プロトンポンプ阻害薬と大腸癌リスク

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プロトンポンプ阻害薬と大腸癌リスク 無料
https://gut.bmj.com/content/71/1/111
　

Devin Abrahami1,2、Emily Gibson McDonald3,4、Mireille E Schnitzer1,5、http://orcid.org/0000-0002-1798-5526Alan N Barkun1,6、http://orcid.org/0000-0002-1281-5296Samy Suissa1,2,7、http://orcid.org/0000-0001-5162-3556Laurent Azoulay1,2,8。
Dr Laurent Azoulay, Epidemiology, Biostatistics, and Occupational Health, McGill University, Montreal, Canada; laurent.azoulay@mcgill.ca 宛て。
要旨
目的 ヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）と比較して、プロトンポンプ阻害薬（PPI）が大腸がんのリスク上昇と関連しているかどうかを明らかにすること。

デザイン United Kingdom Clinical Practice Research Datalinkを用いて、1990年から2018年までのPPIおよびH2RAの開始者を同定し、2019年まで追跡調査を行った。大腸がんの限界HRおよび95％CIを推定するためにCox比例ハザードモデルを適合させた。モデルの重み付けは、標準化死亡比の重み付けを用い、暦年別の傾向スコアを用いた。事前に規定した二次解析では、累積投与期間、累積投与量、および治療開始からの期間との関連を評価した。5年および10年の追跡期間において、有害事象に必要な数が算出された。

結果 このコホートには、PPIおよびH2RAをそれぞれ1 293 749人および292 387人が組み入れられ、追跡期間は中央値で4.9年であった。PPIの使用は大腸癌の全体的なリスク増加とは関連しなかったが（HR：1.02、95％CI 0.92～1.14）、HRはPPIの累積使用期間とともに増加した（＜2年、HR：0.93、95％CI 0.83～1.04、2～4年、HR：1.45、95％CI 1.28～1.60、4年以上、HR：1.60、95％CI 1.42～1.80）。累積投与量と治療開始からの期間でも同様のパターンが観察された。危害を加えるのに必要な数は、追跡期間5年と10年ではそれぞれ5343人と792人であった。

結論 PPIのいかなる使用もH2RAと比較して大腸癌のリスク上昇とは関連しなかったが、長期間の使用はこの悪性腫瘍の緩やかなリスク上昇と関連する可能性がある。

データの入手可能性
データがない。追加データはありません。

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325096

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サマリーボックス
このテーマについて既に知られていることは？
これまでの観察研究では、プロトンポンプ阻害薬の使用と大腸がん罹患との関連について相反するエビデンスが示されている。

これまでの研究は、サンプルサイズが小さい、追跡期間が短い、その他の方法論的な欠点によって制限されてきた。

新しい知見は何か？
本研究の結果は、プロトンポンプ阻害薬のいかなる使用も大腸癌のリスク増加とは関連しないことを示唆している。

しかし、プロトンポンプ阻害薬の長期間の使用は、大腸癌のリスクをわずかに増加させる可能性がある。

予見可能な将来、臨床診療にどのような影響を与える可能性がありますか？
プロトンポンプ阻害薬が一般的に不適切な長期にわたって過剰に処方されていることを考えると、本研究は継続的治療の必要性を定期的に再評価する必要性を強調している。

はじめに
プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、消化性潰瘍、GORD、バレット食道など、いくつかの胃疾患に対して一般的に処方される薬剤である1。最近のエビデンスによれば、PPIは一般的に過剰処方されており、エビデンスに基づく使用適応がない患者や必要以上の長期投与が行われていることが示唆されている3。いくつかの観察研究において、PPIの使用と大腸がんなどの消化器系悪性腫瘍を含むさまざまな健康上の有害転帰が関連付けられていることから、このことは特に重要である4-13。

