洗浄微生物叢移植は腎機能障害患者の腎機能を改善する：レトロスペクティブコホート研究

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出版：2023年10月19日
洗浄微生物叢移植は腎機能障害患者の腎機能を改善する：レトロスペクティブコホート研究

https://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-023-04570-0

Hao-Jie Zhong, Xinqiang Xie, ...Xing-Xiang He 著者一覧を見る
Journal of Translational Medicine 21巻 記事番号：740 (2023) この記事を引用する

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指標詳細

概要
背景
腸内細菌叢組成の変化は慢性腎臓病（CKD）の特徴であり、腸内細菌叢を標的とした介入はCKD治療の有力なアプローチとなる。本研究では、改良型糞便微生物叢移植法である洗浄微生物叢移植（WMT）の腎機能障害患者の腎活動に対する有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法
腎機能障害患者と健常対照者の腸内細菌叢プロファイルの比較解析を行った。さらに、腎機能障害患者の腎パラメータに対するWMTの有効性を評価し、WMT治療後の腸内細菌叢と尿中代謝産物の変化を分析した。

結果
主座標分析により、腎機能障害患者と健常対照者の微生物群集構造に有意差が認められた（P = 0.01）。WMTを受けた腎機能障害患者は、WMTを受けなかった患者と比較して、血清クレアチニン、推算糸球体濾過量、血中尿素窒素に有意な改善を示した（すべてP < 0.05）。WMT治療に関連した有害事象の発生率は低かった（2.91％）。WMT後、腎機能障害患者では、腸内細菌叢のシャノン指数といくつかのプロバイオティクス細菌の存在量が有意に増加し、腸内細菌叢のプロファイルが健常ドナーのプロファイルに近づいた（すべてP＜0.05）。さらに、WMT後の患者の尿は、3つの毒性代謝産物、すなわちヒプリン酸、シンナモイルグリシン、インドールのレベルが比較的高いことを示した（すべてP < 0.05）。

結論
WMTは、腸内細菌叢を調節し、有害代謝物の排泄を促進することにより、腎機能障害患者の腎機能を改善する安全かつ効果的な方法である。

図解抄録

背景
慢性腎臓病（CKD）は、世界人口の約10％が罹患しており [1, 2]、2040年までに死因の第5位になると予想されている [3] 。CKDは進行性の腎機能低下をもたらし、最終的には末期腎不全（ESRD）に至り、患者の生存には腎代替療法（RRT）が必要となる。現在、RRTを受けているCKD患者は250万人を超えており、2030年には2倍の540万人に達すると予測されている[4]。残念なことに、既存の治療法の有効性は限られており、疾患の進行を遅らせることしかできない [5] 。そのため、腎機能の低下を食い止めたり、逆転させたりする新規の治療法の開発が急務となっている。

腎臓病の病態生理に腸内細菌叢が関与していることを裏付ける証拠が蓄積され、腸-腎臓軸が提唱されている [6, 7]。CKD患者と健常対照群では、腸内細菌叢の構成に大きな格差があることが報告されている [8, 9]。さらに、動物実験では、腸内細菌叢調節因子としてのプロバイオティクスがCKDマウスの腎機能を有意に改善することが実証されている [10, 11]。しかし、ヒトのCKD患者においては、プロバイオティクスは治癒や回復をもたらすというよりは、腎機能の低下を遅らせることができるだけである [10, 12]。細菌と宿主の相互作用の複雑さを考えると、単一種の微生物叢を標的とした介入では、すべてのCKD患者の予後を改善するには不十分であることがわかるかもしれない [13] 。

健康なドナーからレシピエントへ多種類の腸内細菌叢を移植する糞便微生物叢移植（FMT）は、クロストリジウム・ディフィシル感染症、炎症性腸疾患、代謝障害などの治療に有効であることが証明されている [14] 。最近の臨床研究では、CKDの原因因子と考えられていた高血圧、全身性エリテマトーデス、高尿酸血症に対してFMTが有効である可能性が示されている [15,16,17]。さらに、健常人ドナーの腸内細菌叢を投与したCKDマウスは、ESRD患者の腸内細菌叢を投与したマウスと比較して、腎臓の組織病理学的症状が軽く、血清クレアチニン（SCr）値も低かった [18]。個々の症例報告は存在するが［19］、FMTが腎機能障害患者の腎機能を改善できるかどうかを扱ったコホート研究はない。

サンプル調製が煩雑であること、有害事象（AE）の発生率が高いことなどの課題が、FMTの適用を制限している［20］。従来のFMTとは異なる自動精製システムを用いた洗浄微生物叢移植（WMT）は、有害事象を有意に減少させる[21]。本研究では、腎機能障害患者の腎活動性改善におけるWMTの有効性と安全性を評価した。

試験方法
研究デザインと患者
本研究は、ヘルシンキ宣言を遵守し、広東薬科大学第一付属病院倫理委員会（承認番号：2021-123）の承認を得た単施設のレトロスペクティブ・コホート研究である。すべての患者から書面によるインフォームド・コンセントを得たが、法定代理人が同意できない場合は例外とした。

