能性がある44。
注目すべきは、低栄養に伴う変化が、糞便微生物移植（FMT）を介して動物モデルに移行可能であることを示した研究であり、発育不全や腸症の結果におけるマイクロバイオームの因果的役割が示唆されている。マラウイの栄養不良の子どもからFMTを受けた無菌（GF）マウスは、健康な子どもから移植を受けたマウスと比較して、体重が大幅に減少し、成長障害37と食事誘発性腸症45を示した。微生物集団の複雑な動態が関与しているようで、成長をサポートする種の消失と病原菌の増加の両方が見られる。実際、Ruminococcus gnavusとClostridium symbiosumは、栄養状態の良いマラウィの子どもからFMTを受けたマウスで見られた体重増加の主な原因菌として同定され、両者とも栄養不良のドナー微生物叢を介してマウスに伝達された成長障害の表現型を改善することができた37。別の研究では、低栄養状態では腸内病原菌（腸内細菌科とバクテロイデス科）の交差摂食がその過剰増殖を促進することが示唆された46。さらに、腸症の子どもから得た十二指腸菌株をGFマウスに移植すると、マウスの小腸に腸症が誘発された42。
感染症もまた、低栄養の表現型に重要な役割を果たしているようである。生後2年間において、腸管病原体の保有率が高いことは、小腸および直腸の成長と逆相関している。病原体が腸内細菌叢の成熟を妨げるか、あるいは逆に、病原性細菌の病原性遺伝子の発現や着床が、より大きな腸内細菌叢によって調節される可能性がある。現在のデータは第二の仮説を支持している。発育不良の子どもから採取した腸内毒素原性バクテロイデス・フラジリス（ETBF）株を、健康な子どもや栄養不良の子どもから採取したマイクロバイオームとともにマウスに移植した。ETBFは、不健康な細菌群集を背景に導入された場合にのみ体重減少を誘発した47。
これらの結果を総合すると、腸内・十二指腸マイクロバイオームの乱れや未成熟は栄養不良と関連しており、栄養不良の多様な症状（主に低体重増加だけでなく、感染症や潜在的な成長低下）にも因果的な役割を果たしている可能性が示唆される（図1）。子どものマイクロバイオームの成熟度を評価するバイオマーカー／指標を用いることで、栄養不良状態の特徴づけや、栄養不良の治療における介入効果の評価に役立つ可能性がある。したがって、栄養不良の予防と治療をより効果的に行うためには、マイクロバイオームの回復を検討する必要があるかもしれない。
図1：腸内マイクロバイオームと子どもの栄養不良の表現型
図1
低栄養は世代間に起源があるようだ。低栄養の世代間影響の一部は、胎児の発育に影響を与えうる妊娠中の経胎盤的シグナル、出生時のマイクロバイオームの垂直伝播、そして母乳育児や幼少期の定期的なスキンシップを通じて、マイクロバイオームによって媒介される可能性がある。子どもの腸内マイクロバイオームの健全な発達の軌跡は、子どもの健全な発達を支えている。食糧不安、不健康な食生活、不衛生な衛生環境などの擾乱は、母子の健康に影響を与え、低栄養の表現型（発育阻害、消耗、微量栄養素欠乏症など）につながる可能性がある。これらの影響の一部は、腸内マイクロバイオームの障害によって媒介されるようである。食品および微生物介入によるマイクロバイオームの回復が、栄養不足管理戦略の改善や子どもの発達と健康の向上に役立つ可能性がある。図は文献13, 93から着想を得た。13, 93.
