潰瘍性大腸炎の再発と粘膜IL-12発現亢進は関連する

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BMC Gastroenterol. 2021; 21: 122. doi: 10.1186/s12876-021-01709-5
PMCID: PMC7968323PMID: 33730998
潰瘍性大腸炎の再発と粘膜IL-12発現亢進は関連する

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7968323/

内山 和彦、1 高木 智久、1,2 水島 桂、1 梶原 久保田 真理子、1 柏木 沙織、1 豊川 祐樹、1 田中 誠、1 堀田 祐馬、1 鎌田 和宏、1 石川 剛、1 小西 秀行、1 岸本 光雄、3 内藤 雄二、corresponding author1,4 伊藤 義人1
著者情報 論文ノート 著作権およびライセンス情報 PMC Disclaimer
関連データ
補足資料
データ利用声明
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要旨
背景
潰瘍性大腸炎（UC）の病態におけるIL-12/23の役割は不明である。われわれは、粘膜のIL-12/23発現と、内視鏡的重症度、組織学的活動性、および潰瘍性大腸炎の再発との関係を解析した。

方法
臨床的に寛解している70名のUC患者から直腸生検を採取した。IL-12、IL-23、IFN-γ、IL-17A、IL-17FのmRNA発現をリアルタイムPCR法で測定した。内視鏡的重症度と組織学的活動性は、それぞれMayo endoscopic subscore（MES）とGeboes scoreを用いて評価した。

結果
最長追跡期間は51ヵ月であった。試験期間中に34例が再発した。これらの再発患者の検体を「再発」群とし、再発しなかった患者の検体を「寛解」群とした。IL-12（P=0.0003）およびIL-23（P=0.014）のmRNA発現は、寛解群よりも再発群で有意に高かった。IL-23（P=0.015）の発現はMESと相関したが、IL-12（P=0.374）は相関しなかった。しかし、MESが0と1の患者では、IL-12の発現は寛解群よりも再発群で統計的に高かった（P = 0.0015, P = 0.0342）。IL-12とIL-23の発現は、組織学的に活性な粘膜と不活性な粘膜の間で有意な差はなかった；両者とも、寛解群の組織学的に不活性な患者で高かった（IL-12：P = 0.0002、IL-23：P = 0.046）。

結論
直腸のIL-12およびIL-23発現は再発群で上昇したが、IL-12は、内視鏡的重症度や組織学的活動性にかかわらず、UC再発とより強く関連していた。粘膜IL-12は、粘膜深部の治癒が認められた患者で上昇した。この結果は、UCの病態におけるIL-12の重要な役割とUC再発の分子機構を示唆している。

補足情報
オンライン版には、(10.1186/s12876-021-01709-5)で入手可能な補足資料が含まれている。

キーワード IL-12, IL-23, 潰瘍性大腸炎, 直腸粘膜, 再発
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背景
潰瘍性大腸炎（UC）やクローン病（CD）を含む炎症性腸疾患（IBD）は、腸の炎症の再発を特徴とする慢性疾患である。IBDの病態形成には、Tヘルパー細胞などの免疫細胞とインターロイキンなどのサイトカインの複雑なネットワークが関与している。炎症メディエーターがIBDの病態に関与していることから、これらの分子はIBDの治療標的として利用されてきた。TNF-αは、IBDの治療標的として最初に同定された分子である[1]。多くのTNF-α阻害剤がCDおよびUCの治療薬として臨床承認されている。近年、IBD患者において、TNF-α阻害薬[2]に対する不応性や奏効消失、抗TNF-α療法に伴う有害事象[3]が観察されている。そこで、他のサイトカインを標的とした新しい治療薬が開発され、IBDの治療に臨床応用されている。IL-12/23軸は、腸の炎症を治療するためにこれらの新しい治療法が標的とする基本的な経路の一つである[4]。

