難治性マイクロサテライト安定転移性大腸がんに対する糞便微生物叢移植とtislelizumabおよびfruquintinibの併用：非盲検単群第II相試験（RENMIN-215試験）

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論文|66巻102315号2023年12月
難治性マイクロサテライト安定転移性大腸がんに対する糞便微生物叢移植とtislelizumabおよびfruquintinibの併用：非盲検単群第II相試験（RENMIN-215試験）

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(23)00492-3/fulltext

Wensi Zhao
Jun Lei
柯紹波
陳元
蕭吉平
ゼー・タン
他
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オープンアクセス掲載:2023年11月12日DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102315

概要
背景
免疫療法は癌治療に革命をもたらした。しかし、マイクロサテライト安定（MSS）転移性大腸癌（mCRC）では、PD-1阻害剤に対する反応性は低い。血管新生療法は抗PD-1効果を高めることができるが、それでも臨床ニーズを満たすことはできない。腸内細菌叢と抗PD-1薬の有効性には密接な関係があることを支持するエビデンスが増えている。本研究は、難治性MSS mCRCに対する糞便微生物叢移植（FMT）とtislelizumabおよびfruquintinibの併用療法の有効性と安全性を検討することを目的とした。
試験方法
第II相試験において、MSS mCRC患者は3次治療以上としてFMTとtislelizumabおよびfruquintinibを併用投与された。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）であった。副次評価項目は、全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DoR）、臨床的有用率（CBR）、安全性、QOLであった。探索的バイオマーカー解析のため、糞便および末梢血を採取した。本試験はChictr.org.cnに登録され、ChiCTR2100046768のIDを有する。
所見
2021年5月10日から2022年1月17日までに、20例の患者が登録された。追跡期間中央値は13.7ヵ月であった。PFS中央値は9.6ヵ月（95％CI 4.1-15.1）であった。OS中央値は13.7ヵ月（95% CI 9.3-17.7）であった。DoR中央値は8.1ヵ月（95％CI 1.7-10.6）であった。ORRは20％（95％CI 5.7-43.7）であった。DCRは95％（95％CI 75.1-99.9）であった。CBRは60％（95％CI 36.1-80.9）であった。19例（95％）が少なくとも1つの治療関連有害事象（TRAE）を経験した。6例（30％）にグレード3～4のTRAEが認められ、主なものはアルブミン尿（10％）、尿潜血（10％）、便潜血（10％）、高血圧（5％）、高血糖（5％）、肝機能障害（5％）、手足皮膚反応（5％）、甲状腺機能低下症（5％）であった。治療に関連した死亡例はなかった。治療反応者はプロテオバクテリア（Proteobacteria）とラクノスピラ科（Lachnospiraceae）の菌量が多く、アクチノバクテリオータ（Actinobacteriota）とビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）の菌量が少なかった。治療によって末梢血TCRレパートリーの構造は変化しなかった。しかし、拡大したTCRは、反応者において抗原主導型応答の特徴を示した。
解釈
難治性MSS mCRCにおいて、3次治療以上のFMT＋tislelizumab＋fruquintinib療法は、生存率の改善と管理可能な安全性を示し、この患者集団に対する貴重な新しい治療選択肢を示唆した。
資金提供
本研究は、中国国家自然科学基金（82102954：Wensi Zhao）および湖北省地方科学技術発展中央政府特別プロジェクト（ZYYD2020000169：Yongshun Chen）の助成を受けた。
キーワード
転移性大腸がん
マイクロサテライト安定
糞便微生物叢移植
チスリズマブ
フルキンチニブ
研究の背景
はじめに
大腸癌（CRC）は、世界で最も多い癌のトップ3にランクされ、死亡率ではトップ2にランクされ、2020年には1,931,590人が新たに罹患し、935,173人が死亡すると推定されている。1 転移症例では、フルオロウラシルをベースとした2剤併用または3剤併用化学療法に抗血管内皮増殖因子（VEGF）または抗上皮増殖因子受容体（EGFR）標的療法を併用するのが、世界的に認められている1次治療および2次治療の標準である2、 3, 4 しかし、現在利用可能な3次治療以上の選択肢は限られており、レゴラフェニブやTAS-102＋ベバシズマブのみで、満足のいく病勢コントロールが得られないか、治療関連有害事象（TRAE）の発生率が比較的高い5, 6, 7。したがって、転移性CRC（mCRC）に対する効果的な後期治療の臨床的ニーズが急務となっている。
8、9、10、11、12 ICIは、CRCを含むミスマッチ修復欠損（dMMR）またはマイクロサテライト不安定性高値（MSI-H）腫瘍に対して優先的に推奨されてきた。しかし、mCRCではdMMR/MSI-H表現型の患者は約5％に過ぎなかった。大半を占めるミスマッチ修復寛容型またはマイクロサテライト不安定型（pMMR/MSS）のCRC患者は、免疫抑制的な腫瘍微小環境のためにICIにほとんど反応しなかった。
合理的な治療法の組み合わせが広く検討されてきた。臨床データは、オキサリプラチンおよびイリノテカンをベースとする標準治療が無効または病勢進行したMSS mCRCにおいて、ICIと抗血管新生療法の併用が相乗効果をもたらす可能性を示した。レゴラフェニブとニボルマブの併用療法は、MSS進行CRC患者においてORR33％、mPFS7.9カ月を示した13。レゴラフェニブとトリパリマブの併用療法は、MSS mCRC患者においてORR15.2％、mPFS2.1カ月、mOS15.5カ月を示した14。
