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ヒトの健康と病気におけるIgA。常在細菌叢の調節因子としての可能性

哉百名

ヒトの健康と病気におけるIgA。常在細菌叢の調節因子としての可能性
竹内 正、大野 裕

論文情報追加

要旨
腸内細菌叢は、ヒトの生理・病理に広範かつ多大な影響を及ぼしている。そのため、微生物の過剰な増殖や過剰な免疫反応は、宿主のホメオスタシスを損なう可能性があり、微生物相の制御は相互依存関係の重要な問題である。腸内において最も優位な分泌型免疫グロブリンであるIgAが、常在菌のコロニー形成を制御し、その結果、微生物叢を介した腸管および腸管外疾患につながることを示唆する証拠が増えつつある。本総説では、特にヒトの病態生理に関連するIgAと腸内細菌叢の相互作用について論じる。IgAが腸内細菌叢をどのように制御しているか、またこの相互作用の背後にある分子メカニズムに関する現在の知見について概説する。さらに、IgAが腸内細菌叢を機能的に調節する将来の治療戦略となりうることを示唆する実験結果を外挿することによって、ヒト疾患の制御におけるIgAの潜在的役割について議論する。

キーワード：免疫グロブリンA、腸内細菌叢、微生物代謝物、ヒト免疫学、適応免疫
はじめに
IgAは、ヒトの免疫グロブリンの中で最も支配的なクラスである。IgA産生細胞は、主に腸や口腔、鼻腔などの粘膜を覆っている組織に分布しています。これらの細胞が産生するIgAは、通常、C末端が接合鎖（J鎖）とジスルフィド結合して、細胞内で二量体化している。二量体化したIgAは、腸管上皮細胞の基底側面表面にある高分子Ig受容体（pIgR）に結合し、エンドサイトーシスされる。pIgRの細胞外ドメインは、腸管上皮細胞を通過する際に、輸送小胞内でエンドペプチダーゼにより切断され、現在ではセクレタリーコンポーネント（SC）と呼ばれるこのドメインは、結合IgAとともに腸管内腔へ分泌される。SCと複合体化したIgAは分泌型IgA（SIgA）と呼ばれる。SIgAはSCの存在により細菌のプロテアーゼから保護されているため、IgAよりも半減期が長い(1)。

IgAの標的は、微生物や食物抗原など、私たちにとって「異物」である。過去数十年間、IgAは、サルモネラ菌やビブリオ菌などの病原体に対する粘膜防御の中心的な役割を担っているという仮説に基づいて研究されてきた（2-6）。さらに最近では、腸内常在菌の微生物相の制御におけるIgAの役割についても多くの研究がなされている（7, 8）。しかし、意外なことに、ヒトにおいてIgAが欠損しても、IgMなどの他の免疫グロブリンクラスによって代償されていることもあり、感染症などの重篤な合併症を引き起こすことはほとんどない（9, 10）。しかしながら、IgAの欠乏とヒトのマイクロバイオームの変化を結びつける証拠も増えてきている（11, 13）。腸の局所的な疾患から中枢神経系、全身代謝、自己免疫に関する全身的な疾患まで、ヒトのマイクロバイオームが健康や疾患に多大な影響を与えることを考えると、IgAによるマイクロバイオームの制御が、感染症以外のこれらのヒト疾患の感受性を調節する可能性があると推定したくなる。また、IgAのバイオロジーを理解することで、マイクロバイオーム制御による疾患感受性を人為的に調節する新たな機会が生まれるかもしれない。本総説では、IgAと腸内細菌叢の関係に関する現在の知見をまとめ、IgAがどのように細菌叢を制御し、その結果、我々の健康を制御しているのかを議論する。

ヒトにおけるIgAの役割。知られていること、知られていないこと
IgAは、サルモネラ菌やビブリオ菌などの感染症やその病原体、コレラ毒素などの毒素との関連で長い間研究されてきた。例えば、IgAはサルモネラ菌に結合し、その運動性を抑制したり（14）、侵入を抑制したり（5）することができる。また、IgAはサルモネラの凝集、鎖状化を促進し、その結果、サルモネラのクリアランスを促進する(4)。さらに、IgAはコレラ毒素を中和し、その病原性を軽減することができる(6)。IgAは、これらの病原体に直接作用して病原性を抑制するだけでなく、レトロトランスサイトーシスを通じて、これらの病原体に対する免疫反応を促進する(15)。この輸送機構では、IgAが細菌などの抗原に結合し、パイエル板上のDectin-1などの微小フォールド細胞（M細胞）の表面受容体に結合する（15）が、後の研究で、Dectin-1はIgAで被覆されたサルモネラのretro transcytosisには必要ないことが示されている（16）。