IL-12は、インターフェロン（IFN）-γ産生を促進するナチュラルキラー細胞刺激因子（NKSF）として最初に同定された [5] 。IL-12サイトカインファミリーには4つのサイトカイン、IL-12、IL-23、IL-27、IL-35があり、これらはらせん状のα-サブユニット（p35、p19、p28）とβ-サブユニット（p40とEBI3）を含んでいる[6, 7]。IL-12はp35とp40ドメインを含み、IL-23はp19とp40を含み、IL-27はp28とEBI3を含み、IL-35はp35とEBI3を含む。IL-12レセプターもまたIL-12Rβ1とIL-12Rβ2ドメインからなるヘテロ二量体タンパク質である。IL-12はIL-12受容体に結合し、ヤヌスキナーゼ-2(JAK-2)とチロシンキナーゼ-2(TYK-2)を活性化し、その結果、シグナル伝達物質と転写活性化因子-4(STAT-4)を活性化する。これがIFN-γ誘導とTh1分化の主要な経路である [8, 6]。IL-12は、病原性構造がtoll様受容体に結合すると単球、マクロファージ、樹状細胞から分泌され、ナイーブT細胞をIFN-γ産生Th1細胞へと分化させる [9]。このようにIL-12は自然免疫と適応免疫を結びつけている [10] 。IL-12サイトカインファミリーのメンバーであるIL-23もまた、活性化された樹状細胞によって主に産生され、IL-17AとIL-17Fの分泌をもたらすTh17増殖の増幅に重要な役割を果たしている。

モノクローナル抗体ウステキヌマブは、IL-12とIL-23のp40サブユニットを標的とし、CD [11]とUC [12]の治療薬として承認されている。UCに対する寛解導入・維持療法としてのウステキヌマブの第3相試験では、ウステキヌマブがプラセボよりもUC患者の寛解導入・維持に有効であることが示された [12]。最近、ウステキヌマブの第3相臨床試験と同様の効果が、実臨床のコホート研究で報告された。また、大腸手術を受けたUC患者の炎症粘膜では、IL-12のmRNA発現が有意に上昇していることが報告されている [14] 。最近、Chapuyらは、UC患者の炎症粘膜において、CD163-単球様細胞がIL-1βとIL-12の発現を介してIL-8+IL-17±IFNγ±T細胞量を増加させることを報告した[15]。また、UC患者の炎症粘膜では、CD163-単球様細胞でIL-23レベルが上昇していることも報告している。臨床試験の結果や臨床材料を用いたデータから、IL-12とIL-23はUCの病態形成に必須であると考えられている。しかし、UCの長期予後と粘膜のIL-12あるいはIL-23発現との関係については検討されていない。

本研究では、粘膜IL-12発現とUC患者の臨床転帰との関連を、内視鏡所見および組織学的検査を含めて検討した。さらに、IL-12ファミリーのメンバーであり、ウステキヌマブの治療標的であるIL-23の粘膜発現についても検討した。さらに、粘膜のIL-23発現をIL-12発現と比較した。

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方法
参加者
70名の潰瘍性大腸炎患者が登録された。すべての患者は京都府立医科大学附属病院の消化器内科外来に通院し、臨床的寛解と診断された。登録患者の特徴を表Table11に示す。

表1
患者の特徴と背景

総数 70
性別（女性/男性） 32/38
年齢（年） 45.0 ± 16.0
罹病期間（月） 111.2 ± 104.0
喫煙歴 (%) 7 (10.0)
病変部位(%)
広範囲 54 (77.1)
左側 11 (15.7)
直腸 5 (7.1)
現在服用している薬 (%)
5-アミノサリチル酸塩 62 (88.6)
プレドニゾロン 1 (1.4)
アザチオプリン 13 (18.6)
生物製剤
IFX 3 (4.3)
ADA 5 (7.1)
GLM 2 (2.9)
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診断評価
内視鏡画像および臨床データの患者の詳細について盲検化された3名の内視鏡医が、すべての内視鏡画像を評価した。2人は、過去に8000件以上の通常の大腸内視鏡検査を実施したことのあるエキスパート内視鏡医（エキスパートAおよびB）であり、もう1人は、過去に1000件未満の通常の大腸内視鏡検査を実施したことのある非エキスパート（非エキスパートC）であった。この解析は以前の報告 [16] に基づいて行われた。

