SigE：結核菌のマスターレギュレーター。

2023年3月16日 12:19

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REVIEW記事
Front. マイクロビオール、2023年3月7日
Sec.微生物の生理と代謝
第14巻～2023年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1075143
この記事は、「研究テーマ」の一部です。
細菌生理学におけるRNAポリメラーゼのシグマ因子の役割第2巻
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SigE：結核菌のマスターレギュレーター。
Riccardo Manganelli1*、Laura Cioetto-Mazzabò1、Greta Segafreddo1、Francesca Boldrin1、Davide Sorze1、Marta Conflitti1、Agnese Serafini1及びRoberta Provvedi2
1パドバ大学分子医学部（イタリア・パドバ市
2パドバ大学生物学部、パドバ、イタリア
細胞外機能（ECF）シグマ因子SigEは、結核菌染色体にコードされている13のシグマ因子の中で、最もよく特徴付けられた因子の一つである。SigEは、マウスとモルモットの両方でファゴソームの成熟を阻害し、完全な病原性を発揮するために必要である。さらに、表面ストレス、酸化ストレス、酸性pH、リン酸飢餓などの環境ストレスへの応答にも関与している。結核菌の生理機能におけるSigEの重要性を示すように、SigEは非常に複雑な制御系にさらされている。環境条件に応じて、その発現は3種類のシグマ因子（SigA、SigE、SigH）と2成分系（MprAB）によって制御される。また、SigEは翻訳後レベルでアンチシグマ因子（RseA）によって制御されており、この因子は細胞内の酸化還元電位によって制御され、表面ストレスによってPknBからリン酸化されるとタンパク質分解によって制御される。RseAの直接制御下にある遺伝子群には、SigB、ClgR、MprABなどの他の制御因子や、表面のリモデリングや安定化に関与する遺伝子が含まれる。最近、SigEはPhoPと相互作用して、酸性pHの条件下で遺伝子のサブセットを活性化することが示された。その制御ネットワークの複雑な構造は、異質な細菌集団の発達につながる双安定スイッチになることが示唆されている。この仮説は、最近、いくつかの薬剤の殺傷力にも耐えることができるパーシスター細胞の発生にPhoPが関与していることを発見し、さらに強化されている。
はじめに
結核の病因であるMycobacterium tuberculosisは、数千年にわたって人類と共進化した手強い義務的病原体である（McHenry et al.）そのゲノムは、成長速度が遅いためか極めて安定しており（Gagneux, 2018）、この長い共進化の過程と自然環境である我々の体への適応の結果と考えることができます。結核は非常に複雑な疾患であり、その間に細菌はいくつかの異なる細胞内・細胞外環境にさらされ、それぞれが特定の栄養やストレスの特異性を特徴とし、細菌は必然的に適応する必要があります。
環境変化に対するバクテリアの適応は、環境の手がかりを感知して反応する転写制御因子を介して、転写レベルで制御されることがほとんどである。細菌の転写制御因子の中で最も代表的なものの1つがシグマ因子である。これは、RNAポリメラーゼ（RNAP）コア酵素に結合して、プロモーターに特異性を与えることができるタンパク質である。すべての細菌ゲノムは、少なくとも1つの一次シグマファクターをコードしており、RNAポリメラーゼホロ酵素がハウスキーピング遺伝子のプロモーターを認識するために不可欠である。しかし、通常、細菌ゲノムはいくつかの代替シグマファクターをコードしており、これらは特定の刺激に応答して転写的あるいは翻訳後的に活性化される。活性化されると、代替シグマ因子は一次シグマ因子と競合し、異なるプロモーターセットを認識できる代替RNAポリメラーゼホロ酵素を形成し、細菌細胞が異なる転写プログラムの間で非常に速くシフトすることを可能にする（Abril et al.、2020）。通常、環境細菌、あるいは特異な発生プログラム（例：胞子形成）を持つ細菌は、病原細菌よりも代替シグマ因子染色体密度（代替シグマ因子数/Mb）が高い（Rodrigue et al.、2006）。
