多剤耐性菌による尿路感染症患者に対する糞便微生物叢移植の早期経済評価
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感染症・治療論文
多剤耐性菌による尿路感染症患者に対する糞便微生物叢移植の早期経済評価
https://link.springer.com/article/10.1007/s40121-023-00797-y
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発行：2023年4月16日
第12巻、1429-1436ページ（2023年）
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概要
はじめに
多剤耐性菌（MDRO）の腸管キャリッジを根絶するための糞便微生物叢移植（FMT）の使用については、症例報告や小規模なケースシリーズで報告されている。数は少ないが、これらの患者は再発性感染症に苦しんでおり、患者の合併症と健康状態を悪化させる可能性がある。本研究では、MDROに関連した尿路感染症（UTI）に対するFMTが入院および関連費用を減少させるという仮説を立てた。
方法
2015年から2020年までにFMTのために紹介された患者のコホートにおいて、尿路感染症を伴うMRDOキャリッジの除菌のために連続して紹介されたすべての患者を選択した。早期経済評価を実施し、病院関連費用を算出した。全研究コホートはClinicalTrialsに登録され、研究IDはNCT03712722であった。
結果
MDROによる尿路結石患者5例を連続的に組み入れた。そのうち4例は腎移植患者であった。各患者の追跡期間は、最初の尿路結石からFMTまでの日数と一致させた。入院費用を調査したところ、入院日数は87％減少し、月間の入院費用は79％減少した。
結論
FMTは尿路結石の発生を減少させるのに有効であり、病院コストの顕著な減少を媒介した。この戦略は費用対効果が高いことが示唆される。
試験登録
ClinicalTrials、試験ID NCT03712722。
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要約のポイント
糞便微生物叢移植（FMT）は、臨床感染症につながる多剤耐性菌（MDRO）の腸管キャリッジを根絶する可能性がある。
尿路感染症（UTI）の原因となる多剤耐性菌（MDRO）に対してFMTを受けた連続5例の入院費用を調査したところ、入院日数は87％減少し、月間入院費用は79％減少した。
MDROキャリッジを根絶するためのFMTは、感染症発生数と病院コストの両方を削減する費用対効果の高い戦略である可能性がある。
デジタル機能
本論文は、論文の理解を容易にするため、図表抄録を含むデジタル機能付きで掲載されています。この記事のデジタル機能を見るには、https://doi.org/10.6084/m9.figshare.22341232。
はじめに
多剤耐性菌（MDRO）は頻繁に尿路感染症（UTI）を引き起こし、頻繁な入院、薬剤の使用、患者の死亡率から病院コストの増加を引き起こしている [1, 2]。免疫抑制療法は感染感受性をさらに高める可能性があり、固形臓器レシピエントがMDROに汚染されると特に脆弱になる[2, 3]。世界保健機関（WHO）が重要な課題として取り上げている抗菌薬耐性に関連する健康負担 [4]は、新しいより良い治療法を求めている。
糞便微生物叢移植（FMT）とは、健康なドナーからレシピエントに完全な腸内細菌叢を移植することである。FMTは再発性クロストリジオイデス・ディフィシル感染症に非常に有効であり [5]、小規模なケースシリーズでは、FMTがMDRO関連の再発性尿路結石に苦しむ患者の臨床転帰を改善する可能性が示唆されている [6,7,8,9,10]。現在は実験的な最後の手段と見なされているが、FMTはMDROに起因する尿路結石の頻度を減少させ、尿路結石の原因菌の抗生物質感受性を改善する可能性がある[7]。
経済評価は、意思決定者が代替的介入のコストと結果を測定するのに役立つため、乏しい医療資源の優先順位付けに有用な情報を提供する可能性がある [11] 。配分効率に関する適切な情報を提供するためには、経済評価は、入手可能な最善の臨床的・経済的エビデンス、できれば無作為化比較試験のデータに基づく必要がある。確固としたエビデンスベースなしに、すなわち無作為化臨床試験から実施される初期の経済評価は、不確実性とさらなる研究の潜在的利益に対処することを条件として、新興技術の価値を示し、さらなる研究開発の決定を導くことができるかもしれない [12] 。MDRO関連尿路結石に対するFMTの初期の経済的便益を評価した先行研究はない。
本単一施設コホート研究では、MDRO に起因する尿路結石患者に対する FMT の早期の経済的評価を行うことを目的とし、FMT の潜在的な使用の指針となるよう、尿路結石数、入院日数、病院接触回数、病院関連費用を測定した。
方法