しかし、これらの研究は主に動物実験に依存している。IgAの病原体に対する作用は、ヒトではまだ十分に解明されていない。選択的IgA欠損症は、血清や便などのIgAが検出されない一方、他の免疫グロブリンクラスは無傷であると定義され、ヒトにおける最も一般的な原発性免疫不全症である。白人では200〜1,000人に1人の割合で発症するが、その有病率は集団によって異なる(9, 10)。選択的IgA欠損症は、バセドウ病、1型糖尿病、セリアック病など他の免疫関連疾患を合併することが多いが（17, 18）、IgA欠損症は主に感染症リスクを高めることが報告されている。例えば、Jorgensenらは、IgA欠乏症は健常者と比較して、上・下気道感染症やアレルギー性疾患の発症率を高めると報告しています（19）。また、Aytekinらはトルコの選択的IgA欠損症患者118名を対象に解析を行い、観察期間7年（中央値）の間に83.9%の患者が何らかの感染症を発症することを明らかにしました(20)。また、感染症の再発は有症者の3分の1にまで及んでいる(21)。しかし、これらの研究から、選択的IgA欠損症では重症感染症はあまり見られず、感染症に対する感受性は共通可変免疫不全症などの他の原発性免疫不全症ほど高くないと思われる(22)。この事実は、IgMなど他の免疫グロブリンクラスによる代償に起因していると考えられる。ヒトには5つの免疫グロブリンクラスが存在する。ヒトには、IgM、IgG、IgA、IgD、IgEの5種類の免疫グロブリンが存在する。腸管ではIgAが最も支配的な免疫グロブリンであるが、IgMとIgGも腸管免疫と感染症の制御に関与している（23, 24）。IgA欠損症患者の便中にIgMが高率に検出されることが複数の報告で明らかにされており（25）、腸内環境の調節にIgMが代償的に関与していることが示唆される。しかし、ヒトにおけるIgM分泌の亢進と病原体の制御との関係については、十分に解明されていない。

最近の研究では、IgAの欠乏が腸内常在菌に与える影響も強調されている（11, 13, 25）。マウスと同様に、ヒトのIgAも腸内常在菌に反応することがある(26)。さらに、Sterlinらは、2つのヒトIgAサブクラスの微生物反応性に特に注目している。IgA1およびIgA2である(27)。興味深いことに、IgA1とIgA2はともに小腸菌と同様に結合するが、バクテロイデス門の属、特にフラボバクテリウムはIgA2によって優先的に結合されることが判明した。この観察と一致する可能性があるが、IgA2は特に大腸でより一般的である(28)。2つのIgAサブクラスの大きな違いはヒンジ領域の長さであり、IgA1はヒンジが長く、抗原結合に有利であると考えられている(29)。しかし、ヒンジ領域が長いと、病原性細菌のタンパク質分解酵素によってIgA1が切断され、機能が損なわれる可能性もある(30)。また、IgA1とIgA2は異なる糖鎖プロファイルを示し、IgA1の方がより多くのシアル酸を有することが報告されている(31)。血清IgA2はIgA1よりも炎症性プロファイルを示すことから、糖鎖プロファイルの違いはその機能的性質に影響を及ぼすと思われる。これらの研究は、腸管におけるIgA1とIgA2の違いについて特に言及していないが、これらのデータを外挿することで、ヒトにおける微生物叢の制御においてIgA1とIgA2が異なる役割を担っている可能性を推測することが可能である。この推測を裏付けるように、IgA1ではなくIgA2がパイエル板上のM細胞に結合し、抗原特異的IgAの産生を開始するのに重要な役割を果たすことが報告されている（32）。

IgAが病原体を制御する役割を担っていることに関連して、IgAの欠乏は病原体、すなわち特定の条件下で宿主の恒常性に有害となりうる常在菌のメンバーの数を増加させるようである。例えば、Fadlallahらは、選択的IgA欠損症の患者の便中に、病原体でありIgA結合の標的として知られているEscherichia coliが増加することを報告している(11)。同様に、Mollらは、大腸菌が健常者の主要な腸内常在菌の一つであり、選択的IgA欠損症の患者ではより顕著であることを示した(13)。直接的な関連は解明されていないが、選択的IgA欠損症はインターロイキン（IL）-6やIL-17などの炎症性サイトカインの上昇と関連しており、これは病原体の増加に起因していると考えられる（11）。また、常在菌を制御するIgAの役割の一部をIgMが補っていると考えられるが、大腸菌を含む腸内細菌科細菌はIgMの標的にはならない(11)。また、Magriらは、SIgAとSIgMによる微生物の二重被覆が、マウスよりもむしろヒトにおいて主要な特徴であることを示し(24)、IgMの代償的役割を示唆した。しかし、IgMは腸内常在菌に対する特異性が低いようであり、IgMによる補償の程度は十分に理解されていない(25)。

興味深いことに、多くの研究がIgA欠損を自己免疫疾患などのいくつかの非感染性疾患と関連付けており（17, 18）、これらも腸内常在菌の微生物叢と関連していることが分かっている。また、選択的IgA欠損症における抗IgA抗体は、大腸菌などの病原体の拡大に関連していることから、自己免疫も微生物叢の制御に影響を与えているようである(13)。これらの知見は、IgAが常在細菌叢の制御を通じてヒトの疾病感受性を調節している可能性を提起し、常在細菌叢が健康に及ぼす影響とIgAがこれらの細菌とどのように相互作用できるかを理解することを研究者に促すものである。