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マイクロバイオームとの関連における低栄養管理
介入研究がほとんどないため、MAMを有する小児をどのように管理するのが最善かについて一貫した指針はない。通常、補助食品と栄養カウンセリングが提案されている48。SAMの管理には通常、広域抗生物質と治療食（現地生産または標準化されたReady-to-use therapeutic food（RUTF））の両方が用いられる49。
抗生物質
抗生物質は成長促進効果を示すが、これは栄養不良児に多くみられる臨床的または不顕性感染症の治療が一因となっている可能性がある50。とはいえ、マイクロバイオームのデータに照らせば、また、命を救う薬であるにもかかわらず、抗生物質の使用は逆効果になる可能性もある。ブルキナファソでは、合併症のないSAMの小児において、アモキシシリンまたはアジスロマイシンの投与8週間後のマイクロバイオームα多様性の減少は見られなかったが、アジスロマイシンは侵襲性下痢を引き起こす可能性のある病原性細菌（サルモネラ属と赤痢菌）の存在量を有意に増加させた51。さらに最近の研究では、新生児期に抗生物質を使用すると、小児期の雄の成長が実際に阻害されることが判明し、新生児からマウスに糞便を移植したところ、マウスでも同じ表現型が示された52。マウスでは、世界保健機関（WHO）が栄養不足に対する予防的治療として推奨しているコトリモキサゾールによる治療は、腸内細菌叢を健康な対照群と同じように回復させることはなく、むしろ明らかな腸内細菌叢異常（酪酸産生菌FaecalibacteriumとAnaerotruncusの減少）を引き起こす53。抗生物質投与がマイクロバイオームに及ぼす影響や、さまざまな栄養不良の状況（または形態）を解明するためには、ヒトを対象とした縦断的研究をさらに進める必要がある。
治療食
SAMの小児では、治療食による介入は死亡率の低下には成功しているが、健康的な成長を回復させるには不十分な場合もある35。これは、マイクロバイオームの成熟に一部関係している可能性がある。ウガンダで行われたSAM患児を対象とした短期研究では、発酵性炭水化物を含む安全で費用対効果の高いマメ科植物強化製品（ササゲ）を補完食として導入することで、イヌリンのような他のプレバイオティクスサプリメントと比較して、腸内マイクロバイオーム（ビフィズス菌の増加）に好影響を与えることが示された54。しかし、バングラデシュでは、牛乳スジとともに投与されるKhichuri-halwaのような伝統的な治療食がSAMの治療に用いられたが、マイクロバイオームの回復や成熟をサポートしなかった35。対照的に、ビタミンとミネラルを強化した栄養たっぷりのピーナッツペーストである市販のRUTFは、栄養不良の子ども（SAMまたはクワシオルコル）の治療を変えた。研究によると、このRUTFは摂取開始後6ヵ月間は腸内細菌叢の機能的成熟度を改善したが、この改善は長期的には持続しなかった35,36,38。
腸内細菌叢の成熟に関する知識は、年齢相応の健康的な状態へと微生物叢を誘導する最適な治療用食品を設計・試験する機会を提供する。Gehrigら36は、SAMの治療を受けたバングラデシュの小児を対象に、3種類の従来型治療食（Nutriset社から輸入されたRUTF PlumpyNut、または地元で生産された2種類の治療食、コメレンティル製剤とヒヨコマメ含有製剤）のいずれかを用いて、12ヵ月間にわたる腸内微生物群集と宿主の反応を特徴付けた。次に、動物モデルにおいて、SAMおよびMAM微生物叢に十分に存在しない細菌分類群を標的とした微生物指向性補完食品（MDCF）プロトタイプの効果を試験した。彼らは3つのMDCFを同定し、そのうちの1つ（MDCF-2）はMAMの小児を対象とした臨床試験で有望な予備的結果を示した36。2番目の臨床試験では、バングラデシュでMAMを治療するために、MDCF-2（ひよこ豆、ピーナッツ、バナナ、大豆粉の4つの成分の組み合わせ）と米レンズ豆のReady-to-Use補助食品（RUSF）の効果を比較評価した。MDCF-2はRUSFとエネルギー密度と微量栄養素含量が同等であり、12～18ヵ月のMAM患児に対する補完／補助食としてのその他の安全性とWHOの要件をすべて満たしていた。3ヵ月間の介入後、MDCF-2群の小児はRUSF群の小児よりも、主要な体格測定値（身長に対する体重と年齢に対する体重のzスコア）の平均変化、および骨成長、神経発達、炎症の血漿タンパク質メディエーターの大きな変化に関して、良好な結果を示した。さらに、MDCF-2を摂取した子供たちは、RUSFを摂取した子供たちよりも腸内細菌叢が完全に修復された。MDCF-2の摂取後、最も細菌が増加したのはP. copriとF. prausnitziiで、最も減少したのはビフィドバクテリウム属（おそらくB. longum）であった。効果の持続性や子どもの生理学的パラメータとの関係を評価するためには、より長期間の追跡調査が必要であるが、初期のデータから、MDCFはMAMの治療において大きな進歩であり、より広く実施される可能性があることが示唆される（図1）。