疾患活動性の評価
臨床的疾患活動性はLichtiger Colitis Activity Index (LCAI) [17] を用いて決定した。本試験に登録された患者はすべて臨床的寛解状態にあり、LCAIのスコアが4以下と定義された。潰瘍性大腸炎の再発は、潰瘍性大腸炎の臨床症状の悪化と定義され、内視鏡所見の悪化を特徴とする。

検体採取
参加者全員に全大腸内視鏡検査を行い、Mayo endoscopic subscore（MES）を用いて内視鏡的活動性を判定した。直腸生検は、サイトカインmRNA発現と組織学的活性を解析するために行われ、これはMESで評価された全大腸粘膜診断と同じ診断領域である。検体はすべて寛解期に採取された。患者が後に再発したか否かに基づいて、検体はそれぞれ「再発」と「寛解」にグループ分けされた。

病理組織学的評価
生検標本の炎症は、専門の病理医によりGeboes score [18] に従って評価された。生検標本はMESを施行した部位と同じ部位から採取し、組織学的炎症が活発な場合はGeboesスコア≧2B.1と定義した。

mRNA解析
ヒト大腸粘膜サイトカインのmRNA発現は、UC患者の生検サンプルを用いてリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）により測定した。全患者から合計70検体を分析した。全RNAは、ISOGENキット（ニッポンジーン、東京、日本）を用いて、酸性グアニジニウムフェノールクロロホルム法によりヒト生検サンプルから単離した。RNAの濃度は、260nmと280nmの吸光度比（A260/280）により測定した。単離したRNAは、RT-PCRを行うまで-80℃で保存した。抽出したRNA（1μg）を、50μLの反応混合物中、100U/mLの逆転写酵素（タカラバイオメディカルズ、滋賀、日本）および0.1μMのオリゴ（dT）-アダプタープライマー（タカラバイオメディカルズ）を用いて、42℃で40分間、cDNAに逆転写した。ヒトおよびマウスセルピンB1のリアルタイムPCRは、PCR産物の検出のために7300 Real-time PCR DNA結合色素SYBR green Iを用いて行った。反応混合物（RT-PCR kit, Code RRO43A; Takara Biochemicals）は、12.5μL Premix Ex Taq、2.5μL SYBR green I、カスタム合成プライマー、ROX参照色素、およびcDNA（20 ng total RNAに相当）を最終反応容量25μLに含む。PCRの設定は以下の通りであった：95℃で15秒の初期変性に続き、95℃で3秒、60℃で31秒の増幅を40サイクル行い、その後の融解曲線解析で温度を60℃から95℃まで上昇させた。合計22のサイトカインmRNA（IFNγ、IL-12、IL-17A、IL-17F、IL-23）が生検検体から定量され、プライマーの配列はAdditional file 1に示されている： 図S1に示す。内部コントロールとしてGAPDHを用いた。この解析は、以前の報告[19]に基づいて行われた。

統計解析
連続データは、正規分布している場合は平均値±標準偏差（SD）、正規分布していない場合は中央値および四分位範囲[IQR]（25％、75％）として記述した。カッパ値<0.20、0.21-0.40、0.41-0.60、0.61-0.80、>0.80は、それぞれ一致度が低い、まずまず、中程度、良好、優れていることを示す。p < 0.05の値は統計的に有意とみなされた。分散分析（ANOVA）は、正規分布する連続変数に従って層別化した平均値の傾向を評価するために実行された；傾向検定はライナーコントラストに基づく。ノンパラメトリック法が必要な場合は、Jonckheere-Terpstra傾向検定を行った。p < 0.05の値を統計的に有意とみなした。すべての解析は、SPSSバージョン22.0（日本アイ・ビー・エム株式会社、日本）を用いて行われた。非再発率はKaplan-Meier法を用いてプロットし、log-rank検定を用いて比較した。内視鏡診断から再発（打ち切り観察）までの期間を30ヵ月と定義した。この解析は以前の報告 [16] に基づいて行われた。