高ガストリナ血症は、PPI の長期使用により誘発される可能性がある14。高ガストリナ血症は、in vitro で正常および悪性の結腸・直腸がん細胞の増殖を促進することが示されている15-20 ので、高ガストリナ血症は、結腸・直腸がんの重要な前駆症状である腺腫の進行につながることが動物モデルで示唆されている21 が、PPI の使用と腺腫性ポリープとの関連は、ヒトでは一貫して示されていない22。これまでのところ、PPI使用と大腸がんとの関連を調査したいくつかの観察研究では、相反する所見（相対リスクは0.85から2.54）が得られており、方法論的に重要な欠点があった4-13。既存の文献における主なバイアス源としては、適応症による交絡、有病者の取り込み、潜伏期間バイアスなどがある23-25。

相反する観察的エビデンスを考慮すると、PPIの使用が癌死亡の主要な原因であり、若年層で罹患率が増加している大腸癌の罹患率と関連しているかどうかは依然として不明である26 27。したがって、この大規模な集団ベースのコホート研究の目的は、PPIの使用がH2RAの使用と比較した場合、大腸癌のリスク増加と関連するかどうかを明らかにすることである。

方法
データソース
CPRDは、1500万人以上の患者のプライマリ・ケア記録を縦断的に記録した大規模なコンピュータ化データベースであるUK Clinical Practice Research Datalink (CPRD)のデータを使用した28 29。CPRDには、医学的診断や処置、用量や量を含む処方の詳細、検査値、喫煙や肥満度指数(BMI)を含むライフスタイル特性に関する情報が含まれている。30-36 実際、大腸癌の感度、特異度、陽性的中率は、いくつかの研究で 90%以上と推定されている33-35。さらに、183 の異なる診断の妥当性を評価したところ、中央値で 89%の症例が追加的な内部データまたは外部データを用いて確認された36。

研究対象者
新規使用者アクティブコンパレータデザインを用い、PPI（英国で入手可能なすべてを含む：エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、またはラベプラゾール；オンライン補足表1）で新規治療を受けた患者とH2RA（英国で入手可能なすべてを含む：シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、またはラニチジン；オンライン補足表2）で新規治療を受けた患者を比較した。比較対象としてH2RAを選択したのは、H2RAがPPIと同様の適応症で使用される臨床的に関連性のある群であり、適応症による交絡を最小限に抑えることができるためである。コホートへの参加は、1990年1月1日から2018年4月30日までにPPIまたはH2RAのいずれかを初めて処方された日と定義した。コホートに組み入れるためには、患者は18歳以上であり、コホート参加前にCPRDに少なくとも1年間の医療情報があることが必要であった。後者はPPIおよびH2RAの新規使用を確実にするためのウォッシュアウト期間となった。コホート開始時にPPIとH2RAが併用処方されていた患者、およびコホート開始時またはそれ以前にゾリンジャー・エリソン症候群（PPI使用のまれな適応症）1または嚢胞性線維症37の既往歴がある患者は除外した。また、大腸癌の既往歴のある患者（すなわち、有病例を除外するため）、あるいはまれな遺伝性癌症候群（家族性腺腫症性ポリポーシス、リンチ症候群、Li Fraumeni症候群、Peutz-Jeghers症候群、Cowden症候群）38-41を有する患者も、コホート参加時あるいはそれ以前の時点で除外した。最後に、十分な潜伏期間を確保し、検出バイアスと逆因果を最小化するために、コホート参加後少なくとも1年間の追跡期間がある患者に限定した（すなわち、1年間のラグ期間）42。