本研究は、2017年1月1日から2021年6月30日までに広東薬科大学第一附属病院消化器内科でWMTを受け、少なくとも1回の経過観察に出席した連続成人入院患者（18歳以上）を対象とした。さらに、同じ期間内にWMTを受けなかった腎機能障害患者の対照群を募集し、腎パラメータに対するWMTの効果を評価した。対照群は性別と年齢をほぼ1対1でマッチさせた。除外基準は以下の通りであった： (1）1ヵ月以内の急性胃腸炎、（2）3ヵ月以内の抗生物質使用（抗生物質関連下痢症でWMTを受けた人を除く）、（3）妊娠、（4）継続中のRRT（腎移植または透析）または実質的な腎影響薬使用（利尿薬やグルココルチコイドなど）、（5）医療データの欠落。サンプルサイズの推定はオンラインソフト（Power and Sample Size Calculators; HyLown Consulting LLC, Atlanta, GA, USA）を用いて行った。

ドナーの選択とWMTの手順
健康なドナーは、まず質問票を用いてスクリーニングされ、続いて血液検査と便検査を行い、伝染病を除外した。

合計500 mLの0.9%生理食塩水（NaCl）と100 gの便サンプルをホモジナイズし、自動微生物叢精製システム（GenFMTer; FMT Medical, Nanjing, China）を通してマイクロフィルターにかけ、洗浄した微生物叢懸濁液を調製した。糞便微生物叢懸濁液を遠心分離し（1100×g、室温で3分間）、沈殿物を0.9％NaClで洗浄した。この工程をさらに2回繰り返し、その都度遠心分離と洗浄を行った。最終的に、100 mLのNaClを加えて微生物群の沈殿を再懸濁し、最終的な洗浄済み微生物群懸濁液を得た[15]。

WMTの手順では、各患者の特定の条件と好みに応じて、洗浄した微生物叢懸濁液（1日あたり120mL、3日間連続）を経内視鏡的経腸チューブ（下部消化管用）または経鼻空腸チューブ（上部消化管用）を介して患者に投与した。患者には無作為に割り当てられた健康なドナーからの微生物懸濁液が投与された。

データ収集
電子カルテにより、以下の臨床情報が提供された：人口統計学的詳細、肥満度、喫煙およびアルコール習慣、併存疾患の既往歴（例：高血圧、2型糖尿病）、 高血圧、2型糖尿病など）、RRT歴、薬剤の使用状況、WMTの適応（器質的疾患または機能的疾患）、WMTの投与経路（下部消化管または上部消化管）、WMTに関連するAE、および臨床検査値、 SCr、血中尿素窒素（BUN）、血清尿酸（UA）、ヘモグロビン、血清ナトリウム、血清カリウム、血清カルシウム、血清リン、トリグリセリド、総コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-c）など。

定義
推定糸球体濾過量（eGFR）は以下のように算出した：eGFR（mL/分/1.73 m2）＝186×SCr-1.154×年齢-0.203×（女性の場合は0.742）。正常腎機能はeGFRが90mL/分/1.73m2以上と定義され、腎機能障害はeGFRが90mL/分/1.73m2未満（CKDステージ2～5）と定義された[22]。アルコール依存症は、週当たりのアルコール摂取量が男性で210g以上、女性で140g以上と定義された[23]。器質性疾患は、臓器や組織の構造的変化をもたらす疾患（例：炎症性腸疾患、慢性肝疾患）を包含し、機能性疾患は構造的変化を伴わない疾患（例：機能性腸疾患、腸内細菌異常症）を指す。腹痛、下痢、発熱などのWMT関連AEは、医師が臨床的判断に基づいて評価した。腎パラメータに対するWMTの影響は以下のように求めた： 腎パラメータ＝WMT後の腎パラメータ-ベースライン時の腎パラメータ。

検体採取
各WMTセッションの2日前（ベースラインおよび最初のWMTの約1ヵ月後、2ヵ月後、6ヵ月後）に、患者の便、尿、血液サンプルを採取した。WMTに使用した健常ドナーの便サンプルも配列決定のために採取した。便サンプルは、デオキシリボ核酸（DNA）安定化剤（Invitek、ドイツ）を入れた採便管に入れた。全サンプルは配列決定まで-80℃で保存した。

マイクロバイオーム解析
DNA抽出と塩基配列決定は、Majorbio Bio-Pharm Technology Co. Ltd.（中国、上海）により行われた。(Ltd.（中国、上海）により実施された[15]。簡単に説明すると、E.Z.N.A.® soil DNA Kit（Omega Bio-Tek, Norcross, GA, USA）を用いて各便サンプルからDNAを抽出した。DNA濃度はNanoDrop 2000 spectrophotometer（Thermo Fisher Scientific, Wilmington, DE, USA）を用いて評価した。細菌16Sリボソームリボ核酸（rRNA）遺伝子V3-V4領域の増幅は、338Fおよび806Rプライマーセットを用いて行い、アガロースゲル電気泳動によりアンプリコンの完全性を確認した。ペアエンドシーケンスはIllumina MiSeqプラットフォームを用いて行った。生のシーケンスリードはNational Centre for Biotechnology Information Sequence Read Archiveにアクセッション番号PRJNA790000で寄託した。