IgAはどのように常在菌を制御しているのだろうか？
ここでは、IgAが腸内細菌叢とどのように相互作用するのかについて述べる。残念ながら、この分野での膨大なエビデンスはマウス実験で確立されている。しかし、近年のIgA-sequencing（IgA-seq）解析の発展により、これらの実験結果をヒトの環境に外挿することは可能であると考えている。従来は、IgAと微生物との親和性を一つ一つ調べる必要があったが、次世代シーケンサー技術を駆使したIgA-seq解析により、常在菌と結合したIgAの全体像が把握でき、ヒトでもマウスでもIgA-微生物相互作用を包括的に理解することができるようになったのである。IgAが微生物抗原と結合する詳細な分子機構については、別の場所でも議論されている（7, 8, 33）。

免疫グロブリンの中心的な役割と同様に、IgAは主に常在菌のコロニー形成、侵入、増殖、運動性を制御している。Fagarasanらは、腸内細菌叢の制御における腸管IgAの重要性を最初に認識した。彼らは、免疫グロブリン遺伝子座のクラススイッチと体細胞超変異の両方を制御する活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）を欠損し、それによってIgM以外の免疫グロブリンを欠損したマウスを用いて研究を行っている。著者らは、AID欠損マウスでは腸内細菌叢が過剰に増殖していることを発見した(34)。AID欠損では特に腸内の分節型糸状菌（SFB）のコロニー形成が拡大する(35)。その後、同じグループから、体細胞超変異は消失するがクラススイッチングは消失しないAIDの点突然変異が同様の結果をもたらすことも報告され（36）、免疫グロブリン、特にIgAにおける親和性成熟の重要性が示唆されている。同様に、PD1欠損マウスでは、濾胞性T細胞の機能異常に起因するIgA結合菌の減少や腸内細菌叢の調節異常が報告されている(37)。さらに最近、Nagaishiらは、IgA欠損マウスにおける腸内細菌叢の変化と腸内環境の恒常性に特に注目している(38)。彼らは、IgA欠損マウスにおいて、SFBの増加を含む、偏った微生物叢の構成を示した。また、IgA欠損マウスでは回腸に自発的な炎症が見られ、抗生物質による治療で消失した。これらの研究により、IgA、特にT細胞依存性経路で産生され、それゆえ高い親和性を特徴とするIgAが、腸内細菌、特に病原体の増殖を機能的に制御しうることが示唆された。

IgA-seq技術の普及に伴い、特定の疾患や環境におけるIgA結合菌のパターンが異なることが認識されるようになりました。Palmらは2014年に、IBD患者ではIgA結合菌のパターンが変化していること、無菌マウスに健常者ではなくIBD患者のIgA結合菌をコロニー形成させると大腸炎モデルの腸炎が増悪することを初めて示しました（39）。同様に、病原性大腸菌に対するIgA結合は、脊椎関節炎患者の糞便中で増加している(40)。また、多発性硬化症（41, 42）、クワシオルコル（43）、肥満手術後の肥満（44）、ある種の癌（45）においてもIgA被覆細菌が変化していることが分かっている。これらの結果は、IgAがヒトの病態に関与する潜在的に有害な常在菌と結合し、それを制御する能力を有している可能性を示唆している。

また、IgAがパイエル板へのレトロトランスサイトーシスを介して、腸内細菌に対する免疫系を活性化することも重要である(15)。病原体に由来する抗原は、パイエル板を覆う上皮に散在するM細胞を通じて輸送され、M細胞の真下に位置する樹状細胞によって認識されるが、いくつかの研究から、M細胞依存性のトランスサイトーシスは、大腸菌やSFBなどの常在菌に対しても重要であると考えられている(46-48). Mikulicらは、共生腸内細菌であるLactobacillus rhamnosusのIgAコーティングが樹状細胞の条件付けに関与し、制御性T細胞の誘導などの寛容性応答を促進することを実験的に示した(49)。これらの知見は、IgAが直接相互作用によって常在菌を制御するだけでなく、M細胞を介した常在菌の取り込みによって腸管免疫系を調節し、腸内環境に影響を与えることを示唆している。

興味深いことに、IgAは特定の状況下で腸内細菌のコロニー形成を促進することがある。これは特に、腸内の主要な共生属であるバクテロイデスについて言えることである。例えば、Nakajimaらは、IgAがB. thetaiotaomicronのコロニー形成を促進することを報告している(50)。そのメカニズムとして、著者らは、IgAがB. thetaiotaomicronの粘液層でのコロニー形成に必要な多糖利用に関する遺伝子発現を変化させ、それをMucus-Associated Functional Factor (MAFF) と名付けたことを示唆している。また、IgAがB. thetaiotaomicronのエピトープ発現を変化させ、過剰な炎症反応を抑制することで安定したコロニー形成を促進することを示した報告もある（51）。Donaldsonらは、IgAがB. fragilisの腸管上皮細胞への接着を莢膜多糖依存的に媒介することを報告している(52)。また、IgAは大腸菌のバイオフィルム形成をin vitroの環境で促進することが分かっている（53, 54）。IgAが常在菌を逆に制御するメカニズムは完全には解明されていないが、宿主が産生する接着分子（IgAや粘液など）や粘液の流れが、特定の微生物を選択したり、逆に排除したりする可能性が提唱されている(55)。さらに、微生物の複製速度やIgAエンチェーンの結合切断もこの違いを説明する可能性がある（56, 57）。このモデルでは、宿主はすべての種類の細菌に対してIgAを産生する。しかし、複製速度が速いという特徴を持つ細菌は、SIgAによる結合クラスターの結合切断よりも複製速度が速いため、分裂後も結合したままである可能性がある。このモデルは、SIgAが病原菌のような増殖の速い細菌に作用し、腸内から排除する可能性が高いことを説明するものであると考えられる。