補足資料
[gutjnl-2021-325096supp001.pdf]
曝露の定義
患者は、コホート参加1年後から追跡終了まで、コホート参加薬剤（すなわち、PPIまたはH2RAのいずれかの処方を最初に受けた薬剤）に継続的に曝露されたとみなされた。治療中止を考慮しないこの曝露の定義は、仮説とされる生物学的機序（すなわち、PPIの長期使用による腺腫の進行は、治療中止後も進行する）に合致している。従って、患者はコホート参加後1年を開始し、大腸癌の偶発的診断（Readコードを用いて同定、オンライン補足表3）、試験薬クラス間の切り替え後1年（すなわち、1年のラグ期間を考慮し、PPIからH2RAへの切り替え、またはその逆、ラグ期間中の人数は初回曝露に起因する）、何らかの原因による死亡、一般診療所への登録終了、または試験期間終了（2019年4月30日）のいずれか先に起こるまで追跡された。オンライン補足図1に、この曝露定義の概略図を示す。

潜在的交絡因子
以下の潜在的交絡因子を考慮し、すべてコホート参加時またはそれ以前に測定した： 年齢（転帰との非線形関係の可能性を考慮し、三次スプラインモデルを用いて連続変数としてモデル化）43、性別、アルコール関連疾患、喫煙状況（現在、過去、未経験）、BMI、2型糖尿病、高血圧、冠動脈疾患、慢性閉塞性肺疾患、がん（非黒色腫皮膚がんを除く）、クローン病、UC、その他のIBD、GIポリープ、胆嚢摘出、固形臓器移植。また、酸抑制薬使用の適応（承認適応：消化性潰瘍疾患、GORD、消化不良症、ヘリコバクター・ピロリ感染症、バレット食道、適応外適応：胃炎/十二指腸炎、胃痛）も考慮した。また、過去に大腸がん罹患と関連した薬剤（ホルモン補充療法、アスピリン、その他の非ステロイド性抗炎症薬、スタチン、ビスフォスフォネート、合成プロスタグランジンアナログの使用など）をコホート参加前の任意の時点で測定した1。最後に、マンモグラフィ検診、前立腺特異抗原検査、大腸がん検診、インフルエンザワクチン接種などの健康増進行動の指標を含めた。

統計解析
多変量ロジスティック回帰を用いて、コホート開始時の5年間の暦バンド（1990-1994年、1995-1999年、2000-2004年、2005-2009年、2010-2018年）内の傾向スコアを、上記の共変量を条件としてPPIを投与される確率とH2RAを投与される確率の予測値として推定した。傾向スコア分布の重複しない領域の患者は解析から除外した。傾向スコアを用いて、標準化死亡比の重み付けを用いて治療の重み付けを行った。したがって、PPI開始患者には1の重みが与えられ、H2RA開始患者には治療確率（傾向スコア／（1-傾向スコア））のオッズの重みが与えられた46。この重みは、比較対象患者（すなわち、H2RA使用者）を治療集団（すなわち、PPI使用者）を代表するようにアップウェイトするように機能する。共変量のバランスは標準化差を用いて評価し、0.10 未満の差は許容範囲とした47。

大腸癌の罹患率は、ポアソン分布に基づく 95%CIを用い、各曝露群について算出した。加重 Kaplan-Meier 曲線をプロットし、PPI と H2RA 使用者の追跡期間中の大腸癌の累積罹患率を表示した。重み付けしたCox比例ハザードモデルを当てはめ、ロバスト分散推定量を用いて大腸癌の限界HRを95％CIとともに推定した。この限界HRは母集団レベルの推定値であり、被治療者における平均的な治療効果；PPIコホートにおける治療の平均的な因果効果を説明するものである46 48。最後に、Kaplan-Meier法を用いて、追跡期間5年および10年における要害数を算出した49。