2015年から2020年にデンマークの公立消化器病紹介センターで実施されたコホート研究の患者を含むサブグループ解析である。クロストリジオイデス・ディフィシル（Clostridioides difficile）感染症の再発で紹介された患者に加えて、腸管MDRO保菌状態および尿培養でMDROの増殖が認められた尿路結石の病歴によりFMTのために紹介された患者を連続して対象とした。全患者は、大腸内視鏡検査またはカプセルのいずれかにより、十分にスクリーニングされたドナー[13]から少なくとも1回のFMTを受けた。このコホートは、当施設でFMTのために紹介された全患者のサブグループであり、全体のコホート研究はClinicalTrials.govに登録された（研究識別子NCT03712722）。
FMT後1週目と8週目に全患者を対象に定期フォローアップを実施した。患者固有のデータ収集は、比較を可能にし、各患者の可能な限り長い追跡期間を含めるために、FMT前（pre-FMT）とFMT後（post-FMT）に等しい期間に拡張された。FMT前の期間は、最初のMDRO関連尿路結石からFMT当日までの期間を含む。FMT後の期間は、FMT治療からFMT前の期間と同じフォローアップ期間までの期間とした。
デンマークの診断関連グループ（dkDRG）料金表は、入院および外来通院の費用を推定するために使用された。デンマークでは、dkDRGはすべての退院と治療経過に割り当てられなければならず、デンマークのすべての病院をカバーしている。dkDRG関税は治療コースの平均費用見積もりであり、関税は患者の主診断、副診断、年齢、性別、および病院との接触または入院期間に基づいて、患者に対する償還を表している。
患者一人当たりの尿路結石数、入院日数、病院への連絡回数などの臨床的健康アウトカムは、電子患者記録を確認することによって特定された。デンマークでは、電子患者ファイルに病院との接触に関するすべての情報が保存されている。すべての病院接触が評価され、月平均費用が算出された。FMTの費用はどの期間にも費用として含まれていなかった。
臨床的健康結果の比較には一対のt検定を適用し、FMT前とFMT後の費用の比較にはウィルコクソンの符号順位検定を適用した。臨床的健康転帰は中央値と範囲、費用は平均値と95％信頼区間（CI）で報告した。p値＜0.05を統計的に有意とみなした。すべてのデータはResearch Data Captureシステム、REDCap 9.1.8（www.redcap.au.dk）からエクスポートした。統計検定はSTATA/MP 16.0 (STATA Corp.)を用いて行った。為替レートは、2020年12月31日から1DKK＝0.1649USDを適用した。
ベースケースの結果の頑健性は、一方向決定論的感度分析を用いて評価した；1つは最も費用のかからない患者を除外したもの、もう1つは最も費用のかかる患者を除外したものである。
本研究はヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。すべての患者は日常診療に従って治療を受けた。全患者は、中央データベースへの登録に文書によるインフォームド・コンセントを行い、連続コホートを構成した。本研究は質改善研究として実施され、医療記録へのアクセスはオーフス大学病院の理事会の承認を得た。全患者はさらに、本報告の公表について書面による具体的なインフォームド・コンセントを行った。データ収集はオーフス大学病院の理事会によって承認され、実験的治療は行われず、生物学的材料も収集されなかったため、デンマークの法律に従って地域倫理委員会の承認は必要なかった。このプロジェクトは、中央デンマーク地域のデンマークデータ保護庁に登録された（J.N.1-16-024-16）。
結果
2015年から2020年の間にFMTが紹介され、主な適応症がClostridioides difficileであった患者（合計306例）の連続コホートにおいて、MDRO関連UTIに罹患した連続紹介患者5例も対象とした。このサブグループは男性4人、女性1人で構成され、年齢中央値は70歳であった（表1）。5人のうち4人は腎移植患者で、プレドニゾロン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチルの3剤による免疫抑制療法を受けていた。5人の患者全員にいくつかの合併症があり、Charlson Comorbidity Indexスコアの中央値は6（範囲4-9）であった。5人の患者におけるFMT前後の個々の整列期間は60〜320日で、中央値は126日であった。
表1 多剤耐性菌（MDRO）保菌に起因する二次性尿路感染症（UTI）により糞便微生物叢移植（FMT）の適応となった患者の臨床的特徴
フルサイズの表
患者1人当たりの尿路感染症数の中央値は、FMT前が4（範囲1～9）、FMT後が0（0～1）であり、FMT治療後は中央値で4（1～8）の尿路感染症が減少した（p＝0.031）（表1、2）。患者1人当たりの入院日数は、FMT前の中央値15（12-47）日から、FMT後の中央値4（0-7）日に減少し、FMT治療後は中央値で13（8-40）日減少した（p = 0.030）（表2）。入院、外来受診、電話連絡、救急外来受診からなる病院接触回数は、中央値28（3-33）から中央値11（4-12）に減少し、患者1人当たり中央値21（1-24）の病院接触回数の減少に相当した（p = 0.045）（表2）。
