再発性急性胆管炎の予防治療としての糞便微生物叢移植☆彡

哉百名

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IDケース

37巻 2024号 e02025

症例報告

再発性急性胆管炎の予防治療としての糞便微生物叢移植☆彡
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221425092400101X?via%3Dihub

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要旨

背景

再発性急性胆管炎（RAC）は比較的まれな疾患であるが、その管理には大きな困難が伴う。われわれは、新規の治療手技によりエピソード数が減少したRAC患者の症例を提示する。

症例報告

2019年6月、発熱を伴わない悪寒、震え、心窩部腹痛、中等度の黄疸のため入院した93歳男性。腹部超音波検査およびCT検査で、肝内および肝外管拡張が乳頭まで認められ、そのレベルでは腫瘤を認めなかった。内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）が施行され、豊富な胆道スラッジが除去された。いくつかのエピソードの原因として大腸菌が同定された。いくつかの分離株はスペクトル拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）を産生することが示された。乳頭切開術が行われ、プラスチック製プロテーゼと後に金属製プロテーゼが移植された。数ヵ月後、胆管炎が持続したため、胆道バイパス術が行われた。その後、新たな胆管炎のエピソードを予防するために行われた慢性的な抗生物質抑制治療が失敗したため、健康なドナーからの糞便微生物叢移植を行い、慢性的な抑制治療を中断することにした。それ以来、10ヵ月以上の臨床経過観察期間中、RACの新たなエピソードは出現していない。消化管内のBLEE産生大腸菌は根絶できなかった。

コメント

大腸菌のような特定の腸内細菌による胆道の慢性的なコロニー形成は、RAC症例に関連する病原因子として同定されている。FMTはRAC患者の臨床経過を改善する有望な手段であろう。

キーワード

糞便微生物叢移植

胆管炎

大腸菌

再感染

胆道

再発性急性胆管炎（RAC）は比較的まれな疾患であるが、その管理には大きな困難が伴う[1] 。抜石や胆道-腸管吻合による狭窄の解消に加えて、抗生物質の慢性投与（減量）がこれらのエピソードを減少させる主な戦略である[1],[2] 。われわれは、新規の治療法によりエピソード数が減少したRAC患者の症例を紹介する：

93歳の男性で、メトホルミン850mg/24時間投与中のII型糖尿病の既往があり、動脈性高血圧と寛解中の表在性膀胱尿路上皮がんを有していた。2019年6月、発熱を伴わない震え、振戦、心窩部腹痛、およびAST（383 U/l）、ALT（195 U/l）、GGT（448 U/l）の有意な上昇を伴う中等度の黄疸（血清ビリルビン4 mg/dl）のため入院した。血液培養は陰性であった。腹部超音波検査とCTスキャンでは、肝内管と肝外管の拡張が乳頭まで認められたが、そのレベルに腫瘤は認められなかった。また、胆嚢の拡張もみられたが、胆嚢炎の徴候はなかった。磁気共鳴胆管膵管造影では、遠位総胆管狭窄の原因はわからなかった（図1a）。まずアモキシシリン／クラブラン酸を静脈内投与（1g／8時間）し、その後875mgを経口投与し、合計14日間の治療を行った。内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）yにより、豊富な胆道スラッジが採取された。狭窄部の穿刺により細胞学的サンプルを採取したが、悪性腫瘍は認められなかった。乳頭切開が行われ、プラスチック製の人工肛門が設置され、2019年12月と2020年3月に再度交換された。2020年6月、発熱と黄疸のため再度入院し、スペクトラム拡大型β-ラクタマーゼ（ESBL）産生大腸菌による 菌血症を認めた。エルタペネム1g/24時間投与を10日間行った。胆道はERCPにより機械的に洗浄され、プラスチック製プロテーゼは金属製に交換された（図1b）。2020年9月と12月に、初期胆管炎による新たな発熱がみられ、シプロフロキサシン（500mg/8時間po）とアモキシシリン/クラブラン酸（875mg/8時間po）の併用で経験的治療が行われた。2021年1月に胆管炎で入院し、血液培養は陰性であったが、Bacteroides fragilisとの共培養で胆汁からESBL産生大腸菌が分離された）。

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図1. 肝内・肝外胆管の拡張を示す磁気共鳴胆管膵管造影（矢印）。(b). 拡張した総胆管内の金属製プロテーゼを示す腹部CT（矢頭）。