プロバイオティクス
プロバイオティクスの中には、感染症や微量栄養素・ビタミンの欠乏を予防することで、子どもの成長を改善するものがある。さらに、栄養不良に苦しむ子どもの腸内細菌叢の発達に不可欠な、枯渇した細菌を「回復」させるために、特定のプロバイオティクス菌株を使用できるかもしれない。適切な食品処方は、子どもの栄養ニーズを維持すると同時に、消化管に沿って存在する重要な分類群や群集の獲得や増殖を促進する可能性がある。しかし、治療用食品によって恩恵を受ける可能性のある微生物群集の重要なメンバーは、部分的に、あるいは完全に枯渇している可能性がある。この場合、食品サプリメントに加えて、あるいは食品サプリメントの代わりに、個別の種やコンソーシアムを再導入する必要があるかもしれない。SYNERGIE試験では、プロバイオティックB. infantis株（EVC001）および／またはプレバイオティックHMOが、SAM29に罹患している生後2～6ヵ月のバングラデシュの乳児を対象に試験された。プロバイオティクスまたはプレバイオティクスの毎日の補充は、SAMを発症した乳児のB. infantis存在量を増加させた。腸内細菌科細菌の減少もまた、プロバイオティクスの摂取によって観察された。プロバイオティクスの投与は、体重増加や腸炎症の抑制と関連していた。ノトビオティックマウスを用いた予備データから、地元（バングラデシュ）で分離されたB. infantis Bg_2D9株は、さらに高いフィットネス効果を持つ可能性が示唆された29。興味深いことに、SAMに罹患している生後6ヶ月未満の乳児は、プレバイオティクスやプラセボを摂取した乳児よりも、プロバイオティクスのみを摂取した乳児の方が体重増加率が高かった57。
他のプロバイオティクス菌株も試験されている。LMICで実施された4つの研究のメタアナリシスでは、プロバイオティクスは栄養不良の子どもの成長を改善する可能性があると結論付けられているが、腸内細菌叢に対する持続的な効果は報告されていない58。ウガンダで行われた研究では、SAMの乳児の入院から退院までの腸内細菌叢の変化と、リハビリ中のプロバイオティクスの影響を追跡調査した。入院時、SAM患児の腸内細菌叢はプロテオバクテリア（Proteobacteria）が優勢であったが、退院時にはクロストリジウム（Clostridiaceae）属が増加した。経過観察中、ラクトバチルス・ルミニス、ブラウチア属、F. prausnitziiを含む種が増加し、マイクロバイオームは健常児と同様のβおよびα多様性に達した。興味深いことに、プロバイオティクスの補充（L. rhamnosus GGおよびB. animalis subsp. lactis BB-12）は、プラセボを投与された小児と比較して、追跡調査期間中の下痢の累積発生率を減少させたが、プロバイオティクスが腸内で検出された小児のみであった57。初期の研究は有望であるが、様々なプレ、プロ、ポストバイオティクスが子どもの栄養状態や健康に及ぼす潜在的な効果を明らかにするためには、より多くの臨床試験が必要である。注目すべきは、ジンバブエの農村部における生後1～18ヵ月の子どもを対象としたSHINE試験において、水・衛生・衛生（WASH）の改善など、潜在的な病原体負荷を軽減するための介入は、腸内マイクロバイオームにも子どもの成長にも影響を及ぼさなかったことである39。
マイクロバイオーム：栄養不良の悪循環の一要素
低栄養は世代間に起源があるようだ。幼少期に栄養不足だった女性は、低出生体重児を出産する確率が高い59。妊娠前および妊娠中の母親の健康状態は、新生児の全体的な発育にも影響を及ぼし（総説60）、これらの影響の一部は、母子のマイクロバイオーム61,62,63によって媒介されるようである（図1）。一例として、ジンバブエの農村部で行われたSHINE研究では、妊娠中の腸内細菌叢の組成と代謝機能は、妊娠年齢よりも1ヵ月後の出生体重と乳児の早期成長（年齢に対する体重のzスコア）を正確に予測した64。この世代間効果は、少なくとも次の3つの経路によって媒介される可能性がある：（1）妊娠中の代謝移行、（2）出生時のマイクロバイオータと代謝産物の移行、（3）その後の母乳育児と定期的なスキンシップ。
妊娠中、胎児環境（胎盤）は無菌状態であると一般に考えられている65。それにもかかわらず、母体の腸内細菌叢はさまざまな代謝産物を分泌し、それが母体の循環系に入り、胎盤を経由して胎児に運ばれることがある66。細菌代謝産物はまた、エピジェネティックなメカニズム67,68を通じて、例えば母体だけでなく胎児においても、グローバルなヒストンのアセチル化やメチル化の変化を媒介することによって、出生前の発達に影響を与える可能性がある69（図1）。妊娠中の低栄養が乳児のマイクロバイオームと健康に及ぼす影響について調べた研究はわずかである。マウスでは、妊娠後期のカロリー制限は抗菌ペプチドおよびタンパク質分泌の減少と関連しており、腸管バリア機能の低下と母体における腸内微生物の恒常性維持能力の低下を示唆している70。
