アカラシアの発生率と有病率の世界的傾向（1925-2021年）： システマティックレビューとメタアナリシス

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アカラシアの発生率と有病率の世界的傾向（1925-2021年）： システマティックレビューとメタアナリシス

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ueg2.12555

Kwanjoo Lee, Sung Pyo Hong, In Kyung Yoo, Abdullah Özgür Yeniova, Jong Woo Hahn, Min Seo Kim, Soo-Young Yoon, Masoud Rahmati, Jun Hyuk Lee, Myeongcheol Lee, Wonyoung Cho, Dong Keon Yon
初出：2024年3月2日
https://doi.org/10.1002/ueg2.12555
Wonyoung ChoとDong Keon Yonは同等に貢献した。
概要
セクション

要旨
背景
アカラシアは社会経済的に大きな負担をもたらすが、世界的な動向は明らかにされていない。本研究の目的は、包括的な系統的レビューを通じて、1925年から2021年までのアカラシアの発生率および有病率の世界的傾向を記述し、さまざまな因子との相関を探ることである。

方法
PubMed/MEDLINE、Embase、およびCochraneデータベースを、開始時から2023年6月30日まで検索し、一般集団におけるアカラシアの発生率または有病率を報告した研究を同定した。本研究では、アカラシアの発生率および有病率を推定するために95％信頼区間（CI）を用いたプール推定値を利用し、さまざまなサブグループ解析を行った。

結果
5大陸14ヵ国の約2億6,900万人の参加者と20,873人の患者を対象とした26の適格な研究が対象となった。世界的にプールされたアカラシアの発生率および有病率は、それぞれ10万人年当たり0.78例（95％信頼区間、0.64-0.93、研究数、26、標本集団、2億6,931万5,171）および10万人年当たり10.82例（95％信頼区間、8.15-13.48、研究数、14、標本集団、1億9,217万6,076）と推定された。アカラシアの罹患率は、シカゴ分類の導入後、オセアニアで（アジアやアフリカよりも）、成人で（小児よりも）高かった。有病率も同様のパターンであった。アカラシアのプール罹患率は、1925年から2021年まで全体的に上昇傾向を示した（1925-1999年；0.40［0.32-0.49］ vs. 2018-2021年；10万人年当たり1.64［1.33-1.95］例）。

結論
アカラシアの発生率および有病率は、特に診断の進歩に伴い顕著に増加しており、標本集団内の異質性が大きいにもかかわらず、世界的に大きなばらつきを示している。アカラシアの世界的な発生率と有病率を正確に評価するためには、さらなる研究が必要である。

図解抄録
説明なし
主要要約
本研究で確立された知識の要約

アカラシアは下部食道括約筋の弛緩障害を特徴とするまれな食道の運動障害であり、重篤な症状や悪性腫瘍の危険因子により高い経済的負担を伴う。

この研究で得られた重要な、あるいは新しい知見は何ですか？

アカラシアの罹患率および有病率は、10万人年当たり0.78例、10万人年当たり10.82例と推定された。

アカラシアの発生率は、シカゴ分類の導入後、オセアニア（アジアおよびアフリカと比較）および成人（小児と比較）で高かった。

アカラシアの発生率および有病率は、時間の経過とともに徐々に増加する傾向にあり、これは新しい診断ツールの開発や体系的な診断基準の導入とともに顕著になった。

はじめに
アカラシアは下部食道括約筋の弛緩障害を特徴とするまれな食道運動障害である1。この疾患は経済的負担が大きいだけでなく、食道癌の重要な危険因子でもある1, 2。

これまでの研究や病態生理学的メカニズムから、アカラシアの罹患率や有病率は年齢とともに増加し、50代以上の患者に多いことが知られている1,2。しかし、人種や国による違いを系統的に分析した研究や、年代や診断基準・ツールの違いによる世界的な罹患率や有病率の変化を明らかにした研究はない。

アカラシアの世界的な発生率、有病率、およびその経時的傾向を理解することは、医療政策に情報を提供し、将来の研究の方向性を導くために極めて重要である。そこで本研究では、1925年から2021年までのアカラシアの罹患率と有病率の世界的、地域的、および国別の傾向を、さまざまなサブグループ分析を含めて包括的に分析することを目的とする。