M. tuberculosisの染色体は13のシグマ因子をコードし、最も高い代替シグマ因子染色体密度を持つ細菌性義務的病原体であり（Rodrigue et al., 2006; Manganelli, 2014）、その特異性と宿主との関係の複雑さが確認されている。
結核菌の代替シグマ因子の中で最も特徴的なものの1つが、細胞外機能（ECF）シグマ因子ファミリーに属するSigEです。
結核菌の生理・毒性におけるSigEの役割
sigEの転写は、熱ショック、酸性またはアルカリ性のpH、酸化ストレス、洗剤、バンコマイシン、低酸素、リン酸飢餓、ヒトマクロファージの感染時など、いくつかの異なる条件にさらされると誘導される（Manganelliら、2001； Schnappingerら、2003； Heら、2006； Surekaら、2007； Provvediら、2009； Kundu and Basu、2021）。したがって、結核菌sigE欠損変異体は、表面ストレス、熱ショック、酸化ストレスなどのさまざまなストレス条件や、いくつかの抗菌薬による処理に対してより感受性が高かった（Manganelli et al.、2001）。また、ヒト樹状細胞（Giacomini et al., 2006）およびTHP-1由来ヒトマクロファージ（Manganelli et al., 2001）では増殖できなかったが、ヒト肺球細胞株A549（Casonato et al., 2014）ではまだ増殖可能だった。さらに、ヒトマクロファージのファゴソーム成熟を阻害することができず（Casonato et al.、2014）、活性化したネズミマクロファージの殺菌活性に対してより敏感だった（Manganelli et al.、2001年）。最後に、マウス（Manganelliら、2004年）とモルモット（Troudtら、2017年）の両方で強く減弱された。
DNAマイクロアレイは、表面ストレス後およびマクロファージ感染中のSigEレギュロンを決定するために使用された（Manganelliら、2001年；Fontánら、2008年）。簡単に説明すると、SigEの制御下にある遺伝子は、ストレスを介した成長停止に関連する代謝リモデリング、脂肪酸分解、膜タンパク質の品質管理、膜安定化に関連していることが示され（Manganelli et al., 2001; Manganelli, 2014）、sigE変異体の表面構造がwt株と異なる特性や構成を持っているかもしれないと示唆した。このことは、樹状細胞におけるIL-10産生の誘導（Giacomini et al., 2006）や、sigE変異体に感染したマクロファージと結核菌wt株に感染したマクロファージの転写プロファイルが異なる（Fontán et al., 2008）といったいくつかの証拠から確認されている。
細菌負荷が非常に低いにもかかわらず、sigE欠損変異体に感染したマウスは、wtの結核菌に感染したマウスと比較して、γインターフェロン、腫瘍壊死因子α、誘導性一酸化窒素合成酵素、βディフェンシンなどの防御因子の高い産生を示し、この変異体を弱毒ワクチンとして使用できる可能性を示唆した（Pando et al, 2010）。実際、sigE変異体を皮下接種したマウスとモルモットの両方が、BCGを接種した動物と同等かそれ以上のwt結核菌の感染からの保護を示した（Pando et al., 2010; Troudt et al.）ヒト臨床試験に入るためのジュネーブコンセンサスの基準を満たすために、我々は最近、fadD26-sigE二重変異体を構築し、異なるマウス感染モデルにおいてBCGのより減弱し、より有効であることが示され、モルモットの感染モデルにおいてBCGと同様であった（Hernandez-Pando et al., 2019）。
sigE遺伝子座は