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結果
患者のベースライン人口統計学的変数
本研究に登録された70人の患者の特徴を表Table1.1に示す。試験期間中に34例（48.6％）が再発し、寛解群の追跡期間中央値は31.0ヵ月（15-51）、再発群の追跡期間中央値は11.5ヵ月（2-43）であった（図1a）。本研究では、内視鏡診断時点からの経過観察期間の間隔を求めたが、寛解群の最長経過観察期間は51ヵ月であった。

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オブジェクト名は12876_2021_1709_Fig1_HTML.jpgである。
図1
本研究に登録された全UC患者の非再発率(a)。大腸粘膜IL-12 mRNA発現(b)、IL-23 mRNA発現(c)、IFN-γ mRNA発現(d)、IL-17A発現(e)、IL-17F発現(f)を、寛解と再発の患者間で比較した（寛解：n=36、再発：n=34）。*p = 0.0003, **p = 0.014, ***p = 0.0014, # p = 0.0277, ## p = 0.0125

内視鏡所見の検証
MESの診断における3人の内視鏡医の観察者間ばらつきを示すカッパ値は優れていた。エキスパート(A)とエキスパート(B)のMES診断のカッパ値は0.823であった。非熟練者(C)と熟練者(A)および(B)の間の観察者間変動のカッパ値は、それぞれ0.889および0.822であった。

再発と寛解と比較したサイトカインmRNA発現
粘膜のIL-12およびIL-23 mRNA発現は、寛解群に比べて再発群で有意に上昇した（P = 0.0003、IL-12については図1b：P = 0.014、IL-23については図1c）。IFN-γはTh1細胞によって産生され、IL-12による分化を促進する。IFN-γのmRNA発現は、再発群で寛解群より有意に高かった（図1d；P = 0.0014）。IL-17AとIL-17FはTh17細胞から産生され、IL-23によって分化が促進される。IL-17AとIL-17FのmRNA発現は、寛解群に比べ再発群で有意に高かった（図1e；IL-17A：P＝0.0277、図1f；IL-17F：P＝0.0125）。

内視鏡評価とIL-12/23発現
各内視鏡分類における試験期間中の再発率は、MES 0で26.7％（8/30）、MES 1で55.6％（15/27）、MES 2で84.6％（11/13）であった。これらの再発率は、log-rank検定を用いて内視鏡所見と統計的に相関した（図2a）。各内視鏡的分類におけるIL-12およびIL-23 mRNA発現を図2b、Cに示す。IL-12 mRNA発現はMESで診断された内視鏡的重症度と相関しなかったが（図2b；P＝0.374）、IL-23 mRNA発現はMES2で増加し、内視鏡的重症度と相関した（図2c；P＝0.015）。次に、各内視鏡的重症度クラスにおけるIL-12 mRNA発現と臨床的再発との関係を調べたところ、IL-12 mRNAはMES0およびMES1の再発例で有意に増加していた（図3a-c）。一方、IL-23 mRNAの発現は、内視鏡的重症度による再発群と寛解群の間に差はなかった（図4a-c）。

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オブジェクト名は12876_2021_1709_Fig2_HTML.jpg。
図2
MESによるUC患者の非再発率(a)。ログランク検定： P = 0.0332. 各MESにおけるIL-12 mRNA発現の分布（b）。傾向についてP = 0.374： ANOVA線形対比検定。各MESにおけるIL-23 mRNA発現の分布（c）。傾向についてP = 0.015： ANOVA線形対比検定。(MES 0: n = 30, MES 1: n = 27, MES 2: n = 13）。

