口腔内微生物叢の調査における味覚受容体細胞の役割の可能性

口腔内微生物相の調査における味覚受容体細胞の役割の可能性

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001953

Emma M. Heisey, Lynnette Phillips McCluskey

舌にある味覚受容体細胞は、化学的刺激を感知することで食物を楽しんだり拒否したりすることが知られている。がん治療やコロナウイルス感染症（COVID-19）による味覚障害に悩む多くの人が経験しているように、味覚は生活の質や栄養状態に影響します。動物は、栄養価の高い、しばしば甘い食べ物を苦い毒素から識別するために、環境をサンプリングします。しかし、味覚細胞の異種集団からなる口腔内の味蕾は、腸内細菌に次ぐ多様な微生物にもさらされている。舌の味覚細胞は、健康なものも傷ついたものも、免疫系とコミュニケーションをとっていることが明らかになってきた。例えば、味蕾は病原体を感知するtoll-like receptorやサイトカイン、それらの受容体を発現し、サイトカインに反応して感覚応答を変化させたり、味細胞のターンオーバーを調節したりしています[1-3]。PLOS Biology誌に掲載されたQinらの論文は、マウスの甘味・うま味を感知する味覚細胞が口腔内の微生物環境も監視している可能性があるという興味深い証拠を示している[4]。

シングルセルのRNASeq解析により、実際、いくつかの味覚細胞は、腸のマイクロフォールド（M）細胞と同様の遺伝子発現プロファイルを共有していることが明らかになった。M細胞は、内腔から下層の免疫細胞に抗原を輸送することによって腸内細菌叢をサンプリングし、粘膜免疫反応または寛容のいずれかを誘発する（図1Aおよび1B）。Tas1r3遺伝子を発現する味覚受容体細胞は、甘味とうま味の刺激を認識するGタンパク質共役型受容体を持つタイプII細胞のサブセットである。タイプII細胞は苦味に反応し、タイプI細胞はグリア様で、タイプIII細胞は酸味と塩味を感知します[5]。Tas1r3+細胞は、周囲の非味覚上皮と比較して、M細胞マーカーを高レベルで発現しており、SpibはM細胞の発生に重要な転写因子をコードしている。Sukamaran研究室のチームは、RNAスコープと免疫組織化学的手法により、Spib+味細胞の95%がT1r3+タイプII味細胞であることを確認した（図1B）。

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図1. 図1．微生物叢の監視を行うミクロフォールド（M）細胞と、舌の味覚細胞の同様の役割の可能性。
(A）腸内細菌叢はM細胞によってサンプリングされ、細菌やウイルスを上皮層を越えて下層の免疫細胞に送り、粘膜の免疫反応や耐性を誘発する。M細胞のポケットには、M細胞の機能の成熟を指示するBリンパ球が存在する。(B）舌の味覚細胞は、上皮細胞に囲まれた味蕾を形成しており、異種細胞が混在している。M細胞とは異なり、味覚細胞は口腔内に突出した微絨毛によって先端が尖っている。Qinたちは、甘味やうま味を感知するT1r3+細胞も、転写因子SpibなどのM細胞の特徴的な遺伝子を発現していることを新たに明らかにした。野生型の味蕾はM細胞と同様に蛍光ラテックスビーズを取り込むが、Spib遺伝子欠損味蕾では取り込みが減少している。また、味蕾下の免疫細胞密度もSpibの非存在下で減少している。味覚細胞がビーズや微生物を免疫細胞に運び、免疫反応を引き起こすことができるかどうかは、まだ検証されていない。興味深いことに、Spib欠損マウスはショ糖やうま味調味料を舐める反応が増加したが、味覚変化の意義は不明である。この新しい研究により、味覚細胞の一部が、口腔内の微生物群の恒常性維持や感染時のサンプリングに新たな役割を果たしていることが明らかになりました。この図はBioRender.comで作成しました。

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Spib KOマウスは、味覚細胞とM細胞の機能的類似性を探る上で重要な役割を果たした。TNFリガンドスーパーファミリーの一員であるRANKLは、腸のM細胞の発生を誘導し、味覚細胞にも同様に作用する可能性がある[3]。実際、Spib KO味蕾や味覚オルガノイドでは、RANKLはM細胞マーカーを発現する味覚細胞の割合を増加させ、これらの遺伝子を増加させたが、野生型ではそのようなことはなかった。著者らは、RANKLがM細胞様の味覚細胞の増殖を刺激していると結論づけたが、そのことはまだ直接的に証明されていない。これらの実験を総合すると、味覚細胞の特定のサブセットがM細胞マーカーを発現していることを示す証拠となるが、果たして味覚細胞は免疫反応を調節することができるのだろうか？答えはイエスである。Spib KOマウスの味覚組織では、NFκB経路および下流のサイトカインに含まれる多くの遺伝子の発現が低下しているからである。重要なことは、Spib KOマウスの味覚組織では、ベースラインの免疫応答が劇的に減少していることである。マクロファージ、好中球、T細胞などの免疫細胞は、野生型マウスの味蕾の下層組織では顕著であったが、Spib非存在下ではごくわずかであった。