VEGFR-1、-2、-3の高選択的低分子チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるフルキンチニブは、FRESCO試験に基づき、mPFS 3.7カ月、mOS 9.3カ月で、mCRCの3次治療薬として中国国家医薬品監督管理局から承認された15。Fruquintinibとsintilimabの併用療法は、標準治療が無効であったmCRC患者において、ORR20.9％、DCR88.4％、mPFS5.6ヶ月、mOS14.3ヶ月を示した16。
免疫療法に感受性のある患者の腸内細菌叢は、免疫療法に抵抗性のある患者の腸内細菌叢とは異なっていることが報告されている、 20, 21 2つの第I相試験の結果から、レスポンダー由来の糞便微生物叢移植（FMT）がメラノーマの免疫抵抗性を効果的に逆転させることが示され、がん免疫療法において腫瘍微小環境（TME）を再プログラムするFMTの臨床応用の基礎が築かれた22,23。
ティスリズマブは、高い親和性と特異性を持つPD-1に対するヒト化IgG4モノクローナル抗体（mAb）である。この抗体は、マクロファージ上のFcγRとの結合を最小化するように設計されており、T細胞クリアランスと抗PD-1療法に対する抵抗性の潜在的メカニズムである抗体依存性貪食を大幅に減少させることができる24,25。
ここでは、3次治療以上のMSS/pMMR表現型のmCRC患者を対象に、FMTとtislelizumabおよびfruquintinibを併用した場合の安全性、QOL、有効性、有効性に関連する腸内細菌叢および末梢血TCRの特徴を評価した。
試験方法
試験デザインおよび参加者
本試験は、MSS/pMMR表現型を有するmCRC患者において、3次治療以上の治療として便微生物移植とtislelizumabおよびfruquintinibの併用療法の有効性および安全性を評価するために、中国武漢大学人民病院で実施された非盲検単群第II相試験である。
対象は、年齢18歳以上で、組織学的に転移性または進行性のMSS/pMMR CRCであることが確認され、少なくとも2次治療の全身化学療法に対して進行（放射線学的または臨床的）または不耐容であり、固形がんにおける奏効評価基準（RECIST v1.1）に従って測定可能な病変が少なくとも1つあり、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス（ECOG PS）が0～2であり、血液学的、肝機能、腎機能が十分である患者であった。マイクロサテライトの状態は、免疫組織化学および/またはポリメラーゼ連鎖反応と次世代シークエンシングによって行われた。主な除外基準には、自己免疫疾患の既往歴、活動性の自己免疫疾患、2つ目の癌の合併、臓器移植歴、免疫療法歴、免疫抑制療法歴、経口薬物吸収に影響を及ぼす因子が含まれた。全組み入れ基準および除外基準はプロトコール（オンライン版のみ）に記載されている。原稿はCONSORT報告ガイドラインを遵守している。
手順
FMTを受ける前に、患者は最初の「常在細菌叢の枯渇」期（Day-3～-1）を受け、72時間にわたって抗生物質（バンコマイシン500mgおよびネオマイシン100mgを6時間おきに経口投与）を経口摂取した。最後の15時間は、腸内洗浄の準備と細菌叢のコロニー形成のためにPEGベースの下痢止め液（イヌリンフルクトオリゴ糖粉末）を経口使用した。その後、オーダーメイドの経口便カプセル（カプセル化FMT）を30カプセル/日（40mL液体腸内微生物製剤3本分）の用量で3週間サイクルで3日間連続投与し、FMTを実施した。
フルキンチニブは1日1回、開始用量5mgを2週間オン／オフで経口投与し、tislelizumab 200mgは3週間に1回、許容できない毒性、臨床的有用性の喪失、病勢進行、死亡、18サイクルの試験治療終了まで、または患者の希望により静脈内投与した。治療関連毒性を管理するためにプロトコールで定義された用量変更には、フルキンチニブおよびチスリズマブの投与中断、フルキンチニブの1日5mgから4mgへの減量、またはさらに1日3mgへの減量が含まれた。tislelizumabの用量調節は認められなかった。
エンドポイント
試験介入を少なくとも1回受けた参加者全員を有効性および安全性解析の対象とした。バイオマーカーおよび腸内マイクロバイオーム解析のため、末梢血検体および便検体を連続的に採取した。
腫瘍反応は、ベースライン時、初年度は2サイクルごと、その後は病勢進行（PD）または試験終了まで3ヵ月ごとに、RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）v1.1に従って独立した放射線科医により評価された。有害事象（AE）データは、Medical Dictionary for Regulatory Activities v23.0に従って収集され、重篤度はNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v5.0を用いて評定された。AEデータは治療中止後30日まで、免疫関連AE（irAE）データはtislelizumab最終投与後90日まで収集された。治療は、許容できない毒性、治験責任医師の判断、同意の撤回、試験終了、または死亡するまで継続された。初回放射線学的病勢進行（すなわち、臨床的悪化がない）が認められた患者については、治験責任医師が治療継続の有益性と忍容性を判断し、患者が十分な説明を受けた上で自発的な同意が得られた場合、治療を継続することが認められた。
主要エンドポイントは無増悪生存期間（PFS）であった。副次的評価項目は、全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DoR）、臨床的有用率（CBR）、安全性およびQOL評価であった。完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、病勢安定（SD）またはPDは、少なくとも4週間後に確認する必要があった。末梢血単核球（PBMC）からのT細胞受容体（TCR）塩基配列決定および便細菌ゲノムDNAサンプルからの16S rDNAアンプリコンパイロ塩基配列決定の結果は、事前に規定された探索的評価項目として評価された。
統計
本試験は、PD-1阻害薬単剤および/または抗VEGFR TKI単剤による3次治療以上でのmPFSの3.7カ月から7.6カ月の目標値（補足表S1）までの延長を検出する検出力が80％となるようにデザインされ、抗PD-1＋抗VEGFRおよびFMTの併用療法を支持する片側I型誤差は0.025であった。患者は12ヵ月間登録され、最後の患者が追加された後24ヵ月間フォローアップが継続された。推定脱落率5％を考慮すると、合計19人の患者が必要であった。
