ガット・フィーリング LSD、エンドカンナビノイド、マイクロバイオームの関連性

2022年12月14日 15:46

Gut Feeling: Links Between LSD, Endocannabinoids, and the Microbiome

この10年間で、シロシビンやLSDなどのサイケデリックな薬物の使用に対する精神医学的な関心が急上昇している。新しい研究では、マウスを用いて、LSDが炎症反応と腸内マイクロバイオームにどのような変化を及ぼすかを検証した。

2022年12月13日 - by Kieran Deane-alder

青背景に白の円と線が連結した抽象的な人体。
bercheck / シャッターストック
背景
リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）は、完全に合成された最初の主要なサイケデリック物質であり、初期の精神医学の主流となった。1 1970年代までに世界中で犯罪化されたものの、LSDに対する医学的関心はここ10年で再燃しており、精神疾患に焦点を当てた最近の臨床試験で別の幻覚剤シロシビンの結果が良好だったことが拍車をかけている2。

また、LSDの他の効果、特に抗炎症作用についても関心が高まっている。エンドカンナビノイドは、カンナビノイド受容体に作用する一群の脂肪酸神経伝達物質であり、ヒトの炎症解消に大きく寄与している。LSDの抗炎症作用は、エンドカンナビノイドを介する可能性がある。また、証拠の重みから、エンドカンナビノイドは、腸内細菌とヒトの代謝および免疫機能とのコミュニケーションにおける中心的な存在であるとされています3。

今回の論文では、インセラらが動物モデルを用いてLSDの親社会的効果を研究し、エンドカンナビノイドやセロトニン神経伝達物質との関係、および腸内細菌叢の変化を明らかにしました4。

研究デザイン
著者らは、LSDの半慢性投与による社会的行動の変化を研究するために、マウスモデルを使用しました（図1）。投与群のマウスには30μg/kg/dayを7日間注射で投与し、対照群のマウスにはプラセボを投与した。投与後、動物は2つの行動試験にかけられた。試験期間中に糞便を採取し、さまざまな時点での腸内細菌叢の組成を調べた。

行動試験の最後に、LSDを投与したマウスのエンドカンナビノイドと関連化合物の量を、ゴールドスタンダード技術である液体クロマトグラフィータンデム質量分析計で測定した。

図1: In vivo実験デザインの概要。一定期間の馴化の後、マウスはLSD注射またはビヒクル対照で7日間処置された。この慢性的な処置の後、実験的な行動研究が行われた。研究期間中、分析のための試料が採取された。インセラら、2022年、キエラン・デーンオールダーより作成4

LSD は社会的相互作用を強化する
最初の実験では、「家」の領域にいるマウスと、初めて会う「侵入者」のマウスとの間の直接社会的相互作用（DSI）を調べたところ、LSD投与マウスは対照マウスに比べて約50％多く見知らぬ人と相互作用することが示された。

別の実験では、マウスに、慣れたケージでじっとしているか、空のケージを探索するか、2匹の「見知らぬ」マウス（2匹目は時間をおいて紹介）と相互作用するかを選択させた。LSD投与マウスも対照マウスも、空のケージよりも見知らぬマウスに興味を示したが、直接的な相互作用の結果と同様に、LSD投与マウスは新しい友人との相互作用にさらに多くの時間を費やした。さらに、LSD投与マウスは、2匹目の見知らぬマウスと過ごすことをより好む傾向が見られ、新規の刺激に対してより興味を示すことが示唆された。

研究者らは、マウスの他の一般的な行動（飼育、毛づくろい、全運動）も測定した。LSDを投与したマウスでは、これらの行動に影響がなかったことから、LSDを投与したマウスと「見知らぬ」マウスとの間の相互作用の増加は、サイケデリック薬物による向社会性の増強に起因すると考えられるようになった。

LSDによって誘発された海馬のエンドカンナビノイドの変化は、親社会的行動と相関していた。
不思議なことに、LSDが脳のエンドカンナビノイドーム（eCBome）（エンドカンナビノイド前駆体、主要活性分子およびその代謝物のネットワーク）に及ぼす影響は、海馬に限られたものであった。エンドカンナビノイドは、神経伝達物質として働く修飾脂肪酸であり、2つの主要化合物であるアナンダミドと2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）は、カンナビノイド受容体に直接作用し、どちらも脂肪酸であるアラキドン酸をベースにしている（図2）。

図2：エンドカンナビノイド代謝の簡略図。炎症に主要な役割を果たす化合物には色をつけている。酵素はイタリック体で表示。マイナーな経路はグレーで表示。異なる酵素による類似の経路では、n-リノレオイルエタノールアミン（lea；アナンダミドのアラキドン酸の代わりにリノール酸を含む）のようなエンドカンナビノイド様物質（すなわち、n-アシルエタノールアミンとモノアシルグリセロール）が産生される。Kieran Deane-Alderによって作成された。