方法
この系統的文献レビューとメタ解析は、アカラシアの罹患率と有病率の世界的傾向を調べるために実施された。本研究は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysesガイドライン3に準拠し、プロトコルはPROSPEROに登録された（CRD42023457597）。

検索戦略と研究の選択
PubMed/MEDLINE、Embase、およびCochraneのデータベースを、その開始から2023年6月30日まで包括的に検索し、アカラシアの発生率または有病率を報告する研究を同定した。これらの研究は、研究の時期に関連した適切な診断法を用い、すべての年齢層を網羅していた。適格基準には、一般人口または地域ベースのデータセットからの参加者を含む研究が含まれた。

結果の妥当性を保証するために、いくつかの除外基準が適用された。症例数、母集団、発生年、収集期間などの重要な尺度を欠く研究は除外した。対象研究の計算結果を利用し、発生率（または有病率）と対応する人口のみを入力し、日付と期間を正確に一致させた。さらに、検診クリニックの健診受診者、施設の従業員、大学生などの偏ったサンプルは除外した。対象集団が同じ、または参加者が50人未満の研究も除外した。介入研究がないことから、組み入れ基準はサンプルサイズの大きい一般集団ベースの観察研究に限定した。言語制限は設けず、必要な場合は翻訳により内容を確認した。

データベースは "アカラシア "という用語を用いて検索し、"incidence "または "prevalence "という用語をフリーテキスト用語として用いて同定された研究とセット演算子 "AND "を用いて組み合わせた。最初に1221件の研究がスクリーニングされ、その後、選択されたすべての研究のタイトルと抄録が再スクリーニングされ、適合する可能性のある研究が特定された。最初のスクリーニングの後、不適格な研究は除外された。適格とされたすべての論文の書誌情報を用いて再帰的検索を行った。2人の研究者（KLとWC）が独立して適格性を評価し、意見の相違は3人目の研究者（DKY）との話し合いにより解決した。

データ抽出と統計解析
データは、Microsoft Excel 2013（Microsoft, Redmond, WA, USA）を用いて、2人の研究者（KLとWC）が独立して抽出した。各研究から以下のデータを収集した：筆頭著者、年、国、地域、症例数、研究期間、研究デザイン、集団、データ源、診断。各研究から、全集団およびサブグループにおけるアカラシアの発生率および有病率を抽出した。各研究の代表的な発生率および有病率として、年間平均値を用いた。対象研究が個々の年のデータを提供している場合は、各年のデータを用いた。そうでない場合は、研究期間の中間年に基づく年間平均罹患率を用いた。9項目の評価に基づき、該当する項目が3つ以下の研究はRoBが低く、7つ以上の研究はRoBが高いと判断した。

性別、年齢層（成人、小児）、年層（2000年以前、2000～2009年、2010～2013年、2014～2017年、2018～2021年）、国の開発レベル、大陸（アフリカ［アルジェリア、ジンバブエ］、アジア［イスラエル、日本、シンガポール、韓国］、ヨーロッパ［アイスランド、イタリア、オランダ、イギリス］、北米［カナダ、アメリカ］、オセアニア［オーストラリア、ニュージーランド］）、データソース（研究検証済み、コードベース）、診断基準（2009年以前、以降）に基づいてサブグループ解析を行った。 5 人間開発指数（HDI）に基づいて2つのグループに分類した6。最初のグループは、HDIが0.92を超える国で構成され、カナダ、日本、オランダ、ニュージーランド、シンガポール、韓国、イギリス、アメリカが含まれる。第二のグループは、アルジェリア、イスラエル、イタリア、ジンバブエなど、HDIが0.92より低い国々である。症例は母集団から無作為に抽出され、罹患率と有病率はほぼ正規分布していると仮定した。

Der Simonian and Lairdランダム効果モデルを用いて、全世界の罹患率と有病率のプール推定値と95％信頼区間（CI）を推定した。異質性は、Q統計量を介してI2統計量を用いて定量化した7。出版バイアスを評価するために、このメタアナリシスではEggerの回帰検定を採用した8。さらに、含まれる研究と同じ集団から生じると予想される新しい研究の効果量について予測を行うために、95％予測区間を算出した3。Microsoft ExcelとRソフトウェア（バージョン3.1.1; R Foundation, Vienna, Austria）を用いて主な結果を算出し、すべての表を作成した。統計的有意性は両側p<0.05とした。