PFS、DoR、OSはKaplan-Meier法を用いてプロットした。Kaplan-Meier曲線を比較するためにlog-rank検定が用いられ、ハザード比（HR）とそれに関連する両側95％CIおよびP値を決定するためにCox比例ハザードモデルが採用された。Cox解析における比例ハザードの仮定は、まず追跡期間と曝露との間の交互作用の統計的有意性を検定することによって評価した。仮定に違反する共変量があれば、時間との交互作用をモデルに追加した。Coxモデルにおける各共変量の線形関係を検定するためにRで確立した独立変数とマルチンゲール残差の散布図。ORR、DCR、CBRおよび95％信頼区間については、保守的ではあるが、サンプルサイズが小さいため、正確なClopper-Pearson法を用いて各単一率の二項CIを算出した。臨床的特徴と奏効との関連はロジスティック回帰により推定し、適宜Fisherの正確検定またはカイ二乗検定を用いて群間比較を行った。その他の臨床転帰、人口統計学的特徴、安全性は記述的に要約した。すべての統計解析はSPSS v26.0を用いて行った。配列データのバイオインフォマティクス解析は主にQIIME2バージョン2022.2、Rバージョン3.2.0、Bioconductorバージョン2.14を用いて行った。
倫理
本研究は、ヘルシンキ宣言、適正臨床実施に関する国際会議ガイドライン（International Conference on Harmonization Guidelines for Good Clinical Practice）、および適用される地域の規制に従って実施された。プロトコルは武漢大学人民病院倫理委員会（承認番号：WDRY2021-K049）の審査・承認を受け、Chictr.org.cnに登録された（識別子：ChiCTR2100046768）。全患者は研究参加前に書面によるインフォームド・コンセントを行った。
資金提供者の役割
本試験の資金提供者は、試験デザイン、データ収集、データ解析、データ解釈、原稿執筆に関与しなかった。すべての著者は、本研究がプロトコールに従って行われ、データの正確性と完全性が証明されたことを確認した。すべての著者は、本試験の全データにアクセスすることができ、最終原稿を出版に付すかどうかの決定について責任を負う。
結果
参加者
2020年5月10日から2022年1月17日の間に、合計31名の患者がスクリーニングを受け、そのうち20名の適格な患者が登録され、少なくとも1回の試験レジメンの投与を受けた（ITTおよび安全性セット；図1）。全例がベースライン後の最初の腫瘍評価を完了した。治療効果は図2に示すように評価された。
図サムネイルgr1
図1本試験のコンソート図。
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図サムネイルgr2
図2試験のフローチャート。
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患者は主に男性（90％）で、年齢中央値は62歳（範囲、42-79歳）であった。登録された20人の患者のうち、16人（80％）はECOG PSが1であり、14人（70％）は左側の結腸と直腸に原発腫瘍を有し、14人（70％）は肝転移を有していた。全例が少なくとも2次治療を受けており、11例（55％）が3次治療以上を受けていた。そのうち14例（70％）は抗VEGF/VEGFR療法（例、ベバシズマブ、レゴラフェニブ、アパチニブ）の前治療を受けており、9例（45％）は放射性局所治療の前治療を受けていた。遺伝子変異情報は16例（80％）で入手可能であり、7例（35％）がKRAS変異型であった。全例がMSSおよび/またはpMMRの表現型であった。患者のベースライン特性を表1に示した。治療効果と患者の特徴および末梢血指標との相関を補足表S2に示した。
表1患者の属性とベースライン特性。
特徴 患者（n = 20）
年齢、中央値（範囲）、62歳（42-79歳）
性別
 男性 18 (90)
 女性 2 (10)
ECOG PS, n (%)
 1 16 (80)
 2 4 (20)
原発腫瘍部位, n (%)
 左側結腸および直腸 14 (70)
 右側結腸 6 (30)
転移のタイプ、n (%)
 肝転移を伴うもの 14 (70)
 肺転移あり 11 (55)
以前の治療、n (%)
 手術 16 (80)
 化学療法 20 (100)
 放射線介入 9 (45)
 抗EGFR療法 4 (20)
 抗VEGF/VEGFR療法 14 (70)
前治療歴
 2 9 (45)
 ≥3 11 (55)
遺伝子変異の状態, n (%)
 KRAS/BRAF野生型 9 (45)
 KRAS変異型 7 (35)
 BRAF変異型 0
 不明 4 (20)
MSI状態
 MSS/pMMR 20 (100)
 MSI-H/dMMR 0
略語 BRAF, V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1; dMMR, mismatch repair deficiency; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; EGFR, epidermal growth factor receptor; KRAS, V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog； MSI、マイクロサテライト不安定性；MSI-H、高マイクロサテライト不安定性；MSS、マイクロサテライト安定；pMMR、ミスマッチ修復能；VEGF、血管内皮増殖因子；VEGFR、血管内皮増殖因子受容体。
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有効性