SigE遺伝子の後には、SigE特異的なアンチシグマ因子（Boldrin et al.、2019）をコードするrseAが続き、ストレスがない状態でSigEと結合し、RNAポリメラーゼホロ酵素との相互作用を防ぐことができるタンパク質である。通常、シグマ因子とアンチシグマ因子の遺伝子はオペロンにコードされており、共転写されているが。しかし、sigEとrseAは、たとえ隣接していても共分泌されず、その遺伝子間領域にプロモーターが存在する（図1）。このことは、SigEの翻訳後制御において重要な意味を持つと考えられる。なぜなら、2つの遺伝子の制御が異なれば、2つのタンパク質の比率が変化し、結果として遊離SigEの量も異なることになるからである。興味深いことに、rseAは次の2つの遺伝子、htrAとtatBと同じオペロンに存在する。前者は細胞壁アミダーゼの分解に関わる必須セリンプロテアーゼをコードし（Wu et al.、2019）、後者は2つのアルギニン転流系に属する膜タンパク質をコードしている。これら3つの遺伝子が同じオペロンに共存していることの生理的な意味は、いまだ解明されていない（Manganelli, 2014）。
図1
図1. sigEゲノム領域の構造。sigEコード配列とその3つのプロモーター、rseA-htrA-tatBオペロンを示す。P2はsigEの翻訳開始コドンと一致するが、P3はsigEコード領域の内部である。このプロモーターからのトランスクリプトは、示された2つの非共有プロモーターから翻訳される。P1に対応する2つの赤いボックスは、MprA結合ボックスを表す。BioRender.comで作成した。
SigEをコードする遺伝子は、3つの異なるプロモーターから転写される。P1、P2、P3である。P1は通常の生理的条件下で活性であり、おそらくσA-RNAポリメラーゼによって認識されるsigEハウスキーピングプロモーターである。P2はリーダーレスmRNAを生成し、その活性化には2成分系MprABが必要であり、SigE-RNAポリメラーゼによって転写される。最後に、sigEコード領域内に位置するP3は、σH-RNAポリメラーゼによって認識されます。P3から生じるmRNAは、sigEコード配列内の2つの非正規翻訳開始コドンから翻訳され、その結果、2つの小さなSigEアイソフォームが翻訳されます（図1；Donà et al., 2008; Chauhan et al., 2016）。
表面ストレス
結核菌が表面ストレスに曝されると、sigEは強く誘導される。そのため、sigE欠損変異体は親株よりも洗剤に対して感受性が高い(Manganelli et al., 2001)。表面ストレスの条件下でのsigE誘導とSigE活性化のメカニズムは特徴づけられており、非常に複雑で、いくつかのフィードフォワードループ（FFL）に依存しているが、その最初のものはSigEの自己調節によるものである（Chauhan et al.、2016）。SigEが介在する表面ストレスは、2つの主要なセンサー、すなわち2成分系MprABとプロテインキナーゼB（PknB）により支配されている。前者はSigEの転写制御を担い、後者は翻訳後の制御を担う（Manganelli and Provvedi, 2010）。
生理的な状態では、センサーキナーゼMprBの細胞質外ドメインはシャペロンDnaKと結合しており、その活性を低下させている。表面ストレスにより、アンフォールドあるいはミスフォールドしたタンパク質が細胞質外空間に現れると、DnaKの結合においてMprBの細胞質外ドメインと競合し、そのキナーゼ活性の活性化とMprAのリン酸化につながる（Bretl et al., 2014）。リン酸化されたMprAは、sigEプロモーター領域の結合ボックスに結合し（He et al., 2006）、P1をオフにしてP2をオンにすることができる（Donà et al., 2008）. mprABプロモーターはSigEの転写制御下にあるため、その発現量は増加し、その結果、MprABの量が増え、P2活性化の量も増える（第2FFL；Manganelli et al.、2001；図2A）。
図2
図2 （A）P2の転写活性化。ペリプラズムにアンフォールドタンパク質が存在すると、DnaKがMprBの細胞外ドメインを解放し、MprAのリン酸化を引き起こす。リン酸化されたMprAはオペレーターに結合し、P1をオフにしてP2をオンにする。（B）SigEの翻訳後活性化。表面ストレスがあると、PknBはRseAをリン酸化するが、これはおそらくPASTAドメインとLipid IIの相互作用が一過性に阻害されるためである。リン酸化されたRseAは、ClpC1P2プロテアーゼによって分解され、活性型SigEが放出される。これは、clp遺伝子のポジティブレギュレーターをコードするclgRを含むそのレギュロンの誘導に有利である。BioRender.comで作成した。