表2 多剤耐性菌関連尿路感染症患者5例における便微生物移植前（FMT前）と後（FMT後）の臨床的健康アウトカム、病院コスト、および感度分析
フルサイズの表
患者1人当たりの月平均コストは、FMT前が6687米ドル（95％CI 1996-11,379）、FMT後が1574米ドル（95％CI 0-3920）であった。その結果、FMT前と比較してFMT後の集団では、患者1人当たりの月平均費用が5113米ドル（95％CI 1386-8841、p＝0.043）減少した（表2）。
我々の知見の頑健性を検証する感度分析では、最も安価な患者を除外した場合も、最も高価な患者を除外した場合も、臨床的健康アウトカムは変わらないことが示された（表2）。しかし、費用については、いずれの感度分析でも統計的に有意な差は認められなかった。
考察
この単一施設のコホート研究において、我々はMDRO関連尿路結石に対してFMT治療を受けた患者における病院関連費用の早期経済評価を行った。その結果、患者一人当たりの病院総費用、および患者一人当たりの尿路結石数、入院日数、病院への接触回数が統計的に有意に減少することがわかった。研究参加者は5人に限られたが、入院と病院関連費用の両方における統計的に有意な減少は、均一で顕著な有益な効果を示している。FMTの適用は、5人中4人の患者が免疫抑制療法を受けていたにもかかわらず、MDRO関連の尿路結石数と入院日数の減少と関連していた。
ESBL産生大腸菌や多剤耐性肺炎桿菌のようなMDROを腸内に保菌している患者に対するFMTの使用を検討した小規模研究がいくつかある[6、7、9、10]。これらの研究と同様に、患者一人当たりの尿路結石の数が顕著に減少していることがわかった。最近の研究では、FMT後の入院日数の有意な減少が示された［10］。われわれの研究で得られた知見と組み合わせると、尿路結石の減少が入院や病院との接触の減少につながり、集団の臨床的健康の改善を示すが、必ずしもMDROを根絶するわけではないという仮説が成り立つ[14]。
本研究では、病院との接触件数を評価するために DRG タリフを使用した。特定の患者のコストは平均的なコストとは異なる可能性があるため、ミクロコスト計算アプローチを用いれば、コスト推計の精度が向上した可能性がある。我々は、より正確な推定がこの初期の経済評価の結論を変える可能性は低いと考えている。費用対効果を評価する際には、FMTの適用に直接関連する費用を考慮すべきである。我々は以前、FMTサービスの初期開発段階において、ドナーの募集とスクリーニング、検査室での処理、およびドナー糞便の臨床応用に関連する総コストを算出し［15］、最近、完全に開発されたFMTサービスにおける最新のコスト推定値を発表した［16］。本研究では、FMTのコストは開発レベルや適用方法によってかなり異なるため、病院コストの計算に含めなかった。大腸内視鏡FMT1回あたりの総費用3519米ドルと、本研究で削減された患者1人あたりの月間病院費用5113米ドルを比較すると、FMTの使用は費用対効果が高いことがわかる。カプセル化された製剤を使用するなど、FMTの適用が改良されれば、治療効果がさらに向上する可能性があり、将来の患者コホートでコスト評価が実施されるべきである。
MDROキャリアの状態は依然としてFMTの治験適応である。このような患者にFMTを使用するための高レベルのエビデンスを得ることは、患者が少数かつ不均一であるため困難であるが、それでもなお経済的負担が大きい。最近の多施設共同無作為化臨床試験は、患者の組み入れが不十分であったために早期に中止された [14] 。本研究に組み入れられた患者は、MDRO関連尿路結石患者すべてを代表するものではないかもしれないが、われわれの小規模な患者サンプルで示されたFMTの顕著な医療経済的利益は、費用対効果の高い選択肢としてのFMTの可能性を裏付けている。いずれにせよ、FMTによって得られる個々の患者の健康上の利益は、患者に合わせたレジメンの開発につながるはずである。臨床的な有意な改善は、QOLの改善の可能性を示しており、今後の研究では、FMTが自覚的な健康関連QOLおよび追加的な社会的コストに及ぼすこの影響を評価すべきである。
結論
MDROキャリッジを根絶するためのFMTの使用は、尿路結石の発生および関連する病院コストを顕著に減少させた。この戦略は費用対効果が高いことが示唆された。
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謝辞
本研究の参加者に感謝する。
資金提供
Christian L. HvasおよびLianna Hammekenは、Innovation Fund Denmark（助成金番号8056-00006B）から研究助成を受けた。Christian L. Hvasはノボ ノルディスク財団（助成金番号NNF22OC0074080）から研究助成を受けた。本誌の迅速なサービス料は著者らの資金によるものである。