結果
最初に、検索戦略により2306件の研究が同定された。そのうち26の研究が適格基準を満たし2, 9-33, 5大陸14カ国から269,315,171人の参加者と20,873人のアカラシア患者を対象とした。図1は世界的な罹患率と有病率のマップを示し、図S1は検索戦略の結果を要約したものである。1922年から2021年までのアカラシア患者のデータが抽出され、すべての研究が単一の国で実施された。表1にすべての研究の詳細を示す。解析に含まれた研究は、コードに基づく研究と研究者により検証された研究の両方を包含しており、高分解能マノメトリー（HRM）による診断のみに依存しているわけではない。したがって、包括的な分析のために、研究期間中に参加者を最初にアカラシアと定義したすべての研究を調査した。さらに、アカラシアの現在の標準に沿った研究、特に診断にHRMを利用した研究者により検証された研究を選択し、分析した。発生率と有病率のデータを表S1に、発生率の傾向を図S2に示す。

詳細は画像に続くキャプションを参照されたい。
図1
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表1. 対象研究の要約。
筆頭著者、年 国 地域 平均年間罹患率 研究期間 研究デザイン 母集団 データソース 診断
症例数 n 合計（男性/女性）
Arber et al., 1993 イスラエル Tel aviv 162 0.97 (0.95/0.99) 1973-1983 Retrospective All Hospital EM, endoscopy, esophagography
Birgisson et al., 2007 Iceland - 62 0.55 (0.58/0.52) 1952-2002 Retrospective All Database, manual searching ICD code, EM, esophagography
Duffield et al., 2017 オーストラリア South 288 2.30 (2.55/2.05) 2004-2013 Prospective Adults オーストラリア統計局 EM
Earlam et al, 1969 米国 Rochester 7 0.58 (1.04/0.17) 1925-1964 Retrospective All Mayo clinic, medical institutions 食道造影検査
Farrukh et al., 2008 イギリス Leicester 14 0.89 (1.17/0.62) 1986-2005 Retrospective 成人 国勢調査 EM、内視鏡、食道造影検査
Galen et al., 1982 米国 Virginia 31 0.61 1975-1978 Retrospective 全例 Medical college of Virginia EM、内視鏡検査、食道検査
Gennaro et al., 2011 イタリア Veneto 365 1.59 (1.59/1.58) 2001-2005 Retrospective すべて 退院データベース ICD-9、症例ノート
Harvey et al., 2019 イギリス 10,509 1.99 (2.02/1.97) 2006-2015 Retrospective All 病院エピソード統計 ICD-9、EM、内視鏡検査
711 1.53 (1.47/1.60) 健康改善ネットワーク
Ho et al., 1999 Singapore - 48 0.29 (0.30/0.28) 1989-1996 Prospective All National University hospital EM, endoscopy, esophagography
Howard et al., 1992 イギリス Edinburgh 38 0.81 (0.80/0.83) 1986-1991 Retrospective All City hospital EM
Inoue et al., 2023 オーストラリア West 296 1.50 (1.50/1.51) 2012-2021 Retrospective All Royal Perth hospital HRM
Kim et al., 2014 韓国 - 191 0.39 (0.33/0.44) 2007-2011 Retrospective すべて 国民健康保険 ICD-10
Kim et al., 2023 韓国 - 3065 0.67 (0.63/0.71) 2009-2017 Retrospective すべて 国民健康保険 ICD-10
Marlais et al., 2011 イギリス Total 228 0.18 1998-2008 Retrospective 小児（16 歳未満） British association of Pediatric Surgeons database ICD-10
イングランド 193 0.18
北アイルランド 25 0.24
スコットランド 7 0.11
ウェールズ 3 0.07
Mayberry et al., 1980 イギリス Cardiff 48 0.40 (0.24/0.41) 1926-1977 Retrospective 全病院 EM、内視鏡検査、食道検査
Mayberry et al., 1985 イギリス Nottingham 53 0.51 1966-1983 Retrospective 全病院 EM、内視鏡、食道検査
Mayberry et al., 1987 イギリス イギリス 216 0.9 (0.9/0.9) 1972-1983 Retrospective 全病院 症例記録
スコットランド 699 1.15 (1.10/1.20)
Mayberry et al., 1988 イギリス Eire 15 0.31 1976-1985 Retrospective 小児（15歳未満） British association of Pediatric Surgeons 症例ノート
イングランドおよびウェールズ 106 0.10
北アイルランド 7 0.06
スコットランド 1 0.02
Mayberry et al., 1988 ニュージーランド 北島・南島 152 0.95 (0.94/0.97) 1980-1984 Retrospective All National health statistics center 症例ノート
Sadowski et al., 2010 カナダ アルバータ州 463 1.63 (1.85/1.43) 1996-2007 Retrospective すべて アルバータ州保健省データベース ICD-9、10、手技コード
Samo et al, 2017 米国 シカゴ 246 1.07 (1.05/1.10) 2004-2014 Retrospective 成人 ノースウェスタン医療企業データウェアハウスデータベース HRM
Sato et al., 2019 Japan - 289 0.40 (0.44/0.37) 2005-2017 Retrospective All Japan medical data center database ICD-10
Smits et al., 2016 オランダ - 87 0.10 (0.12/0.08) 1990-2013 Retrospective 小児（18歳未満） オランダ政府データベース EM、内視鏡、食道造影、HRM
Stein et al., 1985 Zimbabwe Bulawayo, Harare 25 0.03 (0.05/0.02) 1974-1983 Retrospective All Hospital 内視鏡、食道造影、症例記録
Tebaibia et al., 2016 Algeria Wilayas 1256 0.16 (0.15/0.16) 1990-2014 Prospective All Continuing medical education EM, endoscopy, esophagography
van Hoeij et al., 2018 Netherlands - 907 2.2 (2.2/2.2) 2006-2014 Retrospective 成人 オランダの医療保険会社 ICD-10
略語 EM, Esophageal manometry (conventional); HRM, High resolution manometry; ICD-9,10, International Classification of Diseases ninth, 10th Revision.
アカラシアの世界プール罹患率
全部で26の研究が発生率のデータを有しており2、9-33、アカラシアの世界的なプール発生率は10万人年当たり0.78例（95％CI、0.64-0.93；I2 = 99.230％）であり、95％予測区間は-0.03-1.60であった（表2）。