一般に、IgAの合成経路は、その機能特性を大きく左右すると認識されている。T細胞依存的経路はCD4 T細胞に支えられ、高親和性IgA産生細胞を分化させる経路であり、T細胞非依存的経路は主に樹状細胞に支えられ、低親和性IgAを産生する経路である(58-60)。T細胞の支援と体細胞超変異の結果として生じる高親和性IgAが、腸内細菌叢を制御するIgA機能の主要な特徴であることを示す証拠が存在する。例えば、先に述べたように、体細胞超変異を障害するAIDの点突然変異は、腸内細菌叢の調節障害を誘発する(36)。また、Kabbertらは、ヒトIgAの特性を解析し、IgAのもう一つの側面である多反応性ではなく、体細胞超変異が微生物反応性に関連することを報告している（26）。さらに、岡井らは、高親和性IgAの経口投与により、腸内細菌叢の組成が変化することを報告している（61）。Bunkerらの報告では、野生型マウスとT細胞欠損マウスの微生物叢組成を比較し、T細胞依存経路で産生されたIgAがSFBやMucispirillumなどの上皮細胞の近くにコロニーを形成する微生物と結合できることを示している(62)。これらの細菌は一般に病原体と考えられているが、上皮細胞に近接しているために抗原提示細胞に捕捉されやすく、その結果CD4 T細胞に抗原が提示されやすく、T細胞依存的な経路でこれらに対する高親和性IgAが産生されると提案されている (62)。実際、T細胞受容体β鎖やδ鎖を欠損したT細胞機能低下マウスでは、IgAの親和性や特異性が変化し、結果として腸内細菌の構成が変化している（37, 62, 63）。また、Yangらは、常在菌に対するIgAの特異性がCD4 T細胞に依存することを報告している(63)。我々は同様に、SCFAの一つである酢酸がT細胞依存的なIgA産生を強力に促進し、IgA依存的に粘膜関連細菌の組成に大きな影響を与えることを報告した(64)。また、酢酸が粘液層における大腸菌のクリアランスを促進することを示したが、これもそのIgAコーティングに依存しているようである。一方、T細胞非依存的経路で産生されるIgAが腸内細菌叢の制御に果たす役割については、まだ十分に解明されていない。一般にT細胞非依存性IgAは、多種多様な細菌抗原に結合すると広く考えられている。

一方、IgAレパートリー解析の結果、腸のIgA産生B細胞のV遺伝子利用は制限されており、体細胞超変異プロファイルはクローン関連細胞間で共有されにくく、抗原選択とアフィニティ成熟は稀である可能性が示唆されている(65)。また、T細胞欠損マウスでは、SIgAが著しく減少しているにもかかわらず、野生型と同程度にIgA被覆細菌が検出されることから（60, 62, 66）、T細胞に依存しないIgAが常在菌と結合する能力があることが示唆された。ポリクローナル抗体や低親和性抗体、主にIgEやIgG1も、蠕虫などの特定の腸内病原体に対する宿主防御に関与していると考えられている(67)。これらの研究は、低親和性IgAが腸のホメオスタシスを調節する役割を担っていることを裏付けていると思われる。しかしながら、T細胞非依存性IgAが腸内細菌の制御に果たす役割については、まだ十分に解明されていない。T細胞は、IgA産生を介して微生物叢の構成に実質的に影響を与えることが認識されている(68)。さらに、Grassetらは、T細胞非依存性IgAを欠損したTACI欠損マウスのIgAが、大腸組織および便内容物の腸内細菌叢に変化を与えないことを示した(60)。これらの研究から、T細胞非依存性IgAは腸内細菌と結合することができるが、T細胞依存性IgAとは対照的に、微生物叢組成の調節におけるその役割は依然として不明であることが示された。腸内細菌が腸管内腔から排出されるためには、腸内細菌に対する十分な親和性が必要であると考えられるため、証明はされていないが、これはT細胞非依存性IgAの低親和性に起因すると考えられる (56, 57)。また、体細胞超変異とは別に、抗体中の可変ドメインのN-結合型グリコシル化も抗原結合に影響を与えることも重要である(69)。さらに、リポ多糖のような細菌成分との糖鎖-糖鎖相互作用の親和性が十分に高い可能性もある(70)。これは今後の研究を要する仮説であるが、糖鎖-糖鎖相互作用は、微生物叢を制御するIgAのもう一つの視点である可能性がある。以上を総合すると、IgAの腸内細菌叢に対する機能は、その誘導様式と構造によって規定されると考えられ、特にその親和性は大きな影響を及ぼすと思われる。