2021年2月、新たな感染を予防する目的で、胆嚢摘出術および 総胆管切除術とRoux-en-Yによる通過再建術が施行された。2021年6月、新たな発熱エピソードの後、セフィキシム400g（po）による慢性抑制療法が開始された。この治療法にもかかわらず、患者は2022年9月と11月に2回の発熱を呈したが、アモキシシリン・クラブラン酸塩の経口投与で軽快した。2023年3月、患者は新たな胆管炎のエピソードを呈し、血液培養で再びESBL産生大腸菌が検出された。退院後、健康なドナーから糞便微生物叢移植（FMT）を行い（インフォームド・コンセント文書に署名後）、慢性的な抑制治療を中断することが決定された。FMTは、以前に発表された良好な結果に基づいて、コンパッショネートユースとして適用された[5] 。50gの新鮮な糞便サンプルから、C. difficileの治療に使用されたのと同じプロトコルが実施され、凍結乾燥後、5個の胃耐性カプセルが得られ、患者に1回投与された。それ以来、彼女は11ヵ月以上RACの新たなエピソードを呈していない。残念ながら、便からはESBL産生大腸菌が依然として確認された。このことは、第三世代セファロスポリン系抗菌薬に耐性を示すグラム陰性桿菌の発色・選択・分離寒天培地であるESBL寒天培地（Biomérieux）にサンプルを播種することで証明された。その後、増殖したコロニーについて、Microscan Beckman coulter Combo 96 Panelを用いて感度試験を行い、最終判定でESBL産生大腸菌を検出した。

大腸菌のような特定の腸内細菌による胆道の慢性的なコロニー形成は、RAC症例に関連する病原因子として同定されている[1]。FMTは、C. difficile感染症に加えて、再発性尿路感染症などいくつかの感染症の治療にも用いられており、明らかな良好な結果が得られている[3] 。これらの患者におけるFMTによる尿路感染症の減少は、尿路のコロニー形成因子としての尿路病原体をより病原性の低い細菌に置き換えたことに関連している。

FMTは、肝性脳症、アルコール性脂肪肝炎、アルコール性肝炎、過敏性腸症候群、原発性硬化性胆管炎など、さまざまな消化器系の病態に用いられている[4] 。特筆すべきは、原発性硬化性胆管炎の症例で、FMTがRACの発生率の減少に成功した例である[5] 。これまでの経験（発表された2症例）と今回紹介した症例は、RACの予防におけるFMTの役割の可能性を評価する臨床試験の実施を促す可能性がある。再発性尿路感染症で観察されたように、特定の病原性エンテロバクター属細菌が、より病原性が低く生理的に多様な微生物叢をもつ他の細菌に消化管内で置換されることが、この有望な結果の原因である可能性がある。

この症例報告の限界として、FMT後の臨床経過観察期間がそれほど長くないため、介入を行わなければ患者の経過が同じであった可能性を否定できないことを指摘しなければならない。同様に、腸内病原体の脱コロニー化という仮説は、ESBL産生大腸菌による腸内コロニー形成が持続していることから、やや矛盾していることに注意すべきである。

倫理的承認

本研究は、施設内委員会により承認された（内部コード：124/24、日付：09/05/24）。

著者貢献

研究デザイン： ARM、EM、RC。データ収集：ANF、MGH。データ解析：ARM、JCP、EM。執筆：ARM、JCP。すべての著者が最終版を承認した。

著者声明

著者らは、すべての手技が関連法および施設ガイドラインに従って実施され、適切な施設委員会の承認を得ていることを表明する（内部コード：124/24 Date: 09/05/24）。

また、患者からインフォームド・コンセントを得たことを確認する。

最後に、被験者のプライバシーの権利は保証され、尊重されたことを述べる。

CRediT著者貢献声明

アントニオ・ラモス＝マルティネス 執筆-校閲・編集、執筆-原案、方法論、形式分析、概念化。Elena Múñez：執筆-校閲・編集、執筆-原案、形式分析、概念化。ロサ・デル・カンポ：執筆-校閲・編集、リソース、方法論。Alberto Nieto-Fernández（アルベルト・ニエト・フェルナンデス）：執筆-校閲・編集、リソース、調査、データキュレーション。Mariano Gonzálz-Haba：執筆-校閲・編集、方法論、形式分析、概念化。Jorge Calderón-Parra：執筆-校閲・編集、執筆-原案、方法論、形式分析、概念化。

利益相反宣言

すべての著者に利益相反はない。

参考文献

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  1. larCited

by

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☆

医学

調査委員会 スペイン)

Instituto Investigación Sanitaria Puerta de Hie. ro. Majadahonda (Sp

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1ORCID

：0000-0002-4840-(

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6

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