二次解析
5つの二次解析を行った。最初の解析では、累積使用期間、累積オメプラゾール等価物、および治療開始からの期間に従って、期間-反応および用量-反応の関係を評価した。累積使用期間は、コホートに入ってからリスクセットを定義するイベントが発生するまでの各PPIの処方期間を合計することにより定義した。個々のPPI分子はオメプラゾール等量に換算され、累積用量はコホートに入ってからリスクセットまでの各処方箋の用量を合計することにより算出された。定義された1日投与量によると、30mgのエソメプラゾールを30日間処方された患者は、20mgのオメプラゾールを30日間処方された患者と同等の使用量である。最後に、治療開始からの期間は、コホートに入ってからリスク設定までの期間と定義した。これらの二次暴露のHRは、あらかじめ定義されたカテゴリー（2年未満、2-4年、4年以上）を用いて時間依存Cox比例ハザードモデルを用いて推定し、累積期間と用量も制限付き三次スプラインモデルを用いて柔軟にモデル化した43。第2に、PPIの種類（オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、またはその組み合わせ）によって層別化し、分子特異的効果があるかどうかを検討した。第3に、癌の種類によって関連が異なるかどうかを調べるために、結腸癌と直腸癌で層別化して一次解析を繰り返した。第四に、性別、年齢（40歳未満、40〜59歳、60歳以上）、IBD（UCとクローン病を含む）の既往、GIポリープ、アスピリン使用による効果測定の修飾があるかどうかを検討した。年齢、性、IBD、GI ポリープ歴は大腸癌の強力な非修飾性危険因子であり、アスピリン使用は大腸癌のリスク低下と関連している。最後に、ベースライン時に最も一般的に承認されている適応症（GORD、消化性潰瘍疾患、消化不良）に従ってHRを算出した。

感度分析
得られた知見の頑健性を評価するために、6つの感度分析を行った。まず、最適な潜伏期間の長さについては不確実性があるため、曝露期間を3年、5年、10年に延長して一次解析を繰り返した。これらの解析は、それぞれ少なくとも3年、5年、10年の追跡期間がある患者に限定した。第二に、有益な打ち切りの影響に対処するため、薬剤クラスを変更した患者を打ち切らなかった（すなわち、intention-to-treat暴露の定義）。第3に、有益な打ち切りの影響を調査するための別の方法として、追跡期間中の薬物クラス間の切り替えによる打ち切りを考慮し57 58、あらゆる原因による死亡の競合リスクを考慮するために、安定化逆打ち切り確率重み付けを用いた59。打ち切り重み付けは、1年間隔で2つの別々のロジスティック回帰モデルを用いて計算し、一方は薬物切り替えから打ち切られずに残る確率を推定し、もう一方は死亡しない確率を推定した（オンライン補足方法1）。第4に、ある種のH2RAが最近、発がん性物質（N-ニトロソジメチルアミン（NDMA））に汚染されていることが判明したため60、NDMA汚染物質が発見される以前の2017年12月31日で追跡調査を切り捨てて分析を繰り返した60。第5に、残留交絡の影響を調査するために、治療の重みを計算するために高次元傾向スコア（HD-PS）アプローチを用いて分析を繰り返した（オンライン補足方法2）61。この分析では、HD-PSアルゴリズムから経験的に選択された200の共変量とともに、上記のすべての事前定義された共変量を考慮した。最後に、2年間隔で推定されたスクリーニング加重の逆確率を用いて、スクリーニング受診の差による検出バイアスの潜在的影響を調査した（オンライン補足法3）62。すべての解析は、SAS V.9.4（SAS Institute）およびR V.4.0.2（R Foundation for Statistical Computing、ウィーン、オーストリア）を用いて実施した。

患者および一般市民の参加
本研究では二次データを使用するため、患者を研究参加者として含めなかった。患者は研究の計画や実施には関与していない。結果の普及に患者を関与させる予定はなく、結果を患者に直接普及させることもない。

結果
コホートには、PPIとH2RAをそれぞれ1,293,749人と292,387人が組み入れられた（図1）。追跡期間中央値4.9年（コホート開始後1年間の潜伏期間を含む）において、PPI使用者では6759例、H2RA使用者では1264例の大腸癌イベントが発生した。これに対応する大腸癌の粗発生率は、PPI使用者では105.5（95％信頼区間103.0〜108.0）/10万人年、H2RA使用者では87.7（95％信頼区間82.9〜92.7）/10万人年であった。