出生時、新生児は垂直伝播によって母親から微生物にコロニー形成される19。したがって、"変化した "マイクロバイオームの移入は、新生児のマイクロバイオームの成熟と健康に影響を及ぼす可能性がある。マイクロバイオームが子孫の成長にどのような影響を与えるかを調べた研究では、発育不良の仔マウスからマイクロバイオームの移植を受けたマウスも発育不良の表現型を示し、この表現型はダムから子孫に伝達された。このことは、栄養不良の母親から得られた微生物叢の異常が、その子供に伝染する可能性を示唆している47（図1）。このことは、他の栄養不良にも当てはまるようである。例えば、肥満原性マイクロバイオームが母親から子供に伝播することで、出生後の代謝障害を誘発する原因となる可能性がある71。
母乳栄養児の場合、HMOとマイクロバイオームに関する母乳の組成は、乳児の腸内マイクロバイオームの組成と発達に影響を及ぼす。母乳組成には母親の遺伝的要因が関与している可能性がある。セクレターとして知られる活性型フコシルトランスフェラーゼ2（FUT2）遺伝子の保有者は、フコシル化およびシアリル化の両方のHMOをより多く産生する72。Charbonneauら72は、マラウイで発育不良の乳児の母親は、6ヵ月後の母乳中のHMO、特にシアリル化HMOの存在量が有意に低いことを示した。同じ研究において、マウスと子豚は、糞便微生物叢移植により、重度の発育不全児の便から採取した細菌でコロニー形成され、その後、動物たちは、シアリル化ウシミルクオリゴ糖（sBMO）（構造的にHMOsに似ている）の補給の有無にかかわらず、マラウイの飼料を摂取した。sBMOを補充したマウスだけが、体重増加、除脂肪体重、骨量の増加を示した。イヌリン（現在の多くの乳児用ミルクに含まれるフラクトオリゴ糖に類似したフラクトースポリマーの混合物）のみを補充しても、成長効果は見られなかった。対照的に、バングラデシュのコホートでは、母親の母乳中のシアリル化HMOの相対量が多いほど、SAM73の確率が高いことと関連していた。遺伝的要因に加えて、母親の食事が母乳組成（HMOs、栄養プロファイル、および母乳マイクロバイオーム）に影響を及ぼし、子どもの健康に影響を及ぼす可能性があることを示唆するデータもある74,75,76。併せて、生後早期の健康な乳児の微生物叢を形成し、成長を媒介するHMOのユニークな役割を支持する証拠が積み重なっている72,77。
マイクロバイオームは、他の遺伝的、生物学的、および社会経済的圧力に大きく影響される栄養不良の悪循環における主要な要因のひとつであるように思われる。したがって、栄養不良の世代間の起源を断ち切るためのよりグローバルなアプローチでは、他の母親の健康要因の中でもマイクロバイオームが考慮される可能性がある。縦断的な世代間研究によるさらなるデータがまだ必要である。
微量栄養素の欠乏
子どもの栄養不良は、微量栄養素の欠乏からも生じる。ヨウ素、ビタミンA、鉄、亜鉛、カルシウム、ビタミンD、葉酸の欠乏が最も一般的である。複数の微量栄養素粉末（MNP）は、栄養価の高い食品の種類が限られている場合でも、子どもたちの食事の質を改善することで、貧血を含む微量栄養素の欠乏に対処するために特別に設計されている。MNPは通常、生後6ヵ月以降に地域の補完食として導入される。興味深いことに、微量栄養素は腸内細菌叢を調節する可能性があり、あるいは逆に腸内細菌叢が食事の微量栄養素の充足度に影響を与える可能性もある。
ビタミンAは腸管バリアの完全性の維持に不可欠である。バングラデシュの新生児を対象とした研究で、生後48時間以内にビタミンAを1回投与するかプラセボを投与したところ、6～15週後、血漿レチノール（ビタミンAの状態）はアクチノバクテリア（ビフィズス菌を含む門）とアッケマンシアと正の相関がみられたが、プロテオバクテリアの多様性と存在量には影響がみられなかった。補給後のビフィズス菌の増加は、男児では有意であったが、女児では有意ではなかった78。
鉄は必須機能と効果的な免疫反応の生成に必要である79。従って、十分な鉄分は最適な発育のための必須条件である。鉄欠乏を予防または治療するための一般的なアプローチは、鉄の強化および/または補給である。いくつかのモデル（動物およびヒト）のデータから、鉄の補給や強化が腸内細菌叢に影響を与えることが示された80,81,82,83,84。特に、細菌集団の生存と増殖には、鉄の消去が鍵となる。そのため、宿主の鉄摂取量の変化によって、腸内細菌叢の組成が変化する可能性がある。鉄含有MNPは鉄欠乏性貧血の軽減に非常に有効であるが、乳幼児の消化管罹患率を増加させる可能性があると主張する研究者もいる85。実際、鉄はサルモネラ菌、大腸菌、赤痢菌、カンピロバクター菌などの腸内病原体の複製や病原性を促進する可能性もある80。