ペアエンド配列はFLASh（バージョン1.2.11）を用いて結合し、その後の品質フィルタリングはfastp（バージョン0.19.6）を用いて行った。残りの配列データはDADA2ベースのノイズ除去を行い、QIIME2（バージョン2020.2）でアンプリコン配列バリアント（ASV）を生成した。ASVの分類学的割り当ては、QIIME2とSILVA 16S rRNAデータベースを用いて行った。シーケンスデータ解析はMajorbio Cloud Platform (www.majorbio.com)を用いて行った。

メタボロミクス解析
液体クロマトグラフィー質量分析（LC-MS）のために、凍結尿サンプルを氷上で解凍し、ボルテックスした。各尿サンプル（100μL）をメタノール（300μL）およびタンパク質沈殿のための内部標準としてL-2-クロロフェニルアラニン（Bidepharm、上海、中国）1μg/mLと合わせた。混合物を氷水浴中で10分間超音波処理した後、-20℃で1時間インキュベートし、14,000×g、4℃で15分間遠心分離した。上清（100 μL）をLC-MS分析用のガラスバイアルに移した。各サンプルの上清20μLを合わせて品質管理サンプルを調製した。

LC-MS分析にはQ Exactive Plus質量分析計（Thermo Fisher Scientific）を使用し、全サンプルをポジティブおよびネガティブイオン化モードで分析した。ポジティブモードの移動相は0.1%ギ酸を含む水（A）とアセトニトリル（B）で構成され、ネガティブモードの移動相は5mM酢酸を含む水（A）とアセトニトリル（B）で構成された。カラム温度は35℃に保たれ、注入量は3μLであった。グラジエント溶出プログラムは以下のように行った： 0 min, 1% B; 8 min, 99% B; 10.1 min, 1% B, 流速0.4 mL/min。エレクトロスプレーイオン源のパラメーターは、シースガス流量45 L/min、補助ガス流量15 L/min、スイープガス流量0 L/min、スプレー電圧4000 V（ポジティブモード）または-3000 V（ネガティブモード）、キャピラリー温度400 ℃。

Thermo Fisher Scientific Compound Discoverer（バージョン3.1）は、BioCyc、Human Metabolome、Kyoto Encyclopaedia of Genes and Genomes、MassBank、National Institute of Standards and Technologyのデータベースを参照し、LC-MSデータの代謝物アノテーションを容易にした。メタボロミクス解析と関連グラフは、MetaboAnalyst 5.0オンラインツール（www.metaboanalyst.ca）を用いて作成した。部分最小二乗判別分析（PLS-DA）の結果に基づいて、投影における変数重要度（VIP）スコアを算出した。PLS-DAモデルでVIPスコアが1.0を超え、Wilcoxon順位和検定でP < 0.05となった代謝物を差次代謝物として同定した。

統計解析
統計解析は、SPSSソフトウェア（バージョン22.0；IBM、Armonk、NY、USA）およびPrism（バージョン8；GraphPad、San Diego、CA、USA）を用いて行った。連続データは、正規分布の変数については平均値と標準偏差、正規分布でない変数については中央値と四分位範囲として示した。カテゴリーデータは度数および百分率で示した。連続変数の群間比較はスチューデントのt検定とウィルコクソンの順位和検定を用い、カテゴリー変数はカイ二乗検定とフィッシャーの正確検定を用いた。1標本の比較（時点間）には、1標本t検定またはWilcoxon符号順位検定を適宜用いた。統計的有意性は両側P値<0.05で決定した。

結果
患者および健常ドナーの人口統計学的特徴
最初にWMTを受けた527人の患者が登録され、253人が最終解析基準を満たした。これらの患者のうち、86人は腎機能障害を有していたが、168人は腎機能障害を有していなかった。腎機能障害のある患者のうち、76人がCKD G2、9人がCKD G3、1人がCKD G4であった。性・年齢を一致させた86人の腎機能障害患者で、WMTを受けていない対照群も含まれた。さらに、25人の健康なドナーがドナースクリーニングに合格した。患者と健常ドナーの人口統計学的特徴と臨床的特徴は、Additional file 3: Table S1に要約されている。

WMTの適応で最も多かったのは機能性腸疾患（n=147）で、次いで炎症性腸疾患（n=32）、慢性肝疾患（n=20；Additional file 4: Table S2）であった。1回目と2回目のWMT、2回目と3回目のWMT、3回目と4回目のWMTの間隔の中央値は、それぞれ36.89（31.85、52.00）日、42.89（34.03、64.11）日、97.02（79.00、125.03）日であった（図1a）。

図1
図1
a 研究デザイン；b 属レベルでのシャノン多様性指数；c 属レベルでの微生物相組成の主座標分析；d 上位20属の差異の相対存在量のウィルコクソン順位和検定棒グラフ。*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001