表2. 1925年から2021年までのアカラシアの世界的発生率。
包含された研究（サブグループ） 参加者数 プール推定値（95％CI）、人口10万人当たりの症例数 異質性 I2, % Eggerのp値 95％予測区間
全体 26 (32) 269,315,171 0.78 (0.64-0.93) 99.230 0.014 -0.03-1.60
性別
男性 22 (24) 119,473,703 0.90 (0.69-1.10) 97.346 0.001 -0.07-1.86
女性 22 (24) 120,375,948 0.85 (0.65-1.05) 97.999 <0.001 -0.10-1.80
年齢層
成人 4 (4) 8,001,692 1.64 (0.90-2.38) 94.168 0.628 -1.88-5.16
子ども 3 (6) 28,285,163 0.10 (0.03-0.18) 94.335 0.627 -0.15-0.36
年群b
1925-1999 14 (29) 73,849,982 0.40 (0.32-0.49) 88.700 <0.001 0.06-0.74
2000-2009 12 (35) 433,169,613 1.45 (1.19-1.72) 99.032 <0.001 -0.10-3.01
2010-2013 8 (28) 510,769,779 1.51 (1.25-1.77) 98.899 0.005 0.12-2.90
2014-2017 5 (14) 337,301,126 1.37 (1.03-1.71) 98.774 0.155 -0.02-2.76
2018-2021 1 (4) 8,303,716 1.64 (1.33-1.95) 19.938 0.001 0.73-2.55
開発
HDI >0.92 22 (28) 224,329,780 0.80 (0.64-0.97) 99.230 0.030 -0.07-1.68
hdi <0.92 4 (4) 45,485,331 0.65 (0.28-1.02) 99.173 0.231 -1.09-2.39
大陸
アフリカ 2 (2) 39,361,585 0.09 (-0.03-0.21) 94.657 NA NA
アジア 5 (5) 109,213,195 0.50 (0.27-0.74) 95.645 0.351 -0.36-1.45
ヨーロッパ 12 (17) 104,787,037 0.76 (0.56-0.97) 99.254 0.017 -0.14-1.67
北米 4 (4) 9,549,125 0.94 (0.54-1.34) 87.026 0.115 -0.91-2.79
オセアニア 3 (4) 6,404,229 1.41 (0.74-2.08) 96.679 0.762 -1.82-4.63
データソース
研究者による検証 20 (26) 145,540,201 0.77 (0.59-0.95) 99.067 <0.001 -0.15-1.69
コードベース 6 (6) 124,274,910 0.82 (0.52-1.13) 99.439 0.622 -0.26-1.91
診断基準
2009年以前 24 (64) 507,019,595 1.02 (0.88-1.16) 98.716 <0.001 -0.04-2.07
2009年以降 8 (46) 856,374,620 1.48 (1.28-1.69) 98.759 <0.001 0.19-2.77
a サブグループは含まれる研究における地域または地区を表す。
b 対象となった研究が個々の年のデータを提供している場合はそのデータを使用し、そうでない場合は研究期間の中間年に基づく平均年間発生率を使用した。
表2の結果を補足するために、表S3では本研究におけるアカラシアの発生率におけるサブグループの違いを比較している。性別の情報がある研究は全部で22件あり、罹患率は男性で10万人年当たり0.90例（95％信頼区間、0.69-1.10）、女性で10万人年当たり0.85例（95％信頼区間、0.65-1.05）であった。成人の罹患率は10万人年当たり1.64例（95％信頼区間、0.90-2.38）であったのに対し、小児の罹患率は10万人年当たり0.10例（95％信頼区間、0.03-0.18）であった。この差は統計的に有意であった（p < 0.001）。調査年に基づくと、アカラシアの世界的な発生率は全体的に増加する傾向にあり、その差はHRMが導入された2000年以降顕著であった（図2および表2）。また、CC2009が施行されたか否かで比較すると、CC施行前は10万人年あたり1.02例（95％信頼区間、0.88-1.16）、CC施行後は10万人年あたり1.48例（95％信頼区間、0.90-2.38）であり、統計学的にも有意であった（p＜0.001）。また、HDIを0.92で分割した国グループ間でも発生率を比較した。HDIが0.92を超える国の発症率は10万人年当たり0.80例（95％信頼区間、0.64-0.97）、HDIが0.92未満の国の発症率は10万人年当たり0.65例（95％信頼区間、0.28-1.02）であったが、その差は統計的に有意ではなかった（p＝0.468）。大陸別にみると、アフリカでの発生率が最も低く（10万人年当たり0.09例［95％CI、-0.03-0.21］）、次いでアジア、ヨーロッパ、北米の順であり、オセアニアでの発生率が最も高く、10万人年当たり1.41例（95％CI、0.74-2.08）であった。詳細は表S3を参照されたい。データソースによると、サブグループ解析では、一方のグループは検査結果や手術記録などの研究者によって検証されたソースを使用し、もう一方のグループは診断コードやアカラシア治療の手術/処置コードを使用した。両群を比較したところ、発生率の差は有意ではなかった（10万人年当たり0.77例対0.82例、p=0.782）。とはいえ、サブグループ間の比較は有意な異質性のために妥当性を欠く可能性がある。アカラシアのプール罹患率は、1925年から2021年まで全体的に上昇傾向を示した（1925-1999年；0.40［0.32-0.49］ vs. 2018-2021年；10万人年当たり1.64［1.33-1.95］例）（図2）。