表面ストレスを受けたPknB（第2のセンサー）は、アンチシグマ因子RseAのチロシン残基をリン酸化し、その結果、ClpC1P2複合体から認識され分解されることができる。ClpC1P2複合体をコードする遺伝子の発現は、SigEレギュロンの一部である多面的制御因子ClgRによって正に制御されているため、これは第3のFFLを意味する（Barik et al, 2010; Manganelli and Provvedi, 2010; Figure 2B）。ストレス応答後のPknBによるRseAリン酸化の活性化機構は、まだ解明されていない。PknBは、細胞壁合成、細胞増殖、代謝などの重要な経路に関与するいくつかのタンパク質の活性を調節することができる必須遺伝子である。最近、そのPASTAドメインとLipid IIとの相互作用が、細胞極への正しい局在と、細胞の恒常性を保証する正しい活性化に必須であることが示された（Kaur et al.、2019）。興味深いことに、Lipid IIとPASTAドメインの相互作用を妨げると、タンパク質の誤った局在化だけでなく、通常PknGの基質と考えられていないタンパク質のリン酸化を伴う過活性化が起こり、細胞の恒常性が失われ、最終的に細胞死に至ることが示された（Kaur et al.、2019）。表面ストレスが、RseAリン酸化につながるLipid IIとPknG PASTAドメインの相互作用を一過性に妨害する可能性があるという仮説を立てることができる。
この複雑な制御ネットワークの数学的モデリングは、DnaKによるMprAB活性の制御とRseA濃度の微調整がシステムの結果に重要であることを強調し、ネットワークのいくつかの正のフィードバックループの間の相互作用が双安定性をもたらす可能性を示唆した（Tiwari et al, 2010; Rao et al, 2021; Zorzan et al, 2021）。
我々は最近、このモデルに挑戦し、2つの経路の役割と階層性を明らかにするために、システムの誘導のダイナミクスを研究しました。この目的のため、異なる変異体において、sigEと、sigEの転写制御下にある2つの遺伝子（sigB、clgR）の発現を比較したところ、MprAB経路とPknB経路の両方が結核菌の表面ストレス応答の活性化に同様に必須であることが判明した。興味深いことに、同じ実験をMycobacterium smegmatisで行ったところ、結果は異なっていた。この種では、MprAB経路が明らかに優勢であり、PknB経路は二次的であった（Cioetto-Mazzabò, et al.投稿）。1
酸化ストレス
sigEは酸化環境下でも誘導され、sigE欠損変異体は親株のwt株よりも生存率が低い（Manganelli et al.、2002）。この条件下での誘導のメカニズムは、表面ストレスの後に機能するものよりも単純で、主にECFのもう一つのシグマ因子であるσHに依存するものである。このシグマ因子は、酸化的環境下でσHを放出するアンチシグマ因子RshAによって制御されている（Song et al.、2003）。σH-RNAポリメラーゼは、SigEコード領域内の転写開始部位であるP3で転写を開始し、短いmRNAを生成し、二つの翻訳開始部位で翻訳できる。その結果、酸化ストレス条件下では、2つの短いSigEアイソフォーム（主要アイソフォームの257aに対して215aおよび218a）が生成される。予備的な研究では、これらのSigEアイソフォームとSigEの主要なアイソフォームの機能性における主な違いを明らかにすることはできなかった（Donà et al.）
図3
図3. P3の転写活性化。酸化ストレスの条件下では、σHはそのアンチシグマ因子RshAによって解放される。その結果、RNAPコア酵素と結合し、sigE P3を含むそのレジューロンに属する遺伝子を転写する。BioRender.comで作成した。
低pH