この研究では、LSDを投与したマウスでは、組織中のアナンダミドの量が減少し、異なる脂肪酸に基づくアナンダミドの類似化合物であるN-リノレオイルエタノールアミン（LEA）およびドコサヘキサエノイルエタノールアミン（DHEA）も同様に減少していることが確認された。2-AGに類似したエンドカンナビノイド様物質である1/2-ドコサヘキサエノイルグリセロール（1/2-DHG）は大幅に減少していた。また、重要な炎症性メディエーターであるプロスタグランジンD2（PGD2）、プロスタグランジンαF2（PGAF2）、トロンボキサン2（TXB2）のレベルも低下していた。これらの変化は、本研究で先に同じ動物から得られた社会的行動の増強とよく相関していた。著者らが指摘するように、エンドカンナビノイドレベルの増加は一貫して社会的行動と正の相関があるため、これは予想外だった。しかし、脳内でエンドカンナビノイドと同様の働きをするd9-テトラヒドロカンナビノール（THC）が、マウスの社会性を実際に低下させることが、最近明らかにされたのである（※5）。

トリプトファン代謝の変化
著者らは、LSDを投与したマウスの別のコホートにおいて、トリプトファン代謝の違いについても調べている。LSDは脳のセロトニン（5-HT）受容体を標的としており、セロトニンは主としてトリプトファンから合成されるからである。著者らは、トリプトファンの代謝物で、ヒトの炎症や鬱症状と関連があるとされるキヌレニンのレベルが、LSD投与マウスで減少していることを発見した。

LSDは、マウスのマイクロバイオームに対して曖昧な影響を与えた
全体として、LSD投与マウスでは腸内細菌叢の構成に大きな違いは見られなかった。しかし、微生物の全体的な多様性は減少していた。研究期間中の変化を考慮すると、車両投与マウスではFirmicutesとBacteroidetesの種の間の比率が増加していた（「乱れた」マイクロバイオームの指標として提案されている）のに対し、LSD投与マウスではそのようなことはなかった。これは、LSDによる保護効果を示している可能性がある。

結論
著者らは、LSDを投与したマウスの脳において、エンドカンナビノイド関連の炎症性シグナル分子の減少を見いだした。海馬への局在は予想外であり、興味深い観察結果である。また、社会的行動とエンドカンナビノイドの減少との間に相関があることも予想外であった。これらの知見が繰り返されるかどうか、また、これがLSDに特有の効果なのか、それともより一般的な古典的サイケデリックの効果なのか、興味深いところである。

キエラン-ディーン-アルダー-ヘッドショット
キエランディーンアルダー
キエランは、オーストラリア、ビクトリア州のモナシュ薬学研究所の博士課程に在籍しています。彼の研究は、カンナビノイド受容体を標的とする化合物の多様な薬理学に光を当てるために、構造生物学の手法を採用しています。Kieranは、基礎生化学から臨床安全性に至るまで、精神活性化合物のあらゆる側面に深い関心を寄せています。

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参考文献
Passie T, Halpern JH, Stichtenoth DO, Emrich HM, Hintzen A. The Pharmacology of Lysergic Acid Diethylamide: A Review（リゼルグ酸ジエチルアミドの薬理学：総説）。CNS Neurosci Ther. 2008年11月11日;14(4):295-314.
アンデルセンKAA、カーハート-ハリスR、ナットDJ、エリツォーDは、古典的なセロトニン作動性サイケデリックの治療効果。現代における臨床研究のシステマティック・レビュー。Acta Psychiatr Scand. 2021;143(2):101-18.
Cani PD, Plovier H, Van Hul M, Geurts L, Delzenne NM, Druart C, et al. Endocannabinoids - at the crossroads between the gut microbiota and host metabolism（エンドカンナビノイド-腸内細菌叢と宿主代謝の交差点で）。Nat Rev Endocrinol. 2016 Mar;12(3):133-43.
Inserra A, Giorgini G, Lacroix S, et al. Effects of Repeated Lysergic Acid Diethylamide (LSD) on the Mouse Brain Endocannabinome and Gut Microbiome [published online ahead of print, 2022 Oct 31]. Br J Pharmacol. 2022;10.1111/bph.15977. doi:10.1111/bph.15977
Jimenez-Blasco D, Busquets-Garcia A, Hebert-Chatelain E, et al. Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects.グルコース代謝はアストログリアミトコンドリアをカンナビノイド効果に結びつける。Nature. 2020;583(7817):603-608. doi:10.1038/s41586-020-2470-y

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