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図2
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アカラシアの世界的有病率のプール
我々の系統的レビューでは、有病率データを有する14の研究2、12、14、18、19、21、24、26、28～33を用いて、アカラシアの世界的なプール有病率を推定した（表3）。10万人年当たり10.82例（95％CI、8.15-13.48；I2＝99.619％）と推定され、95％予測区間は-0.56-22.20であった。有病率では、サブグループ解析（表S4）が行われ、比較項目は罹患率と同じであった。性別による有病率に有意差はなかった（10万人年当たり8.97例［95％信頼区間、2.02-15.93］ vs. 10万人年当たり7.64例［95％信頼区間、2.31-12.98］）。罹患率と同様に、成人の有病率は小児に比べて有意に高かった（10万人年当たり15.41例［95％信頼区間、13.67-17.14］対10万人年当たり0.90例［95％信頼区間、0.66-1.14］）。大陸別比較では、アフリカの有病率データがなかったため、残りの4大陸のみを比較した。アジアは有病率が最も低く（10万人年当たり6.83例［95％CI、3.96-9.67］）、オセアニアは有病率が最も高く（10万人年当たり16.90例［95％CI、15.13-18.67］）、ヨーロッパと北米ではほとんど差がなかった（それぞれ10万人年当たり12.63例対12.57例）。大陸間の二国間比較では、ある値は有意であったが、他の値は有意ではなかった（表S4）。逆に、HDIに基づく国別分類による有病率にはわずかな差があった（HDI＞0.92では10万人年当たり10.68例［95％信頼区間、7.97-13.38］ vs. HDI＞0.92では10万人年当たり12.60例［95％信頼区間、11. 0.92未満では12.60例/100,000人年［95％CI、11.72-13.46］）、データソースによる有病率（研究者検証では11.67例/100,000人年［95％CI、7.04-16.30］対コードベースでは9.33例/100,000人年［95％CI、6.40-12.27］）であった。どちらも統計的に有意ではなかった（HDIではp=0.185、データソースではp=0.403）。罹患率の所見と同様に、異質性によりサブグループ間の差が不正確である可能性があることに注意することが重要である。