SigEは、低pHに対するM. tuberculosisの応答の一部であり、非常に複雑で、いくつかの制御因子が関与し、まだ完全に特徴づけられていません（Baker et al., 2019）。我々は最近、低pHへの曝露の最初の90分間におけるsigE誘導経路を特徴付け、非常に早い時点（曝露後15分；Cioetto-Mazzabòら、投稿）からP2のMprAB依存性活性化がその活性化において基本的役割を果たすと決定した。低pHがペリプラズムタンパク質のアンフォールディングを決定し、MprBからDnaKを放出させ、結果として活性化させることができる可能性がある。しかし、この2成分系を欠損した変異体では、sigEは依然として誘導されるが、その転写はσH依存性プロモーターP3から始まり、15分ほど遅れることが判明した。低pHでは細菌は還元的ストレスを受け、これが活性酸素種（ROS）の形成を引き起こすことが実証されており、逆説的に4時間の曝露後に酸化ストレスの増強とσHの活性化をもたらす（Coulson et al., 2017; Baker et al., 2019）。低pHへの曝露直後は、SigEレギュロンの誘導により還元性ストレスの影響を打ち消し、ROSの産生を制限し、後の時点で蓄積してsigHの誘導につながる可能性があります。しかし、MprABが存在しない場合、SigEネットワークは活性化されず、暴露後早期に活性酸素が蓄積され、σHの早期活性化につながる（図4）。
図4
図4. 低pH条件下でのSigEネットワークの活性化。低pHはペリプラズムタンパク質の損傷を引き起こし、MprAのリン酸化を引き起こす（図示せず）。低pHによる活性酸素の発生はRseAを酸化させ、その結果SigEが放出され、RNAPコア酵素と会合し、MprAの助けを借りてP2から自身の遺伝子を転写させる。これにより、細胞は活性酸素の産生を抑えることができます。その後、あるいはSigEが活性化されない場合（MprAB変異体の場合）、活性酸素が蓄積され、抗シグマ因子RshAからσHが放出され、その結果SigE P3が活性化されます。BioRender.comで作成した。
翻訳後制御に関しては、RseAがPknBによってリン酸化されない変異体やClgRを欠損した変異体では、SigEネットワークの活性化は軽度であるが、P2に依存して存在するため、活性型SigEの放出にRseAの分解は小さな役割を果たす。ClgRは、Phage-Shock Protein（Psp）システムをコードする他の3つの遺伝子と共振している。ClgRはPspAによって結合されて不活性な状態に保たれているが、表面ストレスがかかるとPspAがこれを解放してパートナースイッチ機構によって表面関連タンパク質Rv2743cとRv2742cを結合する（ManganelliとGennaro、2017）。低pHの条件下ではこの機構は軽度にしか活性化せず、ClgRは不活性なまま、clp遺伝子の転写を誘導できない可能性がある。このことは、低pH条件下でのSigEの翻訳後制御の主要経路が、RseAの活性酸素感受性に基づくことを示唆している（Barik et al., 2010）。wt株では、mprAB変異体ではσHの活性化に必要なレベルに達していないとしても、低pHによって生じる活性酸素はRseAの酸化に十分高く、SigEとの相互作用を阻害していると考えることができる。
低リン酸塩とストリンジェントな反応
ストリンジェント応答は、飢餓状態における宿主の代謝を再構築する基本的な役割を果たし、細菌がエネルギーを節約するために複製を遅らせ、栄養素が新たに利用可能になるまで生き残ることを可能にします。ストリンジェント応答の発現は、リボソームの停止などの細胞内シグナルを感知した後、Relというタンパク質によって生成されるアラーモン（p）ppGppによるものです（Irving and Corrigan, 2018）。通常、このような状況にある細菌は、抗生物質やさまざまなストレス条件に対してより耐性がある（Pacios et al.、2020）。M.tuberculosisのストリンジェントな反応を再現するために用いられる最も特徴的な実験条件は、低リン酸塩での増殖です（Rifat et al.、2009）。これらの条件では、M. tuberculosisはその成長を止め、薬剤に対してより耐性が高くなり（Dutta et al., 2019; Danchik et al., 2021）、莢膜多糖の生産が増加する（van de Weerd et al., 2016）。sigEヌル変異体は、これらの条件下で生存することができたが、莢膜多糖類産生を増加させることができなかった（van de Weerd et al.、2016）。SigEのコンセンサス配列がrel遺伝子の上流に存在することから、低リン酸の存在下でsigEが誘導されると、relが誘導されストリンジェント応答が活性化されると考えられてきた。