もう一つの重要な点は、環境因子によるIgA-微生物相互作用の制御である。微生物由来の代謝産物などの小分子は、腸管免疫の重要な調節因子である（図1）。先に述べたように、微生物代謝産物（SCFAなど）は腸管IgA産生を増強し、微生物との反応性を調節する（64, 71, 72）。食事性抗原（73）、グルタミン（74）、ビタミンA（75、76）、食事性脂肪（77）などの他の食事成分および栄養素もまた、腸管IgAの重要な調節因子と考えられている。組織損傷時や病原体の侵入時に放出されると推定されるATPも、IgA産生および粘膜コロニー形成を調節する重要な環境刺激である(78)。栄養状態は、腸内細菌叢やIgAと結合する性質に影響を与えることもある。例えば、飢餓状態では、IgA結合のための表面抗原をほとんど発現しない乳酸菌が選択的に増殖し、その結果、群集レベルでのIgA-微生物相互関係が変化する(79)。


図1
図1
腸内細菌叢とその小分子。腸内細菌叢は数百万の遺伝子を有し、数千の小分子を産生する。ここでは、代表的な微生物由来の小分子として、有機酸、アミノ酸とその誘導体、...をまとめてみた。
最後に、最近の研究では、常在菌が免疫系やIBDなどの宿主疾患の重要なモジュレーターであることも評価されている(80-82)。重要なことは、IgAが常在菌を制御しているように見えることである。例えば、Ostらは、腸管IgAが、腸管恒常性に有害な可能性のあるCandida albicansの菌糸に結合して抑制できることを示している(83)。興味深いことに、ワクチン接種によって誘導されたC. albicansと反応するIgAが、DSS誘発大腸炎の重症度を低下させることができる。同様に、Doronらは、マウスおよびヒトのSIgAがC. albicansの菌糸に優先的に結合することを報告している(84)。クローン病の粘膜では、菌糸産生抗原であるSap6やcandalysinと反応するSIgAが有意に減少しており、カンジダ特異的IgAが病態を保護していることが示唆された(84)。

腸内IgAが宿主の病態生理を制御するメカニズムの可能性
腸内細菌叢がヒトの生理・病理に多大な影響を及ぼすこと、またIgAが腸内細菌叢の組成を効果的に変化させることを考えると、IgAがヒトの腸および腸外疾患の病態を調節していると考えることは魅力的なことである。また、IgAが疾患感受性に影響を与える基本的なメカニズムを理解することは、今後IgAを臨床応用する上で重要であると思われる。IgAと微生物との相互作用に関するヒトでの知見の多くは純粋に連想的、相関的なものであるため、微生物叢を介した疾患の制御におけるIgAの役割を外挿するための実験的知見について議論する。

腸管疾患
上述したように、IBDなどの腸疾患は腸内細菌叢の影響をより顕著に受けることは驚くにはあたらない。IBDは、大腸菌やクレブシエラなどの病原体が腸内で過剰増殖することが特徴であり、これらが疾患活動性の進行や合併症に機能的に関与している可能性が示されている（39、40、85-87）。これらの細菌は粘膜層に直接侵入し、それによって免疫反応を過剰に煽るようである(39)。IgA の病原体に対する保護的役割に関連して、多くのヒトの研究により、IBD では IgA が病原体や結核原性細菌と優先的に結合することが明らかにされています (39, 40, 88)。また、IBDではSIgAが増加するという報告もあり(89)、IgAが病原体の拡大に対応して産生されていることが示唆されている。さらに、Shapiroらによる最近の論文では、Oscillospiraに対するIgAコーティングがIBD患者の手術までの時間の遅れと関連していることが明らかにされ、IgAコーティング細菌がIBDバイオマーカーとして臨床応用できることが示唆されている(88)。これらのヒトでの知見を合わせると、IgAをIBDの治療および/または診断に応用することが正当化される。この点に関して、岡井らは、W27と名付けられた高親和性かつ多反応性IgAの投与により、病原体を含む多種多様な腸内常在菌に結合できること、およびこの高親和性IgAが実験モデルにおいて大腸炎を軽減できることを報告している(61)。同様に、Xiong らは、腸管内腔への IgA の分泌が大きく損なわれている MZB1 (marginal zone B and B-1 cell-specific protein) 欠損マウスの大腸炎モデルにおいて、W27 の経口投与により改善することを示している (90)-) 。また、W27の効果は、ヒトの微生物叢のin vitroモデルで検証されており、大腸菌の増殖抑制に顕著な効果が見られた(91)。これらの知見は、細菌の増殖の制限および／または腸管内腔からの排出の速さが、外因性IgAの投与によって促進され、これが大腸炎に対する保護として機能する可能性を示唆するものである。しかし、IgAが病原体に結合することは必ずしも良いことではないことに注意が必要である。例えば、クローン病では、NOD2変異により、M細胞を介してIgAで被覆された細菌のレトロトランスサイトーシスを促進し、腸の炎症と透過性を促進する可能性がある(92).