図1
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図1
プロトンポンプ阻害薬（PPI）とヒスタミン-2受容体拮抗薬（H2RA）のコホート構築を示す試験フローチャート。

表1に重み付け前後のPPIおよびH2RA使用者のベースライン特性を示す。重み付け前では、年齢、性別、IBDおよび癌の既往歴において両群は類似していた。PPI使用者は元喫煙者、肥満者、非ステロイド性抗炎症薬やスタチン使用者、2型糖尿病や高血圧を有する傾向が強かったが、H2RA使用者に比べて消化不良を有する傾向が少なかった。PPI使用者はまた、大腸癌のスクリーニングを受けている可能性が高く、前立腺特異抗原検査の既往があった。重み付け後、曝露群はすべての共変量でバランスがとれており、標準化された差はすべて0.10以下であった。追跡期間中、H2RA使用者の52.8％がPPIに追加または変更し、PPI使用者の7.7％がH2RAに追加または変更した。

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表1
重み付け前後のプロトンポンプ阻害薬およびヒスタミン2受容体拮抗薬使用者のベースライン特性

表2に一次解析と二次解析の結果を示す。治療の重み付けを調整した結果、PPIの使用はH2RAの使用と比較して、大腸がん罹患率とは関連しなかった（HR：1.02、95％CI 0.92〜1.14）。大腸癌の累積罹患率は両被曝群で同程度であった（online supplemental figure 2）。二次解析では、累積使用期間、累積オメプラゾール相当量、治療開始からの期間が長くなるにつれて、リスクは徐々に上昇した（表2）。リスクは、すべての曝露定義（累積使用期間4年以上、HR：1.60、95％CI：1.42～1.80、オメプラゾール200mg相当量29回以上、HR：1.58、95％CI：1.39～1.78、治療開始後4年以上、HR：1.19、95％CI：1.03～1.34）において最も高いカテゴリーで上昇し、制限付き三次スプラインモデルでは一貫して上昇した（オンライン補足図34）。5年間の追跡調査における要害数は5343人、10年間の追跡調査における要害数は792人であった。分子特異的効果の証拠はなく（オンライン補足表5）、結腸癌と直腸癌で層別化してもリスクに差はなかった（オンライン補足表6）。PPI使用と結腸直腸がんとの関連は性別によって変化したが（男性HR：0.90、95％CI 0.78～1.04、女性HR：1.22、95％CI 1.04～1.45、オンライン補足表7）、年齢、IBDの既往、GIポリープ、アスピリン使用による変化はなかった（オンライン補足表8～10）。ベースライン時に消化不良を有する患者ではHRがわずかに上昇したが、適応症間のCIはほぼ重なっていた（オンライン補足表12）。

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表2
ヒスタミン2受容体拮抗薬の使用と比較したプロトンポンプ阻害薬の使用と大腸がんとの関連に関するクルードHRおよび調整HR

感度分析では非常に一貫した結果が得られた（図2、オンライン補足表13～18）。全体として、HRはintention-to-treat exposure definitionの0.97からスクリーニング解析の1.24までの範囲であった。PPIとH2RAのコホートにおけるスクリーニング率は、それぞれ1,000人年当たり55.4と20.0であった。

図2
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図2
プロトンポンプ阻害薬の使用と大腸がんとの関連について、ヒスタミン2受容体拮抗薬の使用と比較した重み付けHRと95％CIを示した一次解析と感度解析の結果をまとめたフォレストプロット。