典型的なM細胞は、粘膜関連リンパ組織（MALT）として知られる、よく組織化された免疫中心を覆っている。M細胞は、粘膜関門を越えて微生物を輸送し、トランスサイトーシスとして知られるプロセスで、樹状細胞のような免疫細胞に微生物を送り込む[3]。T1r3+味覚細胞の下に免疫細胞が局在していることは、MALTを彷彿とさせるが、ヒトでは真のリンパ組織は舌の根元に位置している。M様味覚細胞における病原体監視の評価を始めるために、著者らは、蛍光ラテックスビーズを舌に塗布し、味蕾への取り込みを測定した（図1B）。ビーズは、コントロールマウスの味蕾には含まれていたが、Spib KOマウスの味蕾には含まれていなかった。このことは、味覚細胞が口腔内をサンプリングする可能性があるという新しい証拠となる。注意点としては、トランスサイトーシスを証明するためには、ビーズが時間とともに味蕾の基底部側に現れる必要があり、おそらく病原性の脅威を処理する次のステップを実行する免疫細胞内に現れると思われることである。著者らは一般的な味覚マーカーを用いているので、T1r3+味覚細胞が荷物を運んでいることを確認するのも次のステップである。しかし、味細胞が免疫監視に関与しているというこの最初の証拠は斬新であり、今後の研究を刺激するものと思われる。

味覚細胞の特定のサブセットはM細胞マーカーを発現し、免疫応答を調節するが、著者らは、このサブセットが味覚行動も制御できるかどうかを検証した。グストメーターを使って少量の味覚液を投与し、Spib KO動物の反応を、味覚物質に対するリックの回数を水に対するリックの回数で割って測定した。舐める回数が1回を超えると、甘味料（スクロース）とうま味料（MPG）に対して嗜好性が高まるが、非栄養性甘味料のスクラロースや苦味料・酸味料には反応しないことが報告されている。この実験では味覚行動を調べているのであって、栄養の質を調べているわけではないので、スクロースとMPGに対する嗜好性が増強され、スクラロースには反応しないことについての説明は、今のところありません。不思議なことに、味覚受容体細胞の数の変化では、この反応の亢進を説明することはできない。したがって、このメカニズムはまだ解明されておらず、さらなる研究の余地がある。

多くの新しい知見と同様、この研究からも多くの疑問が投げかけられている。先端の微小な絨毛を持つ味覚細胞が、どのようにして微生物と相互作用するように特化したのだろうか？M細胞は、腸管バリアのくぼみのように見える微絨毛を持たないため、細菌をはじくのではなく、むしろ結合すると考えられている[3]。味覚細胞が本当に粘膜免疫反応の引き金となる微生物環境をサンプリングしているのかどうかが、大きな未解決の問題である。T1r3+細胞による病原体のサンプリングにおける特定のステップは、腸とは異なるかもしれないが、免疫学的な成果や味覚反応への影響を検証することは重要であろう。免疫監視における味覚細胞の決定的な役割は、口腔マイクロバイオームを変化させる条件下での味覚喪失の根底にあるメカニズムを明らかにする可能性がある。舌スワブから、慢性疲労症候群と同様に長期のCOVID患者では、炎症を引き起こすマイクロバイオータがより多く存在することが明らかになったが、味覚障害との関連については、より大きなサンプルサイズを用いたさらなる研究が必要である[6]。全体として、秦教授らは、健康や病気における微生物叢のセンサーとしての味覚細胞の新しい役割の可能性を垣間見ることができた。

概要
味覚受容体細胞は、食べ物や飲み物に含まれる化学物質を感知する感覚の専門家である。PLOS Biology誌に掲載された新しい報告書は、味覚細胞の一部が、腸内の味覚細胞と同様に免疫監視に関与している可能性を示唆している。

引用 Heisey EM, McCluskey LP (2023) A possible role for taste receptor cells in surveying the oral microbiome. PLoS Biol 21(1): e3001953.doi:10.1371/journal.pbio.3001953.

掲載されました。2023年1月13日

著作権：© 2023 Heisey, McCluskey. 本論文は、Creative Commons Attribution Licenseの条件の下で配布されるオープンアクセス論文であり、原著者と出典を明記することを条件に、いかなる媒体においても無制限の使用、配布、複製を許可するものである。

資金提供 この研究は，National Institutes on Deafness and Other Communications Disorders（LMへのDC016668とDC019832）の支援を受けて行われた。研究助成機関は、研究デザイン、データ収集と分析、発表の決定、原稿の作成には一切関与していない。

競合する利益 著者らは、競合する利害関係が存在しないことを宣言している。

参考文献
1.Lakshmanan HG, Miller E, White-Canale A, McCluskey LP. 傷害を受けた嗅覚・味覚系における免疫反応：嗅覚受容体ニューロンおよび味蕾再生における役割？Chem Senses. 2022;47. doi: 10.1093/chemse/bjac024. pmid:36152297.
2.Wang H, Zhou M, Brand J, Huang L. Inflammation and taste disorders: mechanisms in taste buds. Ann N Y Acad Sci. 2009;1170:596-603. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04480.x. pmid:19686199
3.Dillon A, Lo DD. M Cells: M細胞：粘膜免疫監視のインテリジェントエンジニアリング。Front Immunol. 2019;10:1499. doi: 10.3389/fimmu.2019.01499.pmid:31312204を参照。
4.Qin Y、Palayyan SR、Zheng X、Tian S、Margolskee RF、Sukumaran SK. II型味覚細胞は粘膜サーベランスに関与している可能性がある。2023; 21(1):e3001647.doi: 10.1371/journal.pbio.3001647.PLoS Biol.
5.Roper SD, Chaudhari N. Taste buds: cells, signals and synapses.味蕾：細胞、シグナル、シナプス。Nat Rev Neurosci. 2017;18(8):485-497. doi: 10.1038/nrn.2017.68. pmid:28655883
6.Haran JP, Bradley E, Zeamer AL, Cincotta L, Salive M-C, Dutta P, et al. Inflammation-type dysbiosis of the oral microbiome associates with the duration of COVID-19 symptoms and long COVID.口腔内マイクロバイオームの炎症型異常は、COVID-19症状の持続期間と関連していることが示唆された。JCIインサイト. 2021;6(20). doi: 10.1172/jci.insight.152346. pmid:34403368.