主にケニアで行われた、生後6ヵ月の乳児を対象としたいくつかの研究では、鉄の補給によって、大腸菌を含む腸内病原体が増加し、同時に乳酸菌が減少する傾向が示された82,83,84。これらの研究では、介入群では腸の炎症を示すバイオマーカーが有意に増加したことも示されている。ケニアの他の研究において、鉄強化が広域抗生物質に対する反応を変化させ、潜在的な腸内病原体、特に病原性大腸菌に対する抗生物質の有効性を低下させた可能性があることは注目に値する86。より安全な製剤が必要かもしれない。亜鉛87、ビタミンE88のような抗酸化物質、プレバイオティクス89を含む鉄分補給は、鉄分補給のみによるいくつかの悪影響を打ち消す可能性がある。ケニアの小児を対象とした無作為化臨床試験（RCT）では、プレバイオティクスのガラクトオリゴ糖（GOS）をMNPと併用することで、鉄補給の悪影響のほとんどが緩和されることが示された89。GOSはビフィズス菌群を標的としており、これらの細菌が鉄の悪影響の緩和において中心的な役割を果たしている可能性を裏付けている90。しかし、これらの知見は文脈に依存し、他の栄養因子や環境因子によって調節される可能性がある。鉄分補給に関する他のRCTでは、腸内マイクロバイオームへの悪影響は認められていない91。マイクロバイオームのさらなる理解は、リスクのある乳幼児集団における低栄養や微量栄養素欠乏に対するより良い、より安全な介入策の設計に役立つ可能性が高い。
結論と今後の展望
低栄養（微量栄養素欠乏を伴う）は、いくつかの生理学的および環境的要因によって引き起こされる複雑な状態である。マイクロバイオームの発達が損なわれている場合、マイクロバイオームもそのひとつであるように思われる。マイクロバイオーム科学に基づく製品やアプローチは、栄養不良管理戦略を改善する有望な手段である。しかし、倫理、持続可能性、食品安全性、食品規制に関する課題と同様に、主要な研究課題が残されている。マイクロバイオームの知識に基づく新たな治療用食品が開発される可能性もある。MDCFに関する結果は、バングラデシュのMAM患児にとって非常に心強いものである。このような効果を世界中の栄養不良の子ども集団に一般化できるかどうか、あるいは各サブ集団（年齢、地域、都市部／農村部）に合わせた製剤が必要かどうかを評価することが重要であろう。現地のプロバイオティクスを用いた研究29 に代表されるように、それぞれの状況における健康的な状態を定義するためには、マイクロバイオームが様々な地域の栄養不足とどのように関連しているのかについて、より多くのデータが必要である。腸内細菌叢のバイオマーカー（MAZなど）は、診断のためだけでなく、治療の成功を評価する指標や参考資料としても利用できる。十二指腸や口腔のマイクロバイオームが発育阻害に特異的に関与していることから、腸内マイクロバイオームマーカーだけでなく、消化管全体を考慮すべきであることがデータから示されている。このシナリオでは、小腸マイクロバイオームの倫理的な測定を確実に行い、栄養不良におけるその役割を理解し、新しい治療法や改善された治療法の設計に貢献するために、十二指腸マイクロバイオームを研究する侵襲性の低い技術が切実に必要とされている。
市販のすぐに使えるMDCFは、家族が子どもに治療食を投与する最も簡単な方法となりうる。こうした製品の開発は困難である可能性がある。こうした製品はどのように分類されるべきで、どのような健康強調表示を行うことができるのだろうか。食品規制の枠組みが最近進化していることは、励みになるかもしれない。実際、コーデックス委員会の第45回会議で、RUTFの国際基準が策定された。RUTFは現在、特別医療用食品に分類されている。新ガイドラインは、将来的な技術革新を可能にし、特に、手ごろな価格で、文化的に受け入れられ、地元で生産された原材料を使用した、各国のRUTFのローカルバージョンを採用することを可能にするかもしれない。しかし、微生物学に基づくイノベーションがこの枠組みに含まれるかどうかは、まだ明らかではない。国際機関によって使用されるようになる前に、マイクロバイオームサプリメント製品は、腸内細菌叢の成熟と直接相関する乳幼児の年齢層を検討する際には特に注意を払いながら、さまざまな集団に適応した特定のプロトコールで評価される必要がある。栄養不良管理のためのRUTFおよびRUSFの使用は、複数のパートナー（WHO、国連国際児童緊急基金、世界食糧計画、Action Contre la Faim、国境なき医師団など）の協力に依存している。栄養不良のためのプロバイオティクスも、同じ課題に直面するだろう。
現在もそうであるように、入手のしやすさは依然として課題である。一部の人々は、依然として補完食や家族食に頼っている。さらに、急性緊急事態が発生していない場合、家庭食の利用は健康的な授乳習慣の育成にも有利に働く可能性がある。MDCFの開発と並行して、伝統的な補完食や家庭食がマイクロバイオームの成熟に及ぼす影響を様々な地域で評価し、長期的な低栄養をよりよく予防するために適応できるかどうかを検討するために、さらなる研究が強く求められている。