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腎機能障害患者と健常ドナーの腸内細菌叢プロファイル
腎機能障害患者と健常ドナーの腸内細菌叢プロファイルを比較した。腎機能障害患者と健常ドナーの腸内微生物の門レベルの相対的存在量は、Additional file 1に示した： 図S1a. 属レベルの豊かさと多様性に差は認められなかったが（Additional file 1: Fig. S1b, 図1b）、β多様性に基づく主座標分析（PCoA）および非計量多次元尺度法（NMDS）分析では、両群間で微生物群集構造が有意に異なることが示された（図1c, Additional file 1: Fig.） 健常ドナーと比較して、腎機能障害患者では属レベルの相対存在量に顕著な変化がみられた（図1d、追加ファイル1：図S1d）。その結果、Eubacterium coprostanoligenes、Anaerostipes、Monoglobus、Butyricicoccusの相対量が減少した（すべてP < 0.05）。

腎機能障害の有無にかかわらず、WMTが腎機能に及ぼす影響
腎機能障害患者と健常対照者では腸内細菌叢のプロフィールが異なることから、本研究では、腎機能障害患者において、WMTによる腸内細菌叢のリモデリングが腎活動に及ぼす影響を評価した。特に、1回目（△SCr：-9.29±14.31、P＜0.01）、2回目（△SCr：-3.12±8.42、P＝0.038）、3回目（△SCr：-8.00［-22.50、-0.50］、P＝0.004）のWMT後のSCr値はWMT前の値より有意に低く、1回目（△eGFR：8. 54［1.02、23.38］、P＜0.001）、2回目（△eGFR：3.58±9.26、P＝0.031）、3回目（△eGFR：16.72±17.03、P＝0.004）のWMT後のeGFR値は、WMT前の値よりも有意に高かった（図2a）。さらに、1回目のWMT後のBUN値（△BUN：-0.41［-1.34、0.58］、P＝0.023）および3回目のWMT後の血清UA値（△UA：-44.86±39.65、P＝0.024）は、WMT前の値よりも有意に低かった（図2a）。さらに、WMTを受けた腎機能障害患者は、WMTを受けなかった患者と比較して、SCr、eGFR、BUNに顕著な改善を示した（図2b）。

図2
図2
腎機能障害患者の腎パラメータに対するWMTの効果 a WMT前後の腎機能障害患者のSCr、eGFR、BUN、UA値の変化 b WMTを受けた腎機能障害患者と受けなかった腎機能障害患者の腎パラメータの変化の比較。腎パラメータ＝WMT後の腎パラメータ-ベースライン時の腎パラメータ。BUN、血中尿素窒素、eGFR、推定糸球体濾過量、SCr、血清クレアチニン、UA、尿酸、WMT、洗浄微生物叢移植。*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；nsは有意差なし。

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腎機能障害のない患者の腎機能に対するWMTの効果も評価された。これらの患者では、3回目のWMT後に血清UAが減少した以外は、腎パラメータに対するWMTの有意な効果は観察されなかった（図3）。

図3
図3
腎機能障害のない患者における腎パラメータに対するWMTの効果。腎機能障害のない患者におけるSCr（a）、eGFR（b）、BUN（c）、UA（d）に対するWMTの効果。腎パラメータ＝WMT後の腎パラメータ-ベースライン時の腎パラメータ。BUN、血中尿素窒素、eGFR、推定糸球体濾過量、SCr、血清クレアチニン、UA、尿酸、WMT、洗浄微生物叢移植。*P＜0.05；nsは有意差なし。

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WMTの腎機能への影響に関連する臨床的因子
続いて、腎機能に対するWMTの効果に影響を及ぼす潜在的な因子を評価した。腎機能障害を有する患者のうち、56人が下部消化管からWMTを受け、30人が上部消化管からWMTを受けた。有意水準0.10において、2回目のWMT後のSCr（△SCr：-5.45±8.88 vs. -0.21±6.65、P = 0.052）、2回目のeGFR（△eGFR：5.95±8.99 vs. 0.19±8.86、P = 0.073）、3回目のeGFR（△eGFR：0.19±8.86、P = 0.073）の改善は、前者の群で大きかった。 073）、3回目のWMT後のeGFR（△eGFR：22.22±17.07 vs. 4.36±9.45、P = 0.079）、3回目のWMT後のBUN（△BUN：-2.20［-4.22、0.03］ vs. 0.47［-0.41、0.86］、P = 0.050）、3回目のWMT後の血清UA（△UA：-65.20±23.00 vs.6 .00±8.49、P＝0.010；図4）。

図4
図4
WMT投与ルーチンと腎機能に対するWMTの効果との関連。上部消化管または下部消化管からWMTを受けた腎機能障害患者のSCr（a）、eGFR（b）、BUN（c）、UA（d）に対するWMTの影響。腎パラメータ＝WMT後の腎パラメータ-ベースライン時の腎パラメータ。BUN、血中尿素窒素、eGFR、推定糸球体濾過量、SCr、血清クレアチニン、UA、尿酸、WMT、洗浄微生物叢移植。*P < 0.05

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腎機能障害患者のうち、機能性疾患と器質性疾患のためにそれぞれ60例と26例がWMTを受けた。しかし、腎機能パラメータ（SCr、eGFR、BUN、UA）に対するWMTの効果には、これら2群間で有意差は認められなかった（図5a）。腎機能障害の主な原因が高血圧性腎症であることから，高血圧性腎症による腎機能障害患者（n＝31）とその他の病因による腎機能障害患者（n＝55）における腎機能パラメータに対するWMTの効果を比較した。しかし、ほとんどの腎機能パラメータにおいて、高血圧性腎症患者とその他の病因による患者との間に有意差はほとんど認められなかった（図5b）。