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図3
MESが0の患者における大腸粘膜IL-12 mRNA発現の比較（a）。(寛解：n=22、再発：n=8）、MES 1（b）（寛解：n=12、再発：n=15）、MES 2（c）（寛解：n=2、再発：n=11）の寛解・再発患者間の比較。*p = 0.0015、# p = 0.0342

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オブジェクト名は12876_2021_1709_Fig4_HTML.jpg。
図4
MESが0（a）（寛解：n＝22、再発：n＝8）、MESが1（b）（寛解：n＝12、再発：n＝15）、MESが2（c）（寛解：n＝2、再発：n＝11）の患者における大腸粘膜IL-23 mRNA発現の寛解と再発の比較。

組織学的評価とIL-12/23発現
組織学的診断による試験期間中の再発率は、組織学的に不活性な検体では36.2％（17/47）、組織学的に活性な検体では73.9％（17/23）であった。これらの再発率は、log-rank検定を用いて組織学的活性と統計的に相関した（図5a）。IL-12とIL-23のmRNA発現には、組織学的に不活性な検体と活性な検体との間に差はなかった（図5b；IL-12：P＝0.5383、図5c；IL-23：P＝0.665）。組織学的に不活性であった患者において、IL-12のmRNA発現は寛解群よりも再発群で有意に高かった（P = 0.0002）（図6a）。IL-23のmRNA発現も、組織学的不活化を示す患者では再発群で上昇したが（P = 0.046）、IL-12の発現上昇はIL-23の発現上昇よりも顕著であった（図6b）。一方、組織学的活動性を示す寛解群と再発群では、IL-12とIL-23のmRNA発現量に差はなかった（図6c、d）。

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図5
組織学的活動性によるUC患者の非再発率(a)。ログランク検定： P = 0.009. (b）組織学的活性群と非活性群におけるIL-12 mRNA発現の分布。(c）組織学的に活性なグループと不活性なグループにおけるIL-23 mRNA発現の分布（不活性：n＝47、活性：n＝23）。

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オブジェクト名は12876_2021_1709_Fig6_HTML.jpg。
図6
組織学的に不活性な患者（寛解：n=30、再発：n=17）における大腸粘膜IL-12（a）とIL-23（b）のmRNA発現の比較。組織学的に活動性の患者（寛解：n=6、再発：n=17）における大腸粘膜IL-12（c）とIL-23（d）のmRNA発現の比較。*p = 0.0002, #p = 0.046

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考察
本研究において、我々はUC患者における再発の予測因子としての粘膜IL-12の役割を証明した。さらに、IL-12発現は内視鏡的重症度や組織学的活動性とは相関しなかったことから、粘膜IL-12発現はUC患者の臨床転帰を予測する独立した因子であると考えられた。我々の知る限り、本研究は、寛解期にあるUC患者において、粘膜IL-12発現と長期的な臨床転帰を相関させた初めての研究である。我々の結果は、IL-12がUCの病態形成に重要な役割を果たし、特に長期的な臨床転帰に関連する可能性を示している。