考察
主な所見
この大規模な集団ベースのコホート研究において、PPIの使用開始者がH2RAの使用開始者と比較して大腸癌のリスクが高いかどうかを評価した（図3）。PPIのいかなる使用も大腸癌のリスク上昇とは関連しなかったが、投与期間-反応関係のエビデンスがあり、投与期間、投与量、開始からの時間が長くなるにつれて相対リスクが上昇した。5年間および10年間の追跡調査において、危害を加えるのに必要な数はそれぞれ5343人および792人であった。この関連は性別によって変化し、女性のPPI投与開始者は男性と比較して大腸癌のリスクが高かった。大腸スクリーニングは大腸癌のリスクを減少させる介入的手技であるため、スクリーニングで調整すると HR はわずかに増加したが、結果はいくつかの感度分析でほぼ一貫していた63。

図3
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図3
図3：プロトンポンプ阻害薬の使用と大腸がんとの関連について、ヒスタミン2受容体拮抗薬の使用と比較した主な所見を強調したグラフの要約。

先行研究との比較
PPIの使用と全大腸がんリスクとの関連に関する既存のエビデンスは一貫しておらず、相対リスクは0.85から2.54の範囲にある（オンライン補足表19）。まず、H2RAが大腸がんリスクに及ぼす影響を評価した研究はいくつかあるが（相対リスクは0.80から2.10）、H2RAを積極的比較対象として用いた研究はない6 7 12。PPI使用者を一般集団と比較することは、適応症による交絡から偽の関連を引き起こす可能性がある23。先行研究はまた、有病者の組み入れ、time-window biasやimmortal-time biasのような時間に関連したバイアス、癌の潜伏期間を考慮していないなどの他の重要なバイアスによって制限されている24 25 64 65。これらの結論に影響を与えるバイアスを考慮すると、既存の文献を解釈することは困難である。

PPIの使用と大腸がんとの関連に関する既存の生物学的証拠は限られている。確かに、PPI の使用による慢性的な酸の抑制は高胃酸血症を引き起こす可能性があり14 、in vitro での正常および悪性の結腸・直腸がん細胞の増殖亢進と関連している15-20 。しかし、我々の知見は、短期的な治療として PPI を使用しているほとんどの PPI ユーザーにとって、これは大腸がんのリスクの有意な増加にはならないことを示唆している。さらに、高ガストリン血症が腺腫の進行につながるかどうかについては、文献的なコンセンサスは得られていない21。従って、長期間にわたる高ガストリン血症がPPI長期使用者の大腸癌リスク上昇につながる可能性は残っている。この関連性は、PPIの使用によって誘発される腸内細菌叢の変化66 67によっても説明できるかもしれない。

本研究の長所と限界
本研究にはいくつかの長所がある。第一に、われわれの知る限り、本研究はこれまでに実施された中で最も大規模な研究であり、追跡期間も最も長い可能性がある。第二に、先行研究とは異なり、解析にアクティブコンパレータを使用したことで、適応症による交絡を最小限に抑え、臨床的に意味のある比較を提示することができた。第三に、われわれの新規使用者を対象とした研究デザインは、生存バイアスや交絡といった既往使用者を対象とすることに伴うバイアスを排除した。第4に、傾向スコア重み付けモデルを用いたことで、ベースラインの交絡因子が研究群間で十分に均衡していることが保証された。最後に、PPIを使用している患者における大腸癌の潜在的な負担を理解する上で重要な絶対リスクの指標を示した。

本研究には考慮すべき限界がある。第一に、CPRDは一般開業医が発行した処方箋を対象としており、専門医による処方や市販薬の使用に関するデータが含まれていないため、曝露の誤分類が存在する可能性がある。しかし、英国では、一般開業医が胃疾患の長期的な治療を担っており70 、中・長期的な治療が適応となる基礎疾患を有する患者は、市販薬ではなく一般開業医から処方を受けることが経済的に奨励されている。それにもかかわらず、潜在的な曝露の誤分類は、曝露群間で差がないと予想される。また、治療アドヒアランスを測定することはできなかったが、これも曝露群間で差があるとは考えにくい。第二に、癌の病期や腫瘍部位（結腸と直腸、左側結腸と右側結腸）による層別化はできなかった。これは、観察された結腸直腸癌のリスク増加が発見の増加の結果であるかどうかを理解するのに有用であったであろう。最後に、すべての観察研究と同様に、家族歴、食事、民族性など、未知または未測定の交絡因子による残余交絡の可能性がある。われわれは、傾向スコアモデルにおいて、積極的な比較対象および様々な潜在的交絡因子を用いて、残存交絡の影響を最小化しようと試みた。さらに、未知または未測定の交絡因子の代用となりうる200の共変量を追加したHD-PS解析の結果61は、非常に一貫した所見を示した。