ここで取り上げた論文のほとんどはマイクロバイオータの細菌に焦点を当てたものであるが、栄養不良に苦しむ子どもたちは蠕虫、原虫、多様な真菌集団も保有している可能性があり、これらは発育阻害に影響を及ぼす可能性がある。また、ファージ集団が多様であり、腸内細菌叢を調節していることも示されている34。これらの生物は、細菌集団や宿主の生理機能と密接に関連していると考えられているため、その寄与についてもっと研究する必要がある92。ファージ療法、FMT、その他の微生物由来製品など、他のアプローチも将来的に検討される可能性があることは言及しておく価値がある。最後に、低栄養状態には世代間の要因があり、その一部は、出生時や母乳育児を通じて母親から乳児にマイクロバイオームが伝達されることによって維持される。低栄養の全体的かつ持続的な予防のためには、母親の健康と栄養、出産様式や母乳育児の実践も考慮する必要がある。
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謝辞
O.K.はEuropean Research Council Consolidator grant（助成金契約番号101001355）の支援を受けている。本書で述べられている見解は著者のものであり、必ずしも国際連合食糧農業機関の見解や方針を反映するものではない。
著者情報
著者および所属
国際連合食糧農業機関、ローマ、イタリア
ファネット・フォンテーヌ＆カレル・カレンス
パリ・シテ大学、75006、パリ、フランス
ファネット・フォンテーヌ
アズリエリ医学部、バー・イラン大学、サフェド、イスラエル
ソンドラ・タージュマン＆オムリ・コレン
貢献
F.F.はS.T.、O.K.、K.C.の助言を得て論文を執筆し、図をデザインした。O.K.とS.T.は論文の編集と推敲を行った。
責任著者
オムリ・コレン宛。
倫理申告
競合利益
著者らは競合する利益はないと宣言している。
追加情報
出版社注：シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っています。
権利と許可
オープンアクセス この記事は、クリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされています。このライセンスは、原著者および出典に適切なクレジットを与え、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合にその旨を示す限り、いかなる媒体または形式においても、使用、共有、翻案、配布、複製を許可するものです。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表示で別段の指示がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。素材が記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれておらず、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、または許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを見るには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。
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この記事の引用
Fontaine, F., Turjeman, S., Callens, K. et al. The intersection of undernutrition, microbiome, and child development in the first years of life. Nat Commun 14, 3554 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39285-9
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受理
2023年04月04日
受理
2023年6月05日
発行
2023年6月15日
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https://doi.org/10.1038/s41467-023-39285-9
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ネイチャー・コミュニケーションズ（Nat Commun） ISSN 2041-1723（オンライン）
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