2023年7月10日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値は13.7ヵ月（範囲：4.9-26.0）、PFS中央値は9.6ヵ月（95％信頼区間：4.1-15.1）、OS中央値は13.7ヵ月（95％信頼区間：9.3-17.7）であった（図3）。患者は奏効例（PFS6ヵ月以上；n=12）と非奏効例（PFS6ヵ月未満；n=8）に分類され、CBRは60％（95％CI 36.1-80.9）に達した。治療期間中央値は7.5サイクル（範囲3-18サイクル）であり、60％の患者で標的病変のサイズが縮小した（図4）。ITT集団において、PRを達成した患者は4人、SDを達成した患者は15人、ORRは20％（95％CI 5.7-43.7）、DCRは95％（95％CI 75.1-99.9）であった。DoR中央値は8.1ヵ月（95％CI 1.7-10.6）であった（表2）。患者05と患者07はPRの最良奏効が確認された代表的な2例である（図5）。
図サムネイルgr3
図3腫瘍反応性とKaplan-Meier曲線。(A）PFSと（B）OSはITT集団（n＝20）で評価した。(C）PR患者（n＝4）においてDoRを評価した。(D)月別の標的病変における腫瘍反応性のスパイダープロット（赤線は6ヵ月以上病勢進行せずに生存した患者と定義）。生存結果のデータカットオフ日は2023年7月10日である。CIは信頼区間、DoRは奏効期間、ITTはintention-to-treat、NRは非奏効例、OSは全生存期間、PFSは無増悪生存期間、Rは奏効例。
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図サムネイルgr4
図4抗腫瘍活性。(A）ベースラインからの標的病変の大きさの変化率のベストを示すウォーターフォールプロット。20％および-30％の破線は、それぞれRECIST 1.1によるPDおよびPRの閾値を示す。ECOG PSはEastern Cooperative Oncology Group performance status、PDは病勢進行、PRは部分奏効、レゴはレゴラフェニブ、SDは病勢安定、TRAEは治療関連有害事象。
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表2有効性の結果
変数 患者（n = 20）
確認された最良奏効, n (%)
 CR 0
 PR 4 (20)
 SD 15 (75)
 PD 1 (5)
ORR, % (95% CIa) 20 (5.7-43.7)
DCR、％（95％CI） 95（75.1-99.9）
DoR中央値（95％CI）、月 8.1 (1.7-10.6)
CBRb、％（95％CI）、60（36.1-80.9）
略語 CBR：臨床的有益率、CI：信頼区間、CR：完全奏効、DCR：病勢コントロール率、DoR：奏効期間、ORR：客観的奏効率、PD：進行性病勢、PR：部分奏効、SD：病勢安定。
a サンプル数が少ないため、保守的ではあるが、正確なClopper-Pearson法を用いて各単一奏効率の二項信頼区間を算出した。
b CBRはPR＋SD≧6ヵ月と定義した。
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図のサムネイルgr5
図5典型的な症例提示。人の患者の代表的な画像と血清腫瘍マーカーの動的変化。Bev：ベバシズマブ、C：サイクル、CAPEOX/XELOX：カペシタビン/オキサリプラチン、CEA：カルサイノエムブリオニック抗原、FMT：糞便微生物移植、irAEs：免疫関連有害事象、XELIRI：カペシタビン/イリノテカン、PD：進行性疾患、Rego：レゴラフェニブ、SD：安定した疾患。
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多変量解析により、肝転移はPFSの独立した予後因子であることが示された（補足表S3）。肝転移を有する患者のPFS中央値は5.6ヵ月（95％信頼区間3.6-7.5）、OS中央値は10.6ヵ月（95％信頼区間5.8-15.4）であったが、肝転移を有さない患者のそれはNRであった（補足図S1）。同様の有意なmPFS（10.1ヵ月 vs 4.5ヵ月、P = 0.047）とmOS（NR vs 5.4ヵ月、P = 0.0053）の利益は、ECOG PSスコアが良好な患者で観察されたが、それはPFSとOSの独立した予後因子ではなかった（補足表S3）。その代わりに、放射線治療歴のある患者や抗VEGF療法歴のない患者においてのみ、生存曲線は非有意に良好な傾向を示した（補足図S1）。
安全性
ほとんどの患者（95％）が少なくとも1つの治療関連有害事象（TRAE）を経験し、その大部分はグレード1または2であった（表3）。最も一般的なTRAEは食欲減退（65％）、疲労（55％）、アルブミン尿（55％）、便潜血（55％）であった。グレード3-4のTRAEは6例（30％）に認められ、最も多かったTRAEはアルブミン尿（10％）、便潜血（10％）、尿潜血（10％）、高血圧（5％）、高血糖（5％）、肝機能障害（5％）、手足皮膚反応（HFSR、5％）、甲状腺機能低下症（5％）であった。
表3TRAE。
患者（n = 20）
いずれかのグレードのTRAE、数（%） 19 (95)
グレード3以上 6 (30)
治療中止 2 (10)
投与量減量 1 (5)
死亡 0
発生率 グレードを問わず グレード≧3
発疹 5 (25) 1 (5)
発疹 4 (20) 0
そう痒症 3 (15) 0
下痢 6 (30) 0
腹部膨満感 4 (20) 0
便秘 2 (10) 0
イレウス 3 (15) 0
甲状腺機能低下症 8 (40) 1 (5)
甲状腺機能亢進症 1 (5) 0
肝機能障害 5 (25) 1 (5)
高血圧 7 (35) 1 (5)
高血糖 4 (20) 1 (5)
体重減少 3 (15) 0
疲労 11 (55) 0
食欲減退 13 (65) 0
嗄声 8 (40) 0
口渇 5 (25) 0
口腔粘膜炎 2 (10) 0
歯周病 2 (10) 0
鼻出血 8 (40) 0
FOBT陽性 11 (55) 2 (10)
アルブミン尿 11 (55) 2 (10)
尿潜血 7 (35) 2 (10)
発熱 3 (15) 0
白血球減少 3 (15) 0
血小板減少 2 (10) 0
低アルブミン血症 2 (10) 0
貧血 3 (15) 0
低カリウム血症 2 (10) 0
低ナトリウム血症 1 (5) 0
頭痛 4 (20) 0
筋骨格痛 2 (10) 0
視覚疲労 1 (5) 0
不眠症 2 (10) 0
健忘症 1 (5) 0
吐き気 2 (10) 0
嘔吐 1 (5) 0
咳 1 (5) 0
略語 TRAEs：治療関連有害事象、HFSR：手足皮膚反応、FOBT：便潜血検査。