表3. 1952年から2021年までのアカラシアの世界的有病率。
異質性 I2、% Eggerのp値 95%予測区間
全体 14 192,176,076 10.82 (8.15-13.48) 99.619 0.443 -0.56-22.20
性別
男性 4 28,289,376 8.97 (2.02-15.93) 98.775 0.109 -24.94-42.89
女性 4 28,155,847 7.64 (2.31-12.98) 98.345 0.051 -19.59-34.88
年齢層
成人 2 6,734,464 15.41 (13.67-17.14) 67.093 NA NA
子ども 1 6,214,286 0.90 (0.66-1.14) NA NA NA
年グループ
1952-1999 5 (9) 65,743,363 7.54 (4.74-10.35) 98.852 0.058 -3.05-18.14
2000-2009 5 (10) 36,906,370 16.24 (12.32-20.16) 99.054 <0.001 1.00-31.48
2010-2013 5 (11) 94,677,659 16.58 (9.66-23.51) 99.813 <0.001 -11.06-44.23
2014-2017 5 (6) 72,534,124 14.85 (9.43-20.27) 99.630 0.052 -5.39-35.09
2018-2021 1 (1) 2,065,774 16.90 (15.13-18.67) na na na
開発
HDI >0.92 13 190,523,903 10.68 (7.97-13.38) 99.614 0.360 -5.45-26.99
hdi <0.92 1 1,652,173 12.60 (11.72-13.46) na na
大陸
アジア 5 109,984,175 6.83 (3.96-9.67) 99.226 0.464 -4.46-18.08
欧州 6 75,102,159 12.63 (3.94-21.32) 99.733 0.022 -19.87-45.13
北米 2 5,023,968 12.57 (9.04-16.10) 92.140 NA NA
オセアニア 1 2,065,774 16.90 (15.13-18.67) NA NA NA
データソース
研究者が検証 9 78,943,578 11.67 (7.04-16.30) 99.652 0.002 -25.75-25.79
コードベース 5 113,232,498 9.33 (6.40-12.27) 98.720 0.203 -2.21-20.88
診断基準
2009年以前 9 (19) 89,073,442 12.13 (9.06-15.19) 99.419 <0.001 -2.55-26.81
2009年以降 8 (18) 169,277,557 16.02 (12.58-19.45) 99.761 <0.001 2.44-29.55
a サブグループは、対象研究における地域または地区を表す。
b 対象となった研究が個々の年のデータを提供している場合はそのデータを使用し、そうでない場合は研究年度末の有病率を使用した。
出版バイアスの評価
ファネルプロットを用いて、対象研究における非対称性を評価した。この結果、出版バイアスのリスクは低いことが判明した（Egger検定：アカラシアの全発生率についてはp = 0.014、アカラシアの全有病率についてはp = 0.443）。しかし、いくつかのサブグループ解析では、ファネルプロットが非対称性を示し、出版バイアスが示唆された。本研究で使用したファネルプロットの詳細な説明を図S3-S43に示す。