図5
図5
腎機能に対するWMTの効果に関連する臨床的要因 a 器質性疾患または機能性疾患のためにWMTを受けた腎機能障害患者におけるWMTの腎パラメータに対する効果 b 高血圧性腎症またはその他の病因による腎機能障害患者におけるWMTの腎パラメータに対する効果。腎パラメータ＝WMT後の腎パラメータ-ベースライン時の腎パラメータ。BUN、血中尿素窒素、eGFR、推定糸球体濾過量、SCr、血清クレアチニン、UA、尿酸、WMT、洗浄微生物叢移植。*P < 0.05

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腎機能障害患者における腎疾患関連パラメータに対するWMTの効果
腎機能障害患者には、電解質異常、脂質異常症、貧血など、さまざまな合併症がみられることから、腎機能障害患者の腎疾患関連パラメータに対するWMTの影響も分析した。総コレステロール値、LDL-c値、ヘモグロビン値はWMT後に改善の兆しを示したが、他のパラメータは治療後に有意な変化を示さなかった（Additional file 5: Table S3）。

WMTのAE
WMTでは安全性が最大の関心事であるため、WMTに関連したAEを検討した。206件のWMT手技を受けた腎機能障害患者86人中、AE発生率は2.91％であった。WMT関連AEで最も多かったのは下痢（2件、0.97％）で、次いで腹部膨満感（1件、0.49％）、発熱（1件、0.49％）、嘔吐（1件、0.49％）、肛門痛（1件、0.49％）であった。注目すべきは、1人の患者が経験した腹部膨満感は自然に消失したが、残りの5人の患者のAEは対症療法後に改善したことである。重篤な副作用は認められなかった。

WMT前後の腎機能障害患者における腸内細菌叢プロファイル
WMTが腎機能を改善する潜在的な機序をさらに検討するために、腎機能障害患者の腸内細菌叢プロファイルをWMTの前後で比較した。合計26の便サンプル（ベースライン時［n＝13］、最初のWMTから1ヵ月後［n＝9］、2ヵ月後［n＝2］、6ヵ月後［n＝2］に採取）を腸内細菌解析の対象とした。WMT前後の腎機能障害患者における腸内微生物の門レベルの相対量は、Additional file 2に示した： 図S2aに示す。WMT後は、属レベルのシャノン指数（2.32±0.77 vs. 3.09±0.34, P = 0.002；図6a）が有意に高く、シンプソン指数が有意に低かった（0.24±0.22 vs. 0.09±0.04, P = 0.004；追加ファイル2：図S2b）が、存在量に基づくカバレッジ推定量とチャオ指数には有意差は認められなかった（追加ファイル2：図S2b）。遺伝子レベルのPCoA（R = 0.139、P = 0.001；図6b）およびNMDS解析（stress: 0.264、R = 0.139、P = 0.001；追加ファイル2: 図S2c）は、WMT後の腎機能障害患者の腸内細菌叢プロファイルが健常ドナーのものと類似する傾向があることを示した。特に、Eubacterium coprostanoligenes、Anaerostipes、Monoglobus、Doreaを含むいくつかの腸内細菌属は、腎機能障害患者では当初有意に減少していたが、WMT後に有意な濃縮を示した。同時に、Hungatellaを含む他の属は、WMT後に有意に減少した（図6c、追加ファイル2：図S2d）。図6dに示したように、いくつかの属の相対存在量は、腎機能障害患者の腎パラメータと相関していた。例えば、Eubacterium coprostanoligenes group、Senegalimassilia、およびCoriobacteriales incertae sedisの存在量は、eGFR値と正の相関があった。

図6
図6
a属レベルのシャノン多様性指数；b属レベルの微生物相組成の主座標分析（PCoA）；c上位15差属の相対存在量のウィルコクソン順位和検定棒グラフ；d属レベルの存在量と腎パラメータの相関のヒートマップ。BUN、血中尿素窒素；eGFR、推定糸球体濾過量；SCr、血清クレアチニン；UA、尿酸；WMT、洗浄微生物叢移植。*p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001

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WMT前後の腎機能障害患者の尿代謝プロファイル
WMT前後の腎機能障害患者13人（ベースライン時[n = 13]、最初のWMTから1ヵ月後[n = 12]、2ヵ月後[n = 8]、6ヵ月後[n = 2]のサンプルが利用可能）の尿メタボロームプロファイルをメタボローム解析にかけた。PLS-DAスコアプロット（図7a）で明瞭に分離していることからわかるように、WMT前後の段階を表すポイントは明瞭に分離していた。PLS-DAの結果から得られたVIPスコアにより、図7bに示すように、VIPスコアでランク付けされた上位15代謝物が同定された。さらに、VIPスコアに基づく上位25代謝物のWMT前後の存在量をヒートマップで可視化した（図7c）。このうち、VIPスコアが1.0を超え、P < 0.05の16代謝物が差次代謝物として同定された（Additional file 6: Table S4）。さらに重要なことは、CKDの進行に関連する3つの有害代謝物、すなわちヒプリン酸、シンナモイルグリシン、インドールの相対量が、WMT後の患者の尿中で上昇していたことである[24,25,26,27]（すべてP < 0.05）。Small Molecule Pathway Databaseを用いた代謝物セットの濃縮解析では、「ホモシステイン分解」、「硫酸/亜硫酸代謝」、「メチオニン代謝」、「グリシンおよびセリン代謝」などのパスウェイが、WMT後の腎機能障害患者で顕著な変化を起こしていることが明らかになった（図7d）。