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治験責任医師がグレードを問わず免疫関連有害事象（irAE）と判断したTRAEは8例（40％）に発現し、2例（10％；グレード3の肝機能異常（5％）、グレード3の高血圧および高血糖（5％））に重篤であった。ほとんどのirAEはグレード1-2であった。治療に関連した死亡例はなかった。
グレード3のHFSRを呈した患者1人（5%）にフルキンチニブの減量が認められた。2名の患者（10%）は1回以上の試験治療の中断を要した。グレード 3 の肝機能障害のため、1 例は病勢進行前に tislelizumab 投与を中止した。もう1例は患者の拒否により追加投与を拒否した。2023年7月10日現在、4人の患者が18サイクルの試験治療を完了し、3人はPDなしでフルキンチニブ維持療法単独投与を継続した。16人の患者（80％）が試験治療を中止し、そのうち14人がPDを発症し、11人がPDにより死亡した（図1）。
便16S rDNA配列決定
試験期間中に合計116の糞便サンプルが採取された。このサンプルから、合計15,146,787個の生タグと14,348,527個の有効タグ（平均長253 bp）が、6823個のアンプリコン配列バリアント（ASV）にマッピングされた（補足図S2A）。サンプルの種組成は、腸内細菌叢の組成特性と一致していた（補足図S2B）。操作分類単位（OUT）リッチネスの希薄化曲線はプラトーに達し、OTU分布のランクアバンダンス曲線は長く平坦であった（補足図S2CおよびD）。すべてのベースライン試料において、αおよびβ多様性に有意差は認められなかった（補足図S3A-D）。ベースライン試料の微生物組成では、ファーミキューテス門とバクテロイデー タ門が優勢であった。プロテオバクテリア（Proteobacteria）とアクチノバクテリオタ（Actinobacteriota）は、それぞれ反応者と非反応者で濃縮された（補足図S3E-G）。プロテオバクテリアの高濃度およびアクチノバクテリオータの低濃度は、より良好な生存転帰と関連していた（補足図S3K-P）。
MCRC患者における腸内細菌叢のシグネチャーを同定した後、次に、試験治療が腸内細菌叢にどのような影響を及ぼすか、そしてこれらの摂動が臨床的有効性に関連するかどうかを検討した。治療後の糞便サンプリングを繰り返し行った。αおよびβ多様性に有意差が認められた（図6AおよびB）。プロテオバクテリア（Proteobacteria）は、反応者では門レベルで増加したが、非反応者では放線菌（Actinobacteriota）とパテシバクテリア（Patescibacteria）が有意に多かった（図6C-E）。属レベルでは、Lachnospira、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Roseburia、Clostridia_UCG-014、Enterobacter、Escherichia-Shigella、Clostridium_sensu_stricto_1、Eubacterium_eligens_group、Eubacterium_ruminantium_group、 およびFaecalibacteriumが有意に増加し、解糖、TCAサイクル、アミノ酸代謝、べん毛形成、走化性などの重要な生物学的プロセスの機能的濃縮が観察された（図6F-H）。6F-H）。ペプチドグリカン生合成は、治療効果に関連するMetaCyc代謝経路として有意に濃縮されていることが明らかになった（補足図S4）。
図サムネイルgr6
図6試験治療後の腸内細菌叢は、非応答者と有意に異なっていた。(A）Shannon指数（P = 0.036）、Simpson指数（P = 0.18）、およびChao1指数（P = 0.021）で測定したα多様性指数は、非応答者に比べて反応者の治療後糞便サンプルにおいて有意に高い多様性と高い不均一性の傾向を示した。(B) Bray Curtis距離（P = 0.0010）に基づくPCoAでは、反応状況別に処理後サンプルのβ多様性が統計的に有意であった。(C)LefSeによって解析された差次的に豊富な分類群は、クラドグラム（左）とヒストグラム（右）として投影される。リストされたすべての分類群は、それぞれのグループ（postNR、赤、postR、緑）において有意に（クラスカル・ワリス検定、P < 0.05；対数LDAスコア >2）濃縮されていた。(D)門レベルでの一般細菌の構成を示す積み上げ棒グラフ。(E-F)門レベルおよび属レベルでのグループ間の細菌の相対的存在量の箱プロット。(G-H) MetaCycで濃縮された上位20の差分KEGGおよび代謝パスウェイのバープロット（postR、赤およびpostNR、緑）。(I) Gephiを用いた種間の相互作用のネットワーク解析と可視化。(J-K）属レベルでの腸内細菌叢プロファイルに基づく応答のランダムフォレスト分類。ランダムフォレスト分類器のROC曲線。ランダムフォレスト分類器の特徴重要度ドットプロット。∗はp＜0.05；＊＊はp＜0.01；＊＊はp＜0.001。AUC、曲線下面積、KEGG、京都遺伝子百科事典、LDA、線形判別分析、PCoA、主座標分析、PostR、反応者の治療後サンプル、PostNR、非反応者の治療後サンプル、ROC、受信演算子特性。
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分類学的比較結果と腸内細菌叢ネットワークの特徴を組み合わせ、ランダムフォレストアルゴリズムを用いてmCRC患者の反応予測分類法を構築した。20の微生物変数が最適セットとして選択され、AUCは0.89に達した（図6I-K）。
TCR配列決定
合計40の末梢血サンプルを採取し、TCRレパートリーの多様性、豊富性、クローナリティを検査した。しかし、反応者と非反応者、治療前と治療後の間に有意差は認められなかった（補足図S5）。次に、TCR頻度に従ってT細胞クローンを6つのカテゴリーに分けた。上位1000個のT細胞クローンは各サンプルで50％近くを占め、治療後の反応者と非反応者で拡大クローンと縮小クローンが観察されたが、新規のT細胞クローンは観察されなかった（図7AおよびB）。さらにクローンタイプのクラスタリング解析を行ったところ、反応者は非反応者に比べて、拡大したTCRのCDR3クラスター構造がより類似していた（図7CおよびD）。反応者のTCR CDR3β鎖配列の長さは10〜17アミノ酸であった。より具体的に言えば、CDR3β鎖の最も一般的な配列の長さは、クラスター化したクローンでは14アミノ酸、クラスター化していないクローンでは13アミノ酸であった（補足図S6）。回答者に濃縮されたクラスター化クローンのCDR3アミノ酸は、低pI、低分子量、低平均残基サイズが特徴であった（図7E）。