先に述べたように、真菌などの他の微生物の常在菌も、IBDの疾患の重症度や転帰を調節している可能性があります(83, 84)。ウイルスは、IgAによって制御されるもう一つの病原体である。SIgAによるウイルスの制御は、ノロウイルスやロタウイルスなどの腸管病原性ウイルスに対する防御に特に重要である(93-95)。ロタウイルスワクチン接種の失敗は、血漿中ロタウイルス特異的IgAの低下と関連しており（96）、ワクチン接種によるIgA誘導がロタウイルス感染症を機能的に防御することが示唆される。IgAがどのように腸内細菌を制御しているかは、まだ十分に解明されていない。多くの研究がIBD患者における腸内ビロームの変化を示唆しているが(97-99)、ある研究では、IgAの欠乏は少なくとも唾液中のウイルスプロファイルに大きな影響を与えないことが示されている(100)。

IBDに加えて、過敏性腸症候群（IBS）もまた、腸内細菌叢およびその代謝物の変化と関連していることが認識されており（101、102）、これは、腸内細菌科などの病原体の増加によって特徴付けられる（101）。IBS患者、特に下痢優勢型（IBS-D）の患者では、SIgAとIgA被覆細菌の両方が増加する（103, 104）。また、Escherichia-Shigella属に対するIgAコーティングはIBS-D患者で特に促進され、不安や抑うつスコアなどIBSのいくつかの臨床症状と正の相関があるようである(103)。これらの知見は、IBDと同様に、IBSにおいても病原体の拡大に伴ってIgAが産生・分泌される可能性を示唆しているが、IBSの病態におけるIgAの保護的役割については未だ不明な点が多い。

心臓・代謝性疾患
心代謝系疾患も、IgAによるマイクロバイオームの制御が治療戦略として期待できる好例である。例えば、肥満モデルマウス（高脂肪食誘発性肥満など）におけるIgA欠損は、代謝表現型を悪化させる(77)。さらに、IgAは、肥満手術を受けた患者の代謝パラメータの改善と正の相関があった(77)。興味深いことに、血清IgAは2型糖尿病患者で増加することが示されているが、糞便中IgAについては研究されていない(105, 106)。これらのヒトでの研究は、IgAが何らかの形で心代謝系疾患の病態に影響を及ぼしている可能性を示している。上述したように、LPSやフラジェリンなどの微生物成分の転座は、肝臓や脂肪組織において低悪性度の炎症を惹起し、インスリン抵抗性や肥満をもたらす（107, 108）。この点、フラジェリンのワクチン接種は、フラジェリン特異的IgAの誘導を介して、腸内微生物の局在を制御するのに有効であることが報告されている(109)。さらに、このワクチン接種は、大腸炎や食事誘発性肥満を改善する。Fujimotoらは、同様に微生物抗原にアジュバント（すなわちCpGとcurdlan）を加えた免疫により、腸内で抗Clostridium ramosum IgAの強力な誘導を示し、この特異抗体が肥満やその他の代謝的影響を改善できることを報告している(110)。微生物由来の代謝産物もまた、心・代謝性疾患の発症に重要な役割を果たすことから、微生物の転写活性を制御することは、別の治療戦略となり得ると思われる。この点に関して、腸内細菌へのIgA結合を含む宿主免疫反応が、腸内細菌による転写活性や代謝産物生産をも変化させることが、いくつかの論文で明らかにされている（50, 111）。先に述べたように、微生物叢を制御しうる高親和性IgAの産生には、T細胞の助けが重要である。この点に関して、Petersenらは、T細胞におけるMyD88の欠損により、腸管IgA産生のT細胞ヘルプ機能が損なわれると、微生物叢依存的に肥満が悪化することを明らかにしている（112）。これらの知見を総合すると、IgAが代謝性疾患の病因に関与していること、そしてIgAが腸内細菌叢を変化させ、それによって宿主の代謝を変化させる有用なツールボックスとなり得ることが示唆される。

しかしながら、IgA欠乏症の患者において代謝の表現型は報告されていないことを強調しておきたい。したがって、IgA欠損症は、他の免疫グロブリンクラスによる代償機構や宿主代謝に影響を及ぼす他の要因（例えば、再発性感染症）により、ヒトにおける宿主代謝にほとんど寄与していない可能性があると考えられる。しかしながら、特定の常在菌を標的としたIgAベースの介入により、微生物群集を効果的に変化させ、それによって宿主の代謝性疾患を改善できる可能性を排除するものではない。もちろん、この概念を証明するために、今後より多くの研究が必要であることは言うまでもない。

肝臓疾患
腸内細菌は、肥満や糖尿病などの特定の条件下で、宿主の体内に侵入し、転移してくることがある(113-115)。従って、微生物に対する防御としてのIgAの役割は、腸以外の臓器においても重要であると思われる。肝臓は細菌の転座に対するファイアウォールと考えられている。Moro-Sibilotらは、ヒトの肝臓にIgA産生形質細胞が分布していること、肝臓由来のIgAがヒト常在菌であるB. vulgatusに対して高い反応性を示すらしいことを明らかにしている(116)。また、この肝臓のIgA産生細胞はパイエル板由来であることをマウスで示している。しかし、アルコール誘発肝炎モデルにおいて、肝臓のIgA産生細胞の増加は予後不良と関連し、パイエル板から肝臓へのIgA産生細胞の移動を抑制することで肝障害が改善されることを報告している。したがって、肝臓で産生されるIgAは常在菌と反応するようであるが、特に肝臓におけるIgA-細菌相互作用という点での機能的役割は不明なままである。