図7
図7
a 代謝物の部分最小二乗判別分析（PLS-DA）スコアプロット；b 変数重要度（VIP）スコアに基づくPLS-DAにより同定された重要代謝物；c VIPスコアに基づく上位25代謝物の存在量のヒートマップ；d 代謝物セットの濃縮分析

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考察
本研究では、腎機能障害患者におけるWMTの腎活動亢進に対する有効性、安全性、基礎的機序を検討した。その結果、WMTは腎機能障害患者において腎活性の有意な改善をもたらしたが、腎機能障害のない患者には有意な影響を与えなかった。さらに、WMTは良好な忍容性と安全性を示し、AE発生率は2.91％と低かった。WMT投与後、腎機能障害患者では腸内細菌叢の多様性と特定のプロバイオティクス細菌の存在量の増加が観察された。さらに、彼らの腸内細菌叢プロフィールは健常ドナーのものと酷似しており、尿を介した有害代謝産物の除去促進が明らかになった。このことは、WMTが腸内細菌叢の調節と毒素排泄の改善を通じて腎機能を改善する可能性を示唆している（図8）。我々の知る限り、これはヒトにおけるWMTの腎機能改善に対する有効性と安全性を実証した最初の臨床研究である。

図8
図8
グラフィカルな抄録。WMT、洗浄微生物叢移植

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現在の研究では、CKD患者は腸内細菌叢が変化していることが強調されている[28]。先行研究 [29, 30] と一致して、本研究では、微生物群集のβ多様性が腎機能障害患者と健常ドナーの間で有意に異なっていたことを報告した。しかし、軽度のCKD（CKDステージ1および2）では、CKDのない患者と比較して顕著なα-多様性の変化が認められた研究とは異なり、本研究では腸内細菌叢の豊富さや多様性に有意差は認められなかった。このことは、これら2つの患者群におけるα多様性が同等であることを示唆する別の研究結果とも一致している [31]。さらに、本研究では、Eubacterium coprostanoligenes、Anaerostipes、Monoglobus、Butyricicoccusなどのいくつかの属の相対的な存在量が、健常なドナーと比較して腎機能障害患者で大幅に減少していることが明らかになったが、これは過去の報告 [29, 32,33,34] と一致している。

最近の研究では、腎疾患における腸内細菌叢の病態的役割に新たな光が当てられており、腸内細菌叢を標的とした介入（食事療法、プロバイオティクス、FMTなど）がCKD治療に有望視されている [13] 。特にZhuらは、ラクトバチルス・カゼイZhangの投与によって腸内細菌叢の異常が改善され、疾患の進行が抑制されることを観察したが、腎機能の低下を阻止したり回復させたりすることはできなかった [10]。同様に、Wangらは、健康なドナーの腸内細菌叢を投与すると、ESRD患者の腸内細菌叢を投与したマウスと比較して、SCrと尿素濃度が効果的に低下し、CKDマウスの腎病理が緩和されることを実証し、腎疾患の進行を逆転させるFMTの可能性を示唆した［18］。我々の研究では、腸内細菌叢を標的としたWMTは、腎機能障害患者の腎機能低下を阻止するだけでなく、逆転させた。このことは、腸内細菌叢を操作することがCKDの新規治療戦略となる可能性を示唆している。

これらの所見はいくつかのメカニズムから説明できる。第一に、CKD患者は、プロバイオティック細菌の減少と病原性細菌の増加を伴う、微生物叢の組成と構造の変化であるディスバイオーシスを示す [35, 36]。WMT後、腎臓病でしばしば減少するDorea属やAnaerostipes属のようないくつかのプロバイオティクス属の存在量が増加し[37, 38]、一方、CKD患者で有意に増加するHungatella属のような潜在的病原菌の存在量は、WMTを受けた腎機能障害患者で顕著に減少した[39]。第二に、CKDに関連した有害な微生物叢はトリメチルアミン-N-オキシドを生成し、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を活性化することによって尿毒症性毒素の蓄積に関与している［40］。われわれの研究では、WMT後に有害微生物叢の量が減少し、尿中毒素排泄量が増加することが証明された。したがって、WMTはトリメチルアミン-N-オキシドの産生を減少させることによって毒素排泄を促進し、その後レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系を改善する可能性がある［19］。第三に、尿毒症は腸の生化学的環境を変化させ、CKDによくみられる腸粘膜傷害（リーキーガット）をもたらす。これは、リポ多糖の移行と、インターロイキン（IL）-6や腫瘍壊死因子（TNF）-αなどの血清炎症性サイトカイン産生を促進し、腎障害を悪化させる［41, 42］。FMTは腸管バリア機能を回復させ、血清リポ多糖、IL-6、TNF-αレベルを低下させることが示されていることから [43] 、WMTは腸管バリアの完全性を高め、全身性の炎症を抑えることによって腎機能を改善する可能性が示唆される。