図のサムネイルgr7
図7 反応者で拡大したTCRは、より多くのクラスター構造を示した。(A）各サンプルにおけるクローン型の分布範囲の頻度。(B）PBMCサンプルにおける相関するクローンサイズ。上位1,000クローンにおける治療前後のクローン型サイズの散布図。赤は拡大したクローン（2倍以上の増加）、青は縮小したクローン（2倍以上の減少）を示す。(C）類似したCDR3配列の構築過程を説明する図。(D）拡大クローンと縮小クローンのCDR3配列から形成されたクラスター。(E）クラスター化されたクローンとクラスター化されていないクローンから得られたレスポンダーのCDR3アミノ酸の物理化学的特性。(F）ROC曲線を用いたロジスティック回帰モデルによる特異度と感度の推定。(G)T細胞応答スコアとCDR3中間領域の位置のアミノ酸物理化学的特徴との相関の折れ線プロット。∗∗はp＜0.01、＊＊＊はp＜0.001。CDR、相補性決定領域、PBMC、末梢血単核球、ROC、受信機動作特性。
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クラスター化したクローンにおけるT細胞受容体β可変領域（TRBV）とT細胞受容体β接合領域（TRBJ）の遺伝子使用量は、両群で類似していることが確認された（補足図S7）。これまでの研究で、TCR配列の特徴がT細胞の運命に影響することが明らかにされている26。これらのTCRの特徴に基づいて、TCRの特徴がグループ間のTCR配列を区別するのに有効かどうかを評価するために、ロジスティック回帰モデルをトレーニングした。モデルの曲線下面積（AUC）は0.725に達した（図7F）。CDR3中間領域の位置の疎水性、正電荷、二次構造およびコドンの多様性といった物理化学的特徴は、抗原特異的T細胞反応と関連していると評価された（図7G）。
考察
本臨床試験は、我々の知る限り、MSS mCRC患者を対象に、3次治療以上としてFMTとtislelizumabおよびfruquintinibを併用した場合の抗腫瘍活性および安全性を評価した初めての前向き試験である。その結果、FMTとtislelizumabおよびfruquintinibの併用は、管理可能な毒性プロファイルで有望な抗腫瘍活性を有することが明らかになった。
低頻度または稀な遺伝子変化を有しないMSS mCRC患者で、少なくとも2次治療が無効であった後に病勢進行が生じた場合、後期治療の利用可能性と有効性はまだ必要なものには達していない。同様に、臨床ガイドラインで3次治療として推奨されているレゴラフェニブ、TAS-102またはフルキンチニブ単剤療法は、ORRが1％～4％、mPFSが1.9～3.7カ月と、緩やかな抗腫瘍効果を示した5,15,29。さらに悪いことに、MSS mCRC患者は免疫抑制性TMEのため、抗PD-1/PD-L1療法に有利な集団とは考えられていない。したがって、難治性MSS mCRCにおけるICIの探索は、免疫療法の時代における挑戦でいっぱいである。
前述したように、REGONIVO試験で報告されたレゴラフェニブとニボルマブの併用療法は、MSS mCRCに対して33％のORRを示し、mPFSは7.9カ月であったことから、TKIとICIの併用療法への道が開かれた13。前臨床研究では、低用量抗血管新生療法は血管系を正常化し、腫瘍の灌流と酸素供給を増加させ、低酸素状態を改善し、腫瘍の新生血管新生を抑制し、ケモカインの放出を促進し、エフェクターT細胞の活性化と浸潤を増加させ、骨髄由来サプレッサー細胞の成熟と蓄積を減少させ、マクロファージをM1様表現型に偏極させ、それによって免疫抑制性TMEを免疫抑制性プロファイルに再構築することが示された30。一方、ICIによって誘導された免疫再プログラミングと腫瘍血管の正常化との間のフィードバックループは、免疫介在性腫瘍の根絶を促進するために互いに補強し合う31。
MSSのCRCを対象として、TKIとICIの併用療法を検討した研究は蓄積されており、その成果はさまざまである。2021年のASCO総会で発表されたLEAP-005試験は、MSS mCRC患者を対象にペムブロリズマブとレンバチニブの抗腫瘍活性を評価したもので、ORRは22％であったが、mPFSは2.3カ月であった32。pMMR CRC患者を対象にレゴラフェニブとアベルマブの有効性を検討した第II相REGOMUNE試験では、ORRは0％、mPFSは3.6カ月であった33。2023年のASCO-GIで発表された最近の第II相FRUIT試験では、MSS mCRCの後期治療として定位体放射線治療とフルキンチニブおよびチスレリズマブを併用したところ、mPFSは8.5カ月改善し、ORRは26%であった34。
同様に、有望な追加的方法として、腸内細菌叢に基づくFMTも抗腫瘍免疫を改善し、ICIに対する反応を促進することが報告されている19,35,36。Baruchらは、抗PD-1不応性の転移性黒色腫患者10人を対象に、FMTとICIの再導入の組み合わせを評価する第I相試験を実施し、2例のPRと1例のCRが認められた22。Davarの研究では、FMTにより腸内細菌叢の擾乱を誘導することで、抗PD-1抵抗性を克服できることが示され、15人の黒色腫患者のうち6人が、レスポンダー由来のFMTと抗PD-1を併用する治療により、迅速かつ持続的な臨床効果を得た23。Huangの発見は、CRC担癌マウスにおいて、FMTとPD-1阻害剤の併用療法が、抗PD-1療法やFMT単独療法よりも優れた生存成績と腫瘍制御を示すことを実証した。FMTによって増加したB. thetaiotaomicron、B. fragilis、およびFMTによって減少したB. ovatusは、CRCにおけるICIの有効性の向上に寄与した38。