中枢神経系における炎症
多発性硬化症（MS）などの自己免疫疾患にはIgAが関与していることが報告されている。しかし、IBDや心筋梗塞とは異なり、IgA産生細胞自身がIL-10などの免疫抑制性サイトカインを産生することにより、MSの疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の病態に影響を及ぼすと考えられている(117)。興味深いことに、著者らは重症MS患者においてIgA被覆細菌の減少を示し、これは別の報告でも確認されている(41)。さらに、腸内原虫であるTrichomonas musculisのコロニー形成による腸および脳内IgAの増加が、Th1やTh17などのT細胞サブセットとは独立してEAE感受性を改善することを実験的に証明した(117)。この論文では、特定の細菌とのIgA反応性については触れていないが、別の研究では、MS患者の中枢神経系におけるIgAの細菌反応性を特徴づけている(42)。この研究では、IgA産生細胞は多様な腸内細菌叢と反応するが、ヒトの脳のものを含む自己抗原とは反応しないことが示された。これらの知見は、MSにおける腸と中枢神経系の密接な相互作用を明らかにするものであるが、その移動機構はまだ解明されていない。また、特定の常在菌に対するIgAの特異性が、病気のかかりやすさに影響を与えるかどうかについても、まだ不明である。

加齢
加齢は、複数の臓器における低レベルの炎症反応によって特徴づけられる。加齢は腸内常在菌の連続的な変化とも関連していることから、多くの研究者は、微生物が加齢過程における炎症の原因となっている可能性を考えている。興味深いことに、加齢に伴い、常在菌だけでなくIgA被覆細菌も変化することが分かっている。菅原らは、成人群（平均35歳）ではBifidobacteriaceaeが減少する一方で、高齢群（平均76歳）ではEnterobacteriaceaeとClostridiaceaeが増加することを報告しており（118）、他の報告（119）と同様に、加齢に伴ってdysbiosisが徐々に悪化することを暗示している。特に、便中のIgA総量は変わらないにもかかわらず、腸内細菌科とクロストリジウム科に対するIgA結合が高齢者群では有意に減少していた(118)。このことは、これらの病原体が高齢者群で繁殖した理由を説明できるかもしれない。腸管における抗原の取り込みや抗原特異的な免疫応答は、加齢に伴い障害されることが報告されている(120-123)。加齢に伴う免疫細胞の機能低下、すなわち免疫老化は、一般に宿主の臓器、組織、細胞に内在すると考えられているが、SCFAsなどの腸管内腔からの免疫恒常性維持に「有益な」シグナルが加齢とともに減少することから、抗原特異的応答の低下は、腸管環境の変化に起因する可能性もある(124)。腸内細菌と免疫老化の相互作用を明らかにし、これが宿主の病態生理にどのように影響しうるかを明らかにするために、さらなる研究が必要である。

ヒト疾患におけるIgA指向の戦略の可能性
腸内常在細菌叢の制御と調節におけるIgAの有望な役割を考えると、IgAが多くのヒト疾患に対する新しい治療手段となり得ることは魅力的である。ここでは、IgAを利用した治療法の開発について、4つの方向性を提案する（図2）。まず、プレバイオティクスとプロバイオティクスは、粘膜免疫系に様々な影響を及ぼすが、腸内IgAを増強するために活用できる（125, 126）。先に述べたように、腸内SCFAレベルを増加させる食物繊維などのプレバイオティクスは、腸内IgAを強力に増強することができ（71）、特に酢酸はいくつかの論文で報告されているように一貫してこの効果を示している（64、72）。さらに、フルクトオリゴ糖やガラクトオリゴ糖を含む他のプレバイオティクスも、マウスやヒトの粘膜IgA反応に強い効果を示している(127-129)。これらの繊維および/またはSCFAを摂取すればよいので、応用は比較的容易であると思われる。しかし、問題は、プレバイオティクスがIgAの標的微生物を特定できないことであろう。また、食物繊維の効果は、おそらく個人の微生物叢プロファイルの違いにより、非常に多様であることを示す論文が多く（130、131）、食物繊維投与後のIgA反応を予測することは困難である可能性を示唆している。


図2
図2
IgA のヒト疾患への応用の可能性。腸内細菌叢を調節するIgA指向の治療法は、疾患感受性を制御するために利用される可能性がある。まず、プレバイオティクス（食物繊維など）やプロバイオティクスは、腸内IgA産生を増加させ、...
プロバイオティクスがIgAの産生・分泌に及ぼす影響も広く研究されている。LactobacillusやPediococcus株などの乳酸菌は、IgA産生に重要なサイトカインであるIL-6および/またはIL-10の分泌を促進するために、樹状細胞を増強することによってIgA産生を増加させることが示されている（132, 133）。別の研究では、加熱殺菌した乳酸菌株を経口投与すると、おそらくT細胞依存的にOVA免疫マウスの抗原特異的IgA分泌が増加することが明らかにされている（134）。また、粉ミルクで育った乳児に乳酸菌やビフィズス菌を経口投与すると、血液中の牛乳特異的なIgA産生細胞が増加する（135）。これらの知見は、プロバイオティクス菌株の適用が、IgAの分泌を増強し、バリア機能を保護する機能を有することを示唆している。別の観点では、IgA-seq解析で特定の微生物群を識別できることを考えると、腸内で興味深い機能を有する次世代プロバイオティクス菌株としてIgA被覆微生物を分離できる可能性がある。この点に関して、Sunらは、IgA被覆乳酸菌と-非被覆乳酸菌の違いを解析し、IgA被覆種が腸管バリア機能を調節できることを示している（136）。