この仮説を覆すべく、我々はsigE変異体とその親株の低リン酸に対する転写反応を、異なる時点においてRNA-seqで解析した。興味深いことに、両株ともストリンジェント応答の典型的な特徴を観察することができ、SigEがこの種の応答を活性化するキーファクターではないことが示唆された。しかし、リン酸濃度が低いとSigEレギュロンが活性化されるが、sigE変異体では活性化されず、酸化ストレス特異的なシグマ因子σHの強い誘導に置き換わることがわかった（Baruzzo et al., 2023）。これらのデータは、低リン酸におけるSigEの主な役割は、ストリンジェントな反応を誘導するrelを活性化することではなく、ストリンジェントな反応による細菌代謝の低下とリモデリングによるストレスから細菌細胞を保護することであることを示唆しています。これらのデータとSigEがrelの活性化に直接関与することを示唆するデータとの間に相違があるのは、後者が主にM. smegmatisに関する研究で得られたもので、結核菌では得られなかったという事実で説明できる（Sureka et al., 2007）。残念ながら、これらの条件下では、ネットワークの活性化のメカニズムに関する情報は得られていない。
RNA-seqデータでは、sigE変異体とその親であるwt株の両方で、SigEに依存しない表面ストレスに関連する他の遺伝子が誘導されていることから、細菌がこれらの条件で経験する高速代謝停止が、SigEを活性化する膜損傷をもたらす可能性が示唆されている（Baruzzo et al.、2023）。
低酸素と持続性
結核菌の主な特徴の一つは、感染時の条件に応じて休眠状態を作り出し、人体内で数十年間生存し、免疫反応の圧力が低下したときに最終的に再活性化する能力である。膨大な量の研究にもかかわらず、信頼できる動物モデルがないため、結核菌がこの目的を達成するために用いるメカニズムを確立することができませんでした。しかし、感染時に結核菌が遭遇し、結核菌が休眠状態のような表現型になる条件を用いたいくつかのin vitroモデルが開発されている。その中でも、低酸素モデルは最も特徴的です。このモデルでは、細菌は密閉された瓶の中で培養され、酸素の量は細菌による消費によって徐々に減少する（Wayne and Hayes, 1996）。酸素欠乏に応答して、M. tuberculosisは複雑な転写反応を起こし、主にDosRレギュロンの産物によって代謝に大きな変化をもたらします（Du et al., 2016; Kundu and Basu, 2021）。この方法で得られたドーマント菌は長期間生存し、いくつかの薬剤に耐性を持つようになる。sigE、ならびにsigBとsigHは酸素欠乏時に誘導されることが示されている（Veatch and Kaushal, 2018; Kundu and Basu, 2021）が、異なるグループが異なる時点でこの誘導を報告したとしても、おそらく全く同じ実験条件を得るのが困難であるためである。休眠状態の細菌は、酸素に再曝露されると、再び分裂を始めて活性化することがあります。この段階において、同じ著者は誘導を報告し、他の著者はsigEの抑制を報告しました（Du et al., 2016; Veatch and Kaushal, 2018）。また、この場合、これらの食い違いは、おそらく異なる実験条件によるものである。しかし、sigEヌル変異体がwt株よりも遅く再活性化することが示されたことから、この現象におけるSigEの重要性が明確に示された（Du et al.、2016年）。結核菌が低酸素状態でsigEを誘導するメカニズムについては、まだ検討されていない。しかし、これらの条件下でMprABおよびσHレギュロンのいくつかの遺伝子が活性化することから（Du et al.、2016）、これらの条件下ではsigEが両方の経路で活性化される可能性がある。酸素濃度が安定し、細菌の複製が完全に停止する移行期を過ぎると、おそらくsigEの発現は基底レベルに戻るだろう。再活性化の際、酸素が再び利用可能になると、細胞はおそらく増大する酸化ストレスを経験し、これが再びσH経路を活性化してsigEの誘導を引き起こすと考えられる。