本試験では、免疫療法と血管新生阻害標的療法を併用した微生物叢に基づく治療という新たな戦略が臨床転帰を改善することを期待して、少なくとも2次治療で全身治療が奏効しなかった後に病勢進行したMSS mCRC患者を登録した。予想通り、本試験で観察された生存ベネフィットは、mPFS 9.6ヵ月（95％信頼区間4.1-15.1）およびmOS 13.7ヵ月（95％信頼区間9.3-17.7）の改善、ならびにORR 20％およびDCR 95％の上昇によって裏付けられた。ここではPFSの9.6ヵ月が比較的目立つ。しかし、OSに関しては良好としか言いようがない。多くの要因について議論する価値がある。すでに知られているように、この3年間は臨床試験を実施するすべての研究者と適切な治療を受ける患者にとって困難で困難な時期であった。そして、2020年から2023年にかけて繰り返されたCOVID-19のアウトブレイクと地域ロックダウンは、その後の治療を打ち切らざるを得なかった患者さんがいた主な理由の一つだと考えていました。対照的に、腫瘍負担が大きくKRAS G12D遺伝子変異を有する若い患者さんで、PFSがわずか2.2ヶ月の3次治療で登録され、流行中にその後の臨床管理のために当がんセンターに戻ることを主張し、6次治療失敗後も生存しており、最初の登録から24ヶ月以上のOSを維持している方がおり、mCRCの臨床転帰には標準的な全過程管理が不可欠であることを強調しています。流行が正常化した後は、より良い結果が期待されるに値する。
これまでの知見と一致して、肝転移と高PSスコアは、生存率と予後不良に関連する2つの独立した危険因子であった14。さらに、放射線治療の既往は、その後免疫療法に基づく全身治療を受けたmCRC患者の奏効率向上の傾向と関連していることが観察された。免疫反応における放射線療法の役割に関するエビデンスに基づく研究は増えつつある。免疫調節因子としての放射線療法は、腫瘍新生抗原の放出を増加させ、自然免疫経路を活性化し、エフェクターT細胞浸潤を改善し、抗原提示を増強することにより、TMEを深く再構築することが報告されている39,40。
レジメンの忍容性は良好で、AEに起因する死亡例はなかった。安全性プロファイルは、CRCや他の固形がんにおけるICIやTKIで認められたものと一致しており、予期せぬ安全性シグナルは認められなかった。ほとんどのAEはグレード1-2であり、食欲不振、疲労、嗄声、高血圧、甲状腺機能低下症、肝機能障害、HFSR、下痢、腹部膨満感、疼痛など、標準治療の介入で対処可能であった。グレード3以上のAEは6/20例（30%）に認められ、最近発表されたFRESCO-2試験とはかなり異なっている。フルクインチニブの投与様式が4週間レジメン（3w on/1w off）から3週間レジメン（2w on/1w off）に変更されたことが、この違いの主な原因かもしれない41。フルクインチニブに基づく一連の臨床試験では、フルクインチニブのさまざまな投与様式が検討されていることも目撃されている（補足表S4）。Guo らは、フルキンチニブ 5 mg の 3 週間投与と 3 mg の連続投与を比較し、前者の方が mPFS（6.9 m 対 4.2 m）、mOS（14.8 m 対 9.3 m）が良好であり、mCRC におけるグレード 3 以上の AE 発生率（36.4% 対 59.1%）も低いことを明らかにした16。実際、われわれの臨床現場において、この調整は他の臨床治療と歩調を合わせるだけでなく、臨床効果に大きな影響を与えることなく、AEsの発生を減少させ、患者の臨床治療コンプライアンスを向上させることができる。CRCが非常に不均一な腫瘍であることを考えると、民族差や地域差、生活習慣や食習慣の違いもまた、この相違の無視できない理由であろう。要するに、患者のQOLに悪影響を与えることなく生存率を向上させる治療戦略は、我々が探求してきた方向性である。
臨床効果の予測、適切な患者のスクリーニング、治療レジメンの最適化、リスク層別化のための潜在的バイオマーカーを同定するために、腸内細菌叢解析を行った。われわれの結果は、腸内細菌叢と微生物叢由来または微生物叢が介在する代謝産物がCRCの発がん、進行、およびICIに対する感受性にどのように関与するかに関するこれまでの報告と概ね一致している36,38,42。治療後の微生物叢の組成を比較した結果、応答者は、免疫療法に有利であると以前に報告されたLachnospiraceae科の相対存在量が高く、T-reg細胞を介して免疫寛容を促進すると報告されたBifidobacteriumの相対存在量が低いことが示された22,43。機能代謝データから、応答者はペプチドグリカン生合成、鞭毛形成、および細菌の走化性経路をアップレギュレートしていることが示された。
腫瘍細胞内での抗原提示過程の阻害は、ICIに対する抵抗性のメカニズムとして認識されている。免疫療法抵抗性の黒色腫患者を対象としたヒトのFMT研究では、微生物叢による腸管抗原提示細胞の活性化によって腫瘍内CD8+ T細胞の浸潤が増加することが示された。糞便微生物叢は腸に移植されたので、免疫活性化カスケードは腸で始まり、その後リンパ系と末梢循環系に移行し、最終的にICIに対する反応を促進すると推測するのは妥当である。末梢の免疫細胞を介した抗腫瘍免疫とがん免疫療法反応を検出するために、末梢血サンプルを採取し、TCR-seqで解析した。しかし、TCRレパートリーの違いは認められなかった。クローンタイプのクラスタリング解析により、拡大したTCRが抗原主導型応答のクラスタリング特性を示すことがわかった。要するに、有益な腸内細菌叢と免疫抑制的なTMEの両方が免疫増強効果を有するが、どちらも免疫応答を媒介する唯一の因子ではない。最適な微生物叢の組成、投与形態、投与時期については、さらなる研究が必要である。
サンプル数が少ないこと、単一施設、単一群、非盲検試験デザインであることなど、いくつかの限界が存在する。腸内細菌叢と末梢血TCRの解析は行われたが、さらなる分子メカニズムの解明と実験室および臨床での検証が不足している。その上、組織サンプルへのアクセスが限られていたため、組織レベルでの複数の免疫関連遺伝子セットの解析は行わなかった。多くの不十分な点があるにもかかわらず、強固で予想を上回る効果は心強く、より大規模な試験で確認する価値がある。
要約すると、チスリズマブとフルキンチニブを併用したFMTは、標準的な全身療法が無効であった難治性MSS mCRC患者において、有望な抗腫瘍効果と許容できる安全性を示した。糞便検体におけるビフィズス菌の相対的存在量の低さとラクリス菌の相対的存在量の高さ、末梢血におけるTCR CDR3βクラスターの拡大は、予後予測とリスク層別化のための貴重な分類因子であると思われた。これらの結果を確認するためには、今後のランダム化比較試験が必要である。
研究分担者
YSCが研究の構想およびデザインを行った。WSZ、SBK、YC、JPX、ZT、LW、YPR、HQ、WSが患者登録とデータ収集を行った。YSC、SBK、LYは品質管理と監督を行い、MAはFMTの管理および技術支援を行い、JLとLYはTCR配列決定、データの解析と解釈に貢献し、WSZは統計解析を行い、他の共著者全員の支援とフィードバックを得て原稿を作成した。すべての著者が原稿を批判的に検討し、最終原稿を承認した。