下部消化管を通してWMTを受けた（糞便微生物叢懸濁液が大腸に到達する）腎機能障害患者は、上部消化管を通してWMTを受けた患者と比較して、より実質的な腎機能の改善を経験した。パーキンソン病[44]や高血圧[15]に関する研究と一致して、大腸FMTは経鼻腸管FMTよりも優れていた。これらの結果には2つの説明が可能である。第一に、場所特異的な微生物は相同な腸管領域に定着する傾向があり、大腸の微生物は小腸よりも大腸に定着しやすいことが示唆される [45]。したがって、糞便懸濁液に含まれる大腸由来の微生物が、下部消化管を経由して大腸に運ばれると、微生物叢のコロニー形成が改善される可能性がある。第2に、大腸WMTを受けた患者は腸管前処置を受けたが、これは微生物叢のコロニー形成を促進し、治療効果を高める可能性があった。

電解質異常、脂質異常症、貧血はCKDの一般的な全身合併症である [46] 。この研究では、WMT後に腎機能障害患者の血中脂質（総コレステロールとLDL-c）とヘモグロビンが改善する傾向が示唆され、CKD関連の代謝異常と貧血を改善するWMTの可能性が示された。FMTが腸内細菌叢の組成と代謝を調節することにより、メタボリックシンドローム患者のインスリン感受性を高め、慢性疾患に起因する貧血患者のヘモグロビンを増加させたという臨床研究でも、同様の観察結果が得られている[47, 48]。しかし、WMTが他のCKD関連パラメータや合併症、例えばミネラル骨障害や内分泌機能障害を改善できるかどうかは、まだ調査されていない。

この研究では、腎臓病患者の糞便サンプルにおいて、Eubacterium coprostanoligenes、Anaerostipes、Monoglobusの存在量の有意な減少が観察され、免疫グロブリンA腎症および腎不全患者における所見と一致した [18, 33]。さらに、Eubacterium coprostanoligenes、Senegalimassilia、およびCoriobacteriales incertae sedisの存在量は、eGFR値と正の相関があり、腎疾患の進行に対する保護的役割を示していた。興味深いことに、WMTによって、腎機能障害患者ではこれら5属が多く認められた。CKD管理におけるこれらの属の治療可能性を評価するために、さらなる調査が正当化される。

本研究のいくつかの限界について考慮する必要がある。第一に、レトロスペクティブデザインでサンプル数が少ないため、腎機能障害患者からのサンプル数が限られていた。さらに、便サンプルにDNA安定化緩衝液を使用したため、メタボローム解析に課題が生じた。第2に、腎疾患の進行に影響を及ぼす可能性のあるタンパク質、水分、塩分の摂取量、薬剤の使用状況、腎機能障害の基礎原因など、いくつかの潜在的交絡因子の記録が不完全であった。第3に、追跡期間が比較的短く、WMT後3ヵ月と6ヵ月の追跡を完了した患者はそれぞれ40％と15％にすぎなかったため、腎機能障害患者の長期転帰を評価することができなかった。これらの所見を検証するためには、より大きなサンプルとより長い追跡期間を特徴とする将来の前向き研究が不可欠である。

結論
結論として、WMTは、腸内細菌叢を調節し、有害代謝物の排泄を促進することにより、腎機能障害患者の腎機能を改善する上で安全かつ有効であることが証明された。これらの知見は、WMTを用いて腸内細菌叢を標的とすることが、CKD治療のための有望な新規アプローチを提供することを示唆している。

データおよび資料の入手
本研究の結果を裏付けるデータは、https://dataview.ncbi.nlm.nih.gov/object/PRJNA790000。非標的メタボロミクスデータは、Additional files 7および8に掲載されている。

略号
AE：
有害事象

ASV：
アンプリコン配列バリアント

BUN
血中尿素窒素

CKD：慢性腎臓病
慢性腎臓病

DNA：デオキシリボ核酸
デオキシリボ核酸

eGFR
推算糸球体濾過量

ESRD：末期腎不全
末期腎不全

FMT
糞便微生物移植

IL
インターロイキン

LC-MS
液体クロマトグラフィー質量分析計

LDL-c：
低比重リポ蛋白コレステロール

NaCl
生理食塩水

NMDS
非計量多次元尺度法

PCoA：
主座標分析

PLS-DA：
部分最小二乗判別分析

rRNA：
リボソームリボ核酸

RRT：腎代替療法
腎代替療法

SCr：
血清クレアチニン

TNF：腫瘍壊死因子
腫瘍壊死因子

UA
尿酸

VIP
投影における重要度変動

WMT
洗浄微生物叢移植

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謝辞
該当なし。

資金提供
本研究は、広東省科学技術局（番号：2022B1111070006）、中国博士研究基金（番号：2021M700034）、広東省教育局（番号：2021KCXTD025）の支援を受けた。