要約すると、本研究の結果は、PPI の使用は H2RA の使用と比較して大腸癌のリスク増加とは関連しないが、長期間の使用はこの悪性腫瘍のリスク増加と関連する可能性があることを示唆している。大腸癌の絶対リスクは個人レベルでは低いが、PPIの使用率が高いことから、このリスク増加は集団レベルでは有意な大腸癌過剰症例数となる可能性がある。このリスクを考慮すると、PPIはもはや治療が適応でない患者には処方されるべきではなく、医師は長期のPPI治療が必要な患者を注意深く監視すべきである。

データの入手可能性
データはありません。追加データはありません。

倫理声明
出版に関する患者の同意
不要

倫理承認
本試験プロトコルは、CPRDの独立科学諮問委員会（プロトコル番号21_000341）およびJewish General Hospitalの研究倫理委員会の承認を得た。

謝辞
本研究は、カナダ保健研究所（Canadian Institutes of Health Research：FDN-143328）のFoundation Scheme Grantの助成を受けた。治験依頼者は、本研究の計画および実施、データの収集、管理、分析、解釈、原稿の準備、査読、承認に影響を及ぼさなかった。DAはカナダ保健研究所のVanier Canada Graduate Scholarshipの受給者である。EGMはFonds de Recherche du Québec - SantéよりChercheur-Boursier賞を受賞。MESはカナダ保健研究所カナダ研究チェア（Tier2）。SSはジェームズ・マクギル特別教授賞受賞者。LAはFonds de Recherche du Québec - SantéよりChercheur-Boursier Senior awardを授与され、マギル大学よりWilliam Dawson Scholar Awardを授与された。

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補足資料
補足データ
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データ補足1
脚注
貢献者 全著者が本研究を企画・立案した。LAはデータを取得した。DAとLAが統計解析を行った。MESとSSは統計の専門知識を提供した。全著者がデータの分析と解釈を行った。EGMとANBは臨床的専門知識を提供した。DAが原稿を執筆し、全著者が批評的校閲を行った。LAは本研究を監督し、保証人となった。すべての著者が最終版の原稿を承認し、その正確性について責任を負うことに同意した。

競合利益 SSは、Atara Biotherapeutics社、Boehringer-Ingelheim社、Bristol-Myers-Squibb社、Merck社、Pfizer社の顧問会議またはゲストスピーカーとして参加した。LAはヤンセンとファイザーのコンサルタントを務め、本研究とは無関係の仕事をした。他の著者は、過去3年間において、提出された研究に関心を持つ可能性のあるいかなる組織とも金銭的関係はなく、提出された研究に影響を与えたと思われる他の関係や活動もない。

証明および査読 委託ではなく、外部査読を受けた。

補足資料 本コンテンツは著者から提供されたものである。BMJ Publishing Group Limited（BMJ）の審査を受けておらず、査読を受けていない可能性がある。また、査読を受けていない可能性もある。議論されている意見や推奨事項はすべて著者のものであり、BMJが承認したものではない。BMJは、本コンテンツに依拠することから生じるすべての責任および義務を否認します。コンテンツに翻訳資料が含まれる場合、BMJは翻訳の正確性および信頼性（現地の規制、臨床ガイドライン、用語、薬剤名、薬剤の用法用量を含むがこれに限定されない）を保証せず、翻訳および翻案その他から生じる誤りおよび／または脱落について責任を負わない。

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