データ共有声明
本試験のプロトコールは補遺に記載されている。本研究で使用されたデータセットおよび/または解析されたデータセットは、合理的な要求があれば対応する著者から入手可能である。
利害関係
著者らは利益相反がないことを宣言する。
謝辞
患者およびその家族、治験責任医師、コーディネーター、研究スタッフに感謝する。TislelizumabはBeiGene社から提供された。カプセル化FMTおよび16S rDNAシーケンシングは、江西山興生物技術有限公司の提供および協力を得た。また、腸内細菌叢の解析についてはCuimin Wang氏に感謝したい。
付録A．補足データ
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補足表および図
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翻訳アブストラクト
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論文情報
出版履歴
出版 2023年11月12日
受理 受理：2023年10月30日
改訂版受理 2023年10月18日
受理：2023年10月18日 受理日：2023年8月11日
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102315

著作権
© 2023 The Author(s). エルゼビア社発行
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図
図サムネイルgr1
図1研究のコンソート図。
図サムネイルgr2
図2試験のフローチャート。
図サムネイルgr3
図3腫瘍反応性とKaplan-Meier曲線。(A）PFSと（B）OSはITT集団（n＝20）で評価した。(C）PR患者（n＝4）においてDoRを評価した。(D)月別の標的病変における腫瘍反応性のスパイダープロット（赤線は6ヵ月以上病勢進行せずに生存した患者と定義）。生存結果のデータカットオフ日は2023年7月10日である。CIは信頼区間、DoRは奏効期間、ITTはintention-to-treat、NRは非奏効例、OSは全生存期間、PFSは無増悪生存期間、Rは奏効例。
図サムネイルgr4
図4抗腫瘍活性。(A)ベースラインからの標的病変の大きさの最高の変化率を示すウォーターフォールプロット。20％と-30％の破線は、それぞれRECIST1.1によるPDとPRの閾値を示す。 B）奏効の発現、奏効期間、転帰のSwimming plot。ECOG PS、Eastern Cooperative Oncology Group performance status、PD、進行性病変、PR、部分奏効、レゴ、レゴラフェニブ、SD、安定病変、TRAE、治療関連有害事象。
図サムネイルgr5
図5典型的な症例。人の患者の代表的な画像と血清腫瘍マーカーの動的変化。Bev：ベバシズマブ、C：サイクル、CAPEOX/XELOX：カペシタビン/オキサリプラチン、CEA：カルサイノエムブリオニック抗原、FMT：糞便微生物移植、irAEs：免疫関連有害事象、XELIRI：カペシタビン/イリノテカン、PD：進行性疾患、Rego：レゴラフェニブ、SD：安定した疾患。
図サムネイルgr6
図6試験治療後の腸内細菌叢は奏効例と非奏効例で有意に異なっていた。(A）Shannon指数（P = 0.036）、Simpson指数（P = 0.18）、およびChao1指数（P = 0.021）で測定したα多様性指数は、非応答者よりも反応者の治療後の糞便サンプルにおいて有意に高い多様性と高い不均一性の傾向を示した。(B) Bray Curtis距離（P = 0.0010）に基づくPCoAでは、反応状況別に処理後サンプルのβ多様性が統計的に有意であった。(C)LefSeによって解析された差次的に豊富な分類群は、クラドグラム（左）とヒストグラム（右）として投影される。リストされたすべての分類群は、それぞれのグループ（postNR、赤、postR、緑）において有意に（クラスカル・ワリス検定、P < 0.05；対数LDAスコア >2）濃縮されていた。(D)門レベルでの一般細菌の構成を示す積み上げ棒グラフ。(E-F)門レベルおよび属レベルでのグループ間の細菌の相対的存在量の箱プロット。(G-H) MetaCycで濃縮された上位20の差分KEGGおよび代謝パスウェイのバープロット（postR、赤およびpostNR、緑）。(I) Gephiを用いた種間の相互作用のネットワーク解析と可視化。(J-K）属レベルでの腸内細菌叢プロファイルに基づく応答のランダムフォレスト分類。ランダムフォレスト分類器のROC曲線。ランダムフォレスト分類器の特徴重要度ドットプロット。∗はp＜0.05；＊＊はp＜0.01；＊＊はp＜0.001。AUC：曲線下面積；KEGG：京都遺伝子百科事典；LDA：線形判別分析；PCoA：主座標分析；PostR：反応者の治療後サンプル；PostNR：非反応者の治療後サンプル；ROC：受信演算子特性。
図のサムネイルgr7
図7反応者における拡大TCRは、より多くのクラスター構造を示した。(A）各サンプルにおけるクローン型の分布範囲と頻度。(B）PBMCサンプルにおける相関するクローンサイズ。上位1,000クローンにおける治療前後のクローン型サイズの散布図。赤は拡大したクローン（2倍以上の増加）、青は縮小したクローン（2倍以上の減少）を示す。(C）類似したCDR3配列の構築過程を説明する図。(D）拡大クローンと縮小クローンのCDR3配列から形成されたクラスター。(E）クラスター化されたクローンとクラスター化されていないクローンから得られたレスポンダーのCDR3アミノ酸の物理化学的特性。(F）ROC曲線を用いたロジスティック回帰モデルによる特異度と感度の推定。(G)T細胞応答スコアとCDR3中間領域の位置のアミノ酸物理化学的特徴との相関の折れ線プロット。∗∗はp＜0.01、＊＊＊はp＜0.001。CDR, 相補性決定領域; PBMC, 末梢血単核球; ROC, 受信機動作特性。
表
表1患者の属性とベースライン特性。
表2有効性の結果。
表3TRAE。
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