休眠を研究するための他のモデルは、飢餓（Betts et al., 2002）、ビタミンC（Nandi et al., 2019）またはカリウム枯渇（Salina et al., 2019）に基づいて開発されており、sigEの転写はこれらすべてで誘導されることが示され、活発な成長と休眠の間の移行につながるメカニズムを支配するこのσ因子の重要性が強調された（Boldrin et al., 2020）.
薬物に対する耐性と持続性におけるSigEの役割
抗菌薬耐性、持続性、耐性におけるストレス応答機構とECFシグマ因子の役割はよく認識されている（Harms et al., 2016; Woods and McBride, 2017）。我々は以前の研究で、M. tuberculosisのsigEヌル変異株とそのwt親株の殺菌剤に対する感受性と持続性を比較しました。その結果、変異株はイソニアジドやリファンピンなど、いくつかの薬剤に対して感受性が高いことがわかりました。さらに、イソノアジド、ストレプトマイシン、バンコマイシンによる殺傷から逃れることができる持続菌の発生頻度が変異株では減少していた。興味深いのは、エタンブトールのような静菌性の薬剤が、sigE変異株では強く殺菌されることである。これらの表現型の一部はsigBヌル変異体でも見られた。sigBの発現はほぼ完全にSigEに依存しているので、sigE変異体の表現型の一部は、この株におけるsigB転写のダウンモジュレーションによるものかもしれない（Pisu et al., 2017）。最後に、ピラジナミド感受性がSigEに依存した表面ストレスの活性化に依存し、SigEヌル変異体がこの薬剤に抵抗性を示すことが最近報告された（Thiede et al.、2022）。
SigE、2成分系、その他の制御因子
二成分系としての転写制御因子とシグマ因子の相互作用は、環境変化に対する転写応答の複雑さと正確さを高めることができる。シグマファクターは、細胞質に活性型で存在すると、RNAポリメラーゼのコア酵素に結合して、そのレギュロンに属する遺伝子の転写を開始するが、その中には、特定のシグマファクターの存在に加えて、第2のシグナルを必要とするものもある。その例として、酸ストレス時のSigE -mediatedによる様々な遺伝子の誘導に必須であることが示されたSigEとPhoPの物理的相互作用がある（Bansal et al.、2017）。SigEと2成分系のメンバーとの直接的な物理的相互作用はPhoPの場合のみ実証されているが、少なくとも他の2つの2成分系との相互作用を示唆するデータがある。一つはMprABである。sigE P2プロモーターとsigBプロモーターは共にSigE-RNAポリメラーゼによって転写されるが、その完全な活性化には表面ストレスによるこの2成分系の活性化が必要である（He et al., 2006）．もう一つはSenX3-RegX3で、これはリン酸が少ない条件で活性化され、この条件ではSigE依存的にppk1を誘導するのに必須である（Rifatら、2009；Sanyalら、2013）。
二成分系の活性がSigEを含むシグマ因子の活性を調節するように、SigEもまた他の調節因子の活性を直接的、間接的に調節することができる。MprAB、σB、ClgRのように、特定の条件下でその構造遺伝子の誘導を担う場合は直接的に、RbpAの場合は間接的に、である。構造遺伝子がSigEレギュロンの一部であるこのタンパク質は、σAおよびσBに結合してそれらの活性を調節することができる（Hu et al., 2016; Prusa et al., 2018; Wang et al., 2018; Vishwakarma and Brodolin, 2020）。
結論
SigEは、結核菌の主要なマスターレギュレーターの一つである。SigEの活性を支配する複雑な制御ネットワークは、感染過程で細菌が遭遇するさまざまな環境刺激に応答して、異なる経路で活性化することができます。さらに、一旦活性化したSigEは、2成分系MprAB、PhoP、SenX3-RegX3などの他の制御因子と相互作用し、細菌が遭遇する環境に応じて、異なる遺伝子セットを活性化することができる（図5）。SigEの生理機能のいくつかの側面がよく知られているとしても、ストリンジェント応答、低酸素、持続性への関与など、よりよく調査する必要がある側面もある。SigEネットワークの構造と生理を理解することは、この手強い病原体の成功の基礎となる宿主と寄生体の相互作用戦略の基本的な側面を明らかにするのに役立つ。（i）細胞内での生存、（ii）カゼインで見られるような厳しい環境での生存、（iii）薬剤治療を免れる持続性の発達、（iv）ヒト組織での数十年の生存。これらの過程をよりよく理解することは、この古くからの敵と戦うための新たな戦略を開発するための新しい知識を提供することになる。