UCについては様々な予後因子が報告されている。大腸粘膜の内視鏡的評価は、UC患者の臨床転帰を予測する最も一般的なアプローチの一つである。インフリキシマブ治療による大腸切除を含む臨床転帰は、治療8週後の内視鏡所見と関連していることが報告されている[20]。その報告では、MES 0-1を粘膜治癒と定義し、治療後8週目に粘膜治癒を示した患者は、54週目までのMES 2-3と比較して、統計学的に高いコレクトミーフリー率を示した（MES 0：95％、MES 1：95％、MES 2：87％、MES 3：80％）。また、Laharieら [21] によっても、無切除率とMESの一致が示されている。彼らは、インフリキシマブ治療前のMESが0-1であった患者は、48週フォローアップまでMESが2-3であった患者に比べ、統計的に高い無結腸切除率を示したと報告している（MES 0: 100%、MES 1: 94%、MES 2: 68%、MES 3: 45%、P = 0.02: MES 0-1 vs MES 2-3） 。多変量解析の結果、内視鏡的重症度が大腸切除術に関連する最も重要な因子であった。最近、UC患者の臨床転帰に関して、MES 0とMES 1を分けて考えることが重要であることが報告されている。Barreiro-de-Acostaら[22]は、MESが0と1の患者の再発率に統計学的な差があることを報告している。MESが0の患者では19.3％の再発がみられたのに対し、MESが1の患者では41.0％であった（P < 0.001）。これらの報告は、UC患者における大腸粘膜の内視鏡的評価が臨床的転帰を予測できること、そしてわれわれの研究では、UCの再発もMESと統計的に関連する臨床的転帰であることを示している。内視鏡的評価と臨床転帰の分子的背景に関する報告がいくつか発表されている。IL-33、IL-6、IL-10などの粘膜サイトカインのmRNA発現は、MESが0の患者に比べ、MESが1の患者で上昇することが報告されている[23]。この研究では、臨床転帰と粘膜サイトカイン発現との関係は検討されていないが、MES 1と診断された大腸粘膜は、MES 0と診断された大腸粘膜とは異なるサイトカインプロファイルを有することが明らかにされている。直腸粘膜のIL-8蛋白レベルは再発患者で上昇することが報告されている [24] 。さらに最近では、直腸のTh/Treg関連粘膜遺伝子であるIL-17A、IL-17F、IL-21の発現がUC患者の再発と関連していた [25] 。その報告では、IL-12とIL-23の発現には再発の有無による変化はみられなかった。しかし、これら2つの報告はサンプル数が少なく、再発を示した患者数はそれぞれ16人と6人であった。本研究では、再発群は34例、寛解群は36例であった。したがって、粘膜サイトカイン発現のより包括的で正確な解析が可能であった。さらに、本研究では3人の内視鏡医によるMESの内視鏡診断の検証、および組織学的解析を行った。これらの点は、あなたの研究に新規性をもたらしている。直腸粘膜におけるIL-12およびIL-23 mRNAの発現は、寛解群に比べ再発群で増加した。IL-12刺激によりTh1細胞から産生されるIFN-γ、IL-23刺激によりTh17細胞から産生されるIL-17A、IL-17Fの発現も寛解群に比べ再発群で増加していた。しかし、再発群におけるIL-12とIFN-γの発現上昇の程度は、IL23、IL-17A、IL-17Fのそれよりも顕著であった。これらの結果は、IL-23軸と比較して、IL-12軸がUC患者の再発により関連していることを示している。IL-12のmRNA発現は、MES 0群とMES 1群のいずれにおいても、寛解群よりも再発群で有意に高かった。興味深いことに、IL-23 mRNA発現は、各内視鏡的グレードにおいて寛解群と再発群で差がなかった。これらの結果は、IL-12 mRNA発現が内視鏡所見の重症度とは無関係に再発の予測因子であることを示している。

炎症の組織学的評価は、UC患者の再発を予測するもう一つの重要なアプローチとして認識されている。Zenleaら [26] は、UC患者の再発に関連する臨床因子を分析した。彼らの報告によると、単変量解析ではMESとGeboesの組織学的悪性度がその後の臨床的再発と有意に関連していたが、多変量モデルでは組織学的悪性度のみが有意であった。また、副腎皮質ステロイドの使用や入院を要する急性重症大腸炎の臨床経過において、組織学的寛解は内視鏡評価よりも重要であることが報告されている [27] 。本研究では、組織学的活動性を示す患者は、組織学的活動性を示さない患者に比べ、高い再発率を示した。IL-12およびIL-23 mRNAの発現は、組織学的に不活性な患者と活動的な患者で差はなかったが、IL-12は再発群の組織学的に不活性な症例で有意に上昇していた。IL-23も再発群の組織学的に不活性な症例で上昇していたが、IL-12の発現上昇の程度はIL-23よりも顕著であった。これらの結果は、IL-12のmRNA発現が組織学的活動性とは独立した再発の予測因子であることを示している。