著者資格
すべての著者は、国際医学雑誌編集者委員会（ICMJE）の著者資格基準を満たし、データの完全性に責任を持ち、本論文の掲載を承認している。
著者貢献
Olivia D. Baek、Camilla K. Hjermitslev、Line Dyreborg、Simon M. D. Baunwall、Katrine L. Høyer、Nina Rågård、Lianna H. Hammeken、Johan V. Povlsen、Lars H. Ehlers、Christian L. Hvasが研究の構想とデザインに貢献した。資料作成、データ収集、解析はOlivia D. Baek、Camilla K. Hjermitslev、Line Dyreborgが行った。原稿の初稿はSimon M. D. BaunwallとKatrine L. Høyerが執筆した。原稿の重要な修正と補足データの収集はKatrine L. HøyerとNina Rågårdが行った。グラフィカルなプレゼンテーションはNina Rågårdが行った。すべての著者が原稿に重要な意見を提供した。最終原稿は著者全員が読み、承認した。
情報開示
Olivia D. Baek、Camilla K. Hjermitslev、Line Dyreborg、Simon M. D. Baunwall、Katrine L. Høyer、Nina Rågård、Lianna H. Hammeken、Johan V. Povlsen、Lars H. Ehlers、Christian L. Hvasは利益相反がないことを宣言した。Lars Holger Ehlersは原稿執筆中に所属機関をDanish Centre for Healthcare Improvements, Department of Clinical Medicine, Aalborg University, Aalborg, DenmarkからNordic Institute of Health Economics, Aarhus, Denmarkに変更した。
倫理指針の遵守
本研究はヘルシンキ宣言の原則に従って実施された。すべての患者は日常診療に従って治療を受けた。全患者は、連続コホートからなる中央データベースへの登録について、書面によるインフォームドコンセントを行った。本研究は質改善研究として実施され、医療記録へのアクセスはオーフス大学病院の理事会の承認を得た。全患者はさらに、本報告の公表について具体的なインフォームド・コンセントを書面で行った。データ収集はオーフス大学病院の理事会によって承認され、実験的治療は行われず、生物学的物質も収集されなかったため、デンマークの法律に従って地域倫理委員会の承認は必要なかった。このプロジェクトは、中央デンマーク地域のデンマークデータ保護庁に登録された（j.n.1-16-02-224-16）。
データの利用可能性
本研究で作成され、分析されたデータセットは、合理的な要求があれば、データ保護指令の要求に従って匿名化した上で、対応する著者から入手可能である。
著者情報
著者情報
Olivia Dybro Baek、Camilla K. Hjermitslev、Line Dyreborg：同等の貢献。
著者および所属
デンマーク、オールボー大学、デンマーク医療改善センター、臨床医学部
オリビア・ダイブロ・バエク、カミラ・K・ヒェルミツレフ、ライン・ダイレボルグ、リアナ・H・ハンメケン、ラース・H・エーラーズ
オーフス大学病院肝臓・消化器科、パレ・ユール・イェンセン大通り99、8200、オーフスN、デンマーク
シモン・M・D・バウンウォール、カトリーネ・L・ホイヤー、ニーナ・ラゴード、クリスチャン・ロドベリ・フヴァス
デンマーク、オーフス、オーフス大学病院、腎臓内科
Johan V. Povlsen
著者
Olivia Dybro BaekまたはChristian Lodberg Hvasにご連絡ください。
その他の情報
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Baek, O.D., Hjermitslev, C.K., Dyreborg, L. et al. 多剤耐性菌による尿路感染症患者に対する糞便微生物叢移植の早期経済評価. Infect Dis Ther 12, 1429-1436 (2023). https://doi.org/10.1007/s40121-023-00797-y
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受領
2023年1月14日
受理
2023年3月27日
発行
2023年4月16日
発行日
2023年5月
DOI
https://doi.org/10.1007/s40121-023-00797-y
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