図5
図5. SigEネットワークは、細菌が遭遇する条件に応じて、異なる経路で活性化される。さらに、SigE活性は、少なくとも3つの異なる2成分系によって調節されうる。SS、表面ストレス、AC、酸性pH、OS、酸化ストレス、LP、低リン酸、Yyp、低酸素。BioRender.comで作成した。
著者貢献
RMとRPは原稿を構想し、執筆に貢献した。LC-M、GS、FB、DSは原稿執筆に貢献した。MCとASは最終版の原稿を確認・承認した。すべての著者がこの論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
資金提供
RM研究室は、Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (JU)の助成金契約番号853989、Ministero dell'Università e della Ricerca Scientifica, Programmi di Ricerca Scientifica di Interesse Nazionale (PRIN) の助成金契約20205B2HZE、MUR PNRR Extended Partnership initiative on Emerging Infectious Diseases (project no. PE00000007, INF-ACT) 内でのEU助成を受けて設立しました。
利益相反
著者らは、本研究が、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。
出版社からのコメント
本記事で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
脚注

結核菌のSigE制御ネットワークの構造(Cioetto-Mazzabò, L., Babic, F., Boldrin, F., Sorze, D., Segafreddo, G., Provvedi, R., et al.)
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キーワード結核菌、シグマ因子、ストレス応答、制御ネットワーク、病原性
引用元 Manganelli R, Cioetto-Mazzabò L, Segafreddo G, Boldrin F, Sorze D, Conflitti M, Serafini A and Provvedi R (2023) SigE: A master regulator of Mycobacterium tuberculosis. Front. Microbiol. 14:1075143. doi: 10.3389/fmicb.2023.1075143
Received（受理）された。2022 年 10 月 20 日; 受理された。2023 年 2 月 16 日。
発行：2023年03月07日
編集者
ジョバンニ・ベルトーニ（イタリア・ミラノ大学
レビューした人
ロバート・B・アブラモビッチ（ミシガン州立大学、米国
アミット・シン（インド、パンジャブ中央大学
Copyright © 2023 Manganelli, Cioetto-Mazzabò, Segafreddo, Boldrin, Sorze, Conflitti, Serafini and Provvedi. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを記載し、学術的に認められた慣習に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製が許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。
*Correspondence: リカルド・マンガネッリ、riccardo.manganelli@unipd.it
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