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結論
結論として、臨床的寛解期にあるUC患者の直腸粘膜におけるIL-12の発現上昇は再発と関連していた。IL-12のアップレギュレーションは、UCの再発に関して、内視鏡的重症度や組織学的活動性とは無関係である。組織学的に不活性なUCは組織学的に治癒していると最近定義され、再発率が低いことが報告されているが、組織学的に不活性なUC患者でも粘膜IL-12発現は上昇していた。これらの結果は、内視鏡検査や組織検査で粘膜治癒が確認された患者においても、UCの病態形成にIL-12が重要な役割を果たしていることを示している。したがって、ウステキヌマブのようなモノクローナル抗体によってIL-12の活性を阻害する治療は、UC患者の再発を予防する理想的な戦略であると考えられる。

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補足情報
追加ファイル1： 図S1 IL12p35、IL-23p19、IFN-γ、IL-17A、IL-17FのリアルタイムPCRプライマー配列(14K, pdf)
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謝辞
本研究にご協力いただいた京都府立医科大学大学院医学研究科分子消化器内科学講座の皆様に感謝する。

謝辞
略語
UC 潰瘍性大腸炎
MES Mayo内視鏡サブスコア
へ
著者貢献
K.U.とY.N.が実験デザインと論文執筆を担当した： T.T.、S.K.、Y.T.、M.T.、Y.H.、K.K.、T.I.、H.K.、M.K.、Y.N.、Y.I.、K.U. サンプル採取： T.T.およびK.U. 試料の操作： K.M.およびK.U.： T.T.、M.K.、Y.N.、Y.I.。著者全員が最終原稿を読み、承認した。

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資金提供
本研究の一部は、農林水産省の産学官連携「知の融合領域」（FKII）のY.N.への助成（第16824414号）、科学研究費補助金（基盤研究（C））のK.U. U.は日本学術振興会より第18K06224号、T.T.は日本学術振興会より第20K08292号の科学研究費補助金を受けた。

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データおよび資料の利用可能性
本研究で使用および解析したデータセットは、合理的な要求があれば、対応する著者から入手可能である。

研究成果
宣言
倫理承認と参加同意
本研究のプロトコルは京都府立医科大学倫理委員会の承認を得ており、手技を行う前にすべての患者から書面によるインフォームド・コンセントを得た。本研究はヘルシンキ宣言に関連する倫理原則に従って実施され、大学病院医療ネットワーク臨床試験登録[UMIN000017990]に登録された（臨床試験登録日：2015/06/20）。

論文発表の同意
該当なし。

競合利益
YNはEA Pharma. Co. また、マイランEPD株式会社、武田薬品工業株式会社から講演料を受領している。マイランEPD株式会社、武田薬品工業株式会社、持田製薬株式会社から講演料を受領。また、マイランEPD株式会社、武田薬品工業株式会社、持田製薬株式会社から講演料を受領している。持田製薬株式会社 また、マイランEPD株式会社、武田薬品工業株式会社、持田製薬株式会社、EA Pharma. 株式会社大塚製薬 大塚製薬 大塚製薬 大塚製薬株式会社、EAファーマ株式会社、大塚製薬株式会社、ミヤリサンファーマ株式会社 大塚製薬 本研究の一部はこれらの資金援助を受けている。本研究の一部はこれらの資金援助を受けている。研究助成機関および外部機関は、本研究のデザインに参加しておらず、競合する利害関係もない。これらの企業は原稿の最終版を承認している。