適応免疫系、より具体的にはT細胞の助けは、腸内の病原体の制御に重要な特異的IgA産生のための主要な構成要素として認識されている。このような観点から、経口あるいは全身性のワクチン接種によって適応免疫系を活性化することも、IgA指向の治療戦略として考えられる。例えば、フラジェリンの腹腔内注射による免疫法は、マウスに抗フラジェリンIgAを誘導するのに有効である（109）。興味深いことに、この全身免疫法は腸内細菌叢を変化させ、高脂肪食誘発性肥満など、微生物が関与する宿主の病態も変化させる(109)。さらに、Fujimotoらは、アジュバントとともに抗原を筋肉内注射すると、抗原特異的IgA応答を効率的に誘導できることを示した(110)。彼らは、C. ramosum由来抗原のワクチン接種により、糞便中に抗C. ramosum特異的IgAが誘導され、大腸粘膜におけるこの微生物の存在量が減少すること、一方でこのワクチン接種は微生物群集構造を変化させないことを示した。粘膜ワクチン接種は、特にIgAを効率的に誘導し、インフルエンザウイルス感染などの呼吸器疾患を効果的に予防すると考えられていることから（137）、微生物叢を制御する粘膜ワクチン接種戦略の開発も有用であると考えられる。

特定の分子を標的とするモノクローナル抗体は、長年にわたり癌などの多くのヒト疾患に臨床応用されてきた(138)。同様に、腸内細菌叢に強力な効果を示すモノクローナルIgA抗体を選択的に拡大し、患者に経口投与することも可能である。この概念は、岡井らによって初めて示された。先に述べたように、彼らは、高親和性かつ多反応性のIgAを経口投与すると、腸内細菌叢が調節され、大腸炎が改善する効果を見事に明らかにした（61）。また、別のグループは、モノクローナルIgAの経口投与による同様の効果を示している(90)。サルモネラ感染モデルにおいて、Sal4と名付けたモノクローナルIgAを経口投与すると、パイエル板へのサルモネラの侵入を効率的に阻止することができる(139)。ワクチン接種も経口投与も、適応免疫の主要な特徴である、特に病原体に対する高い親和性と特異性を活かした高度な戦略であり、将来的には腸内細菌叢に関連するヒト疾患への応用が期待されるところである。さらに、ワクチン/IgAのヒトにおける安全性と安定的な送達に取り組み、ワクチン/IgAに適した標的抗原/微生物を定義することも重要であると思われる。これらの先駆的な研究を総合すると、IgAが腸内常在菌の効率的な制御因子として利用できる可能性を示している。

結論
本総説では、IgAが腸内細菌叢をどのように制御しているか、またこの相互関係が宿主の生理・病理、特にヒトのホメオスタシスにどのように影響を及ぼすかについて考察を加えた。プレバイオティクス、ワクチン接種、外因性投与など、腸内細菌叢を調節することを目的としたIgAベースの戦略は、ますます研究が進み、腸内細菌叢が介在するヒト疾患に対する有望な治療ツールボックスと見なされてきた。しかしながら、IgAと微生物との相互作用については、実験的知見に基づく多くの証拠が確立されており、ヒトにおけるIgAの役割を探求する必要性が強調されている。この点から、IgAを用いた治療法の臨床応用は、治療目的のみならず、基礎科学におけるIgAと腸内細菌叢の因果関係を示す人的証拠となり、システムレベルでのヒト病態生理の理解をさらに加速させることが期待される。

著者貢献
TTとHOがこの研究の構想を練り、原稿を共同執筆した。すべての著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

資金提供
本研究は、理化学研究所の社内研究費により実施された。

謝辞
金谷隆史博士、宮内英治博士、中西由美子博士の有益なコメントに感謝する。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係のない状態で実施されたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。本記事で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーが主張する可能性のある内容は，出版社によって保証または承認されたものではありません。

記事情報
Front Immunol. 2022; 13: 1024330.
オンライン公開 2022年11月10日 doi: 10.3389/fimmu.2022.1024330
PMCID: PMC9685418
PMID: 36439192
竹内 正1、大野 浩司corresponding author 1 , 2 , *)
1 理化学研究所 統合生命医科学研究センター 腸管生態系研究室
2 横浜市立大学大学院生命医科学研究科、日本
corresponding authorCorresponding author.
編集者 マルセラ・パセッティ（メリーランド大学、米国
Reviewed by Nicolaas Adrianus Bos, University Medical Center Groningen, オランダ; Girdhari Lal, National Centre for Cell Science, インド
*通信欄 大野裕、pj.nekir@onho.ihsorih
本論文は、Frontiers in Immunology誌の一部門であるMucosal Immunityに投稿されました。
Received 2022 Aug 21; Accepted 2022 Oct 27.
著作権 © 2022 竹内・大野
本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣習に従って、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
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