偏りのリスクは27の研究で評価され、1つの研究はRoBが高いため解析から除外された34。7つの研究はRoBが中等度であることが判明し9、11、14、15、20、25、33、残りの19の研究はRoBが低いと評価された2、10、12、13、16-19、21-24、26-32。解析に含まれた研究のRoBの詳細を表S5に示す。

考察
主な所見
われわれの系統的レビューとメタ解析は、5大陸にわたる14ヵ国の1925年から2021年までの罹患率と有病率のデータをまとめたものである（表S2）。世界的にプールされたアカラシアの発生率と有病率は、それぞれ10万人年当たり0.78例、10万人年当たり10.82例と推定された。アカラシアの発生率は、オセアニア、成人、およびCC2009導入後に高かった。アカラシアの罹患率と有病率は著しく増加しており、世界各地域でかなりのばらつきがみられる。

先行研究との比較
しかし、これらの研究では、大陸や人種による違い、年齢による割合、罹患率や有病率の世界的な傾向については掘り下げていない。我々の知る限り、本研究は世界的な罹患率と有病率の傾向を初めて包括的に分析したものである。さらに、地域的、人口統計的、社会的要因、データ源、診断基準を考慮した最初の総合的な分析である。

本結果の説明
2000年以前と比較して、アカラシアの罹患率は4.1倍、有病率は2.2倍に増加している。この増加にはいくつかの要因が考えられる。第一に、HRMのような革新的な診断ツールの導入と体系的な診断基準の確立が重要な役割を果たしたと考えられる。第二に、本研究では、年齢が高くなるにつれて罹患率が増加することが確認された（図S44）。第3に、医療サービスへのアクセスが世界的に向上していることが一因であると考えられ、本研究でHDI＞0.92の国で発生率が高いことが裏付けられた。さらに、アカラシアが自己免疫疾患と病態生理を共有しているという一般的な見解は、アカラシア患者にシェーグレン症候群、1型糖尿病、甲状腺機能低下症が頻繁に併発していることから支持されている。

国や大陸によって、発症率や有病率に違いが見られるのは、国の発展レベルの違いだけでなく、他の潜在的な要因も関係している可能性がある。これには、食事パターンの違い38, 39、遺伝的要因1、各種検査や治療に対する医療保険の適用範囲35, 40などが考えられる。

長所と限界
本研究にはいくつかの限界があった。第一に、南米、中東（イスラエルを除く）、アフリカでのデータが不足している。第二に、一部の研究では性別や年齢のデータが含まれていなかった。このことは、性別と年齢の分析が実際と異なる可能性を示唆している。第3に、アカラシアの診断には、HRMだけでなく、食道造影や食道胃十二指腸内視鏡検査も必要である1, 25, 41。したがって、医療アクセスが悪い環境ではアカラシアの診断は困難である。したがって、このような環境における過小診断集団は有意に多い可能性がある。第4に、データ解析には、コードに基づく研究と、診断にHRMのみを用いなかった研究の両方が含まれた。コードに基づく6つの研究2、21、23、24、31、33がこのメタ分析に組み込まれ、それぞれ症例を定義するために1つ以上の交差検証法を採用していた。研究者により検証された研究のうち、3件の研究を除けば、診断はHRM以外の方法、主に従来のマノメトリーを用いて行われた。いくつかの研究では、HRMを使用した期間と使用しなかった期間が混在していた。その結果、アカラシアの現行基準に準拠した3つの研究が分離され、さらなる解析の対象となった。対象研究の数が限られているため、分析結果は罹患率と有病率の表で示し、回帰による傾向分析を行った（表S1および図S2）。第5に、研究の組み入れ時期が各国で異なることである。国や大陸によって罹患率や有病率が異なるため、解析に含まれた研究が異なる年に実施され、罹患率や有病率のグラフに矛盾が生じた（図2）。第6に、表2および表3で負の値として推定されたプール推定値または95％予測区間の中には、データの偏りが限定的であると考えられるものがあった42。第7に、本解析で有意な異質性が明らかになった。これは、本疾患の罹患率と有病率の増加を報告した過去のメタアナリシスでも異質性が高い傾向を示したことと一致する。したがって、本研究の結果は、この点を考慮して慎重に解釈されなければならない。