著者情報
著者情報
Hao-Jie Zhong、Xinqiang Xie、Wen-Jia Chen、Yu-Pei Zhuangは本研究に等しく貢献した。

著者および所属
広東省微生物標的治療工学技術研究センター消化器科、広東薬科大学第一附属病院、広州市農林峡路19号、510000、中国

ハオ・ジエ・ジョン、ウェン・ジア・チェン、ユー・ペイ・ツァン、スアン・フー、インリー・カイ、ホン・リエ・ツェン、シン・シアン・ホー

広東省微生物安全衛生国家重点実験室、広東省科学研究院微生物学研究所、応用微生物学華南国家重点実験室、広東省科学研究院微生物学研究所、広東省広州市仙流中路100号、510000、中国

中浩傑、謝新強、李英、丁玉、薛良、陳慕桐、張樹梅、呉慶平

深圳大学第一附属病院肝胆膵外科、深圳第二人民病院、中国・深圳市

鍾浩傑

中国・南京中医薬大学附属病院腫瘍科

荘玉培

広州トリートガット・バイオテクノロジー有限公司、広州、中国

蕭傳興

貢献
構想： QWとXXH。データキュレーション： WJC、YPZ、YLC、HLZ。形式分析：HJZ、WJC、YPZ。調査： HJZ、XX。方法論：HJZ、CX、XX。ソフトウェア：HJZ、WJC、YPZ、LX、MC。プロジェクト管理： XX、QW、XXH。リソース： HJZ、XX、QW、XXH。監督： XXH、MZ。検証： YPZ、XH、YD。原案執筆： HJZ、XX。執筆-校閲・編集： HJZ、WJC、QW、XXH。最終原稿は著者全員が読み、承認した。

対応する著者
Qingping WuまたはXing-Xiang Heまで。

倫理申告
倫理承認と参加同意
本研究は広東薬科大学第一附属病院倫理委員会の承認を得た（承認番号：2021-123）。インフォームド・コンセントは、法定代理人が同意できない場合を除き、すべての患者から書面で得た。

論文発表の同意
該当なし。

競合利益
著者らは、競合する利害関係がないことを宣言する。

その他の情報
出版社ノート
シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保つ。

補足情報
追加ファイル1： 図S1.
腎機能障害患者と健常ドナーの腸内細菌叢プロファイル。a 糞便サンプル中の属レベルの存在量の円形化プロット、b 属レベルの存在量ベースのカバー率推定量（ACE）とチャオおよびシンプソン指数、c 属レベルの微生物叢組成の非計量多次元尺度法（NMDS）分析、d 腎機能障害患者と健常ドナーの間の便サンプル中の差属の線形判別分析効果サイズ分析。

追加ファイル2： 図S2.
洗浄微生物叢移植（WMT）前後の腎機能障害患者の腸内細菌叢プロファイル。a 糞便サンプル中の属レベルの存在量の棒グラフ；b 属レベルの存在量ベースのカバー率推定量（ACE）、チャオおよびシンプソン指数；c 属レベルの微生物叢組成の非計量多次元尺度法（NMDS）分析；d WMT前後の患者間の便サンプル中の差属の線形判別分析効果量分析。

追加ファイル3：表S1。
登録患者の人口統計学的特徴および臨床的特徴。

追加ファイル4：表S2。
洗浄微生物叢移植を受けた患者の理由。

追加ファイル5：表S3。
腎機能障害患者における洗浄微生物叢移植が腎疾患関連パラメータに及ぼす影響。

追加ファイル6：表S4．
洗浄微生物叢移植前後の患者の尿検体で有意に変化した代謝物。

追加ファイル7：表S5。
ポジティブモードに基づく非標的メタボロミクスデータ。

追加ファイル8：表S6.
ネガティブモードに基づく非標的メタボロミクスデータ。

追加ファイル9：表S7。
臨床データセット。

権利と許可
本論文はクリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされており、原著者および出典に適切なクレジットを付与し、クリエイティブ・コモンズ・ライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられた場合を示す限り、いかなる媒体または形式においても使用、共有、翻案、配布、複製を許可する。この記事に掲載されている画像やその他の第三者の素材は、その素材へのクレジット表記に別段の記載がない限り、記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれています。この記事のクリエイティブ・コモンズ・ライセンスに含まれていない素材で、あなたの意図する利用が法的規制によって許可されていない場合、あるいは許可された利用を超える場合は、著作権者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを閲覧するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。クリエイティブ・コモンズ・パブリック・ドメインの権利放棄（http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/）は、データへのクレジット表記に別段の記載がない限り、この記事で利用可能となったデータに適用される。

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Zhong, HJ., Xie, X., Chen, WJ. et al. 洗浄微生物叢移植は腎機能障害患者の腎機能を改善する：レトロスペクティブコホート研究。J Transl Med 21, 740 (2023). https://doi.org/10.1186/s12967-023-04570-0

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受理
2023年6月21日

受理
2023年9月25日

掲載
2023年10月19日

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https://doi.org/10.1186/s12967-023-04570-0

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キーワード
糞便微生物叢移植
慢性腎臓病
マイクロバイオーム解析
メタボローム解析
腸内細菌叢
腎不全
トランスレーショナル・メディシン誌
ISSN: 1479-5876

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