これらの限界にもかかわらず、本研究にはいくつかの長所がある。アカラシアに関する関連研究を同定するために、複数のデータベースを包括的に検索した。さらに、本研究では、発生率と有病率の経時的変化を可視化し、HRMの導入とCCの確立後の傾向を分析した。罹患率と有病率は、性別、年齢、地域、国の発展レベル、データソースによっても比較した。その結果、このシステマティックレビューとメタアナリシスを通じて、性別、データソース（研究者検証 vs. コードベース）、国家開発レベル（HDI >0.92 vs. 人間開発指数 <0.92）に応じて、罹患率と有病率に世界的に有意な差がないことがわかった。逆に、罹患率と有病率は小児よりも成人の方が有意に高く、アジアとアフリカでは低く、オセアニアで最も高いことが示された。さらに、国別の罹患率と有病率を世界地図上に可視化し、一目でわかるようにした。

さらなる考察と政策的含意
本研究の結果によると、アカラシアの罹患率と有病率はともに全体的に増加している。この疾患の有病率は、平均寿命の伸びや自己免疫疾患の発生率など、今後も上昇し続ける可能性が高いことを示唆するいくつかの要因がある。17, 27, 28, 30, 32, 46 その結果、低開発国では多くの症例が発見されないことが懸念される。さらに、国の開発水準に基づくサブグループ分析では、発生率と有病率は相反する傾向を示しており、根治治療へのアクセスの違いを示唆している。このことは、低開発国における診断の改善だけでなく、治療へのアクセスを向上させることの重要性を強調している。さらに、アカラシアのサブタイプ別の発生率と有病率、およびCCの更新版による発生率と有病率の変化の分析を行う必要がある。

結論
異質性などのいくつかの限界はあるものの、本研究は、アカラシアの発生率および有病率の経時的な世界的傾向に関する情報を提示し、性、年齢、地域、診断基準による変動を検討した。アカラシアの罹患率は、特にHRMの発達と診断システムの導入に伴って上昇していることが明らかであり、将来の世界的な健康負担の増加の可能性を示唆している。より正確な発生率と有病率の推定を行うためには、医療アクセスが限られている低開発国だけでなく、南米大陸やアフリカ大陸からの追加データが不可欠である。本研究で観察されたアカラシア罹患率と有病率の世界的な大きなばらつきは、遺伝的、文化的、環境的要因の影響を裏付けている。従って、本研究で得られた知見にとどまらず、これらの要因のさらなる探求は、将来的に世界的な健康結果を向上させるために極めて重要である。

著者貢献
著者の貢献は以下の通りである。概念化： Kwanjoo Lee、Wonyoung Cho、Dong Keon Yon; データの取得、分析、解釈： In Kyung Yoo、Abdullah Özgür Yeniova、Jong Woo Hahn、Min Seo Kim、Soo-Young Yoon、Masoud Rahmati、Jun Hyuk Lee、Myeongcheol Lee、Wonyoung Cho、Dong Keon Yon；原稿執筆： 原稿執筆：Kwanjoo Lee、Sung Pyo Hong、Wonyoung Cho、Dong Keon Yon；重要な知的内容のために原稿を批判的に修正した： In Kyung Yoo、Abdullah Özgür Yeniova、Jong Woo Hahn、Min Seo Kim、Soo-Young Yoon、Masoud Rahmati、Jun Hyuk Lee、Myeongcheol Lee、Wonyoung Cho、Dong Keon Yon；統計解析： 統計解析：Kwanjoo Lee、Wonyoung Cho、Dong Keon Yon；監修：Dong Keon Yon： 監修：Dong Keon Yon。

謝辞
本研究は、韓国国立研究財団（MSIT；RS-2023-00248157）および韓国保健福祉部（Ministry of Health and Welfare）の助成による韓国保健産業開発院（Korea Health Industry Development Institute）を通じた韓国保健技術研究開発プロジェクト（助成番号：HE23C002800）の助成を受けた。資金提供者は本試験のデザインおよび実施に関与していない。

利益相反声明
著者らは利益相反がないことを宣言する。

倫理承認
該当なし。

インフォームド・コンセント
該当なし。

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