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脚注
出版社ノート

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参考文献

  1. クローン病に対するインフリキシマブの承認：FDA GI諮問委員会会議の報告。Inflamm Bowel Dis. 1998;4(4):328-329. doi: 10.1097/00054725-199811000-00014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  2. Roda G, Jharap B, Neeraj N, Colombel JF. 抗TNFs薬に対する反応消失：定義、疫学、管理。Clin Transl Gastroenterol. 2016;7:e135. doi: 10.1038/ctg.2015.63. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  3. Hoentjen F, van Bodegraven AA. 炎症性腸疾患における抗腫瘍壊死因子療法の安全性。World J Gastroenterol. doi: 10.3748/wjg.15.2067. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  4. IBDにおけるIL-12、IL-23、IL-17：免疫生物学と治療標的。Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(3):185-196. doi: 10.1038/s41575-018-0084-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  5. ナチュラルキラー細胞刺激因子（NKSF）の同定と精製、ヒトリンパ球に対する複数の生物学的作用を有するサイトカイン。J Exp Med. 1989;170(3):827-845. doi: 10.1084/jem.170.3.827. [PMC無料記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6.

  6. Vignali DA, Kuchroo VK. IL-12ファミリーサイトカイン：免疫学的プレーメーカー。Nat Immunol. 2012;13(8):722-728. doi: 10.1038/ni.2366. [PMCフリー記事] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  7. Sun L, He C, Nair L, Yeung J, Egwuagu CE. インターロイキン12（IL-12）ファミリーサイトカイン：中枢神経系自己免疫疾患の免疫病態と治療における役割。Cytokine. 2015;75(2):249-255. doi: 10.1016/j.cyto.2015.01.030. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  8. Thierfelder WE, van Deursen JM, Yamamoto K, Tripp RA, Sarawar SR, Carson RT, Sangster MY, Vignali DA, Doherty PC, Grosveld GC, et al. ナチュラルキラー細胞およびT細胞のインターロイキン12を介した応答におけるStat4の必要性。Nature. 1996;382(6587):171-174.doi:10.1038/382171a0.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  9. 樹状細胞はIL-12を産生し、ナイーブCD4+ T細胞からTh1細胞の発生を誘導する。J Immunol. 1995;154(10):5071–5079. [PubMed] [Google Scholar].

  10. Interleukin-12 and the regulation of innate resistance and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2003;3(2):133-146。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  11. クローン病に対する導入療法および維持療法としてのウステキヌマブ。N Engl J Med. 2016;375(20):1946-1960. doi: 10.1056/NEJMoa1602773. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  12. Sands BE, Sandborn WJ, Panaccione R, O'Brien CD, Zhang H, Johanns J, Adedokun OJ, Li K, Peyrin-Biroulet L, Van Assche G, et al. 潰瘍性大腸炎の導入療法および維持療法としてのウステキヌマブ。N Engl J Med. 2019;381(13):1201-1214. doi: 10.1056/NEJMoa1900750. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  13. Amiot A, Filippi J, Abitbol V, Cadiot G, Laharie D, Serrero M, Altwegg R, Bouhnik Y, Peyrin-Biroulet L, Gilletta C, et al. 103人の潰瘍性大腸炎患者に対するウステキヌマブ導入療法の有効性と安全性：GETAID多施設実臨床コホート研究。Aliment Pharmacol Ther. 2020年;51(11):1039-1046. doi: 10.1111/apt.15717. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  14. Nemeth ZH, Bogdanovski DA, Barratt-Stopper P, Paglinco SR, Antonioli L, Rolandelli RH. クローン病と潰瘍性大腸炎はユニークなサイトカインプロファイルを示す。Cureus. 2017;9(4):e1177. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar].

  15. 潰瘍性大腸炎患者の大腸メモリーCD4+ T細胞では、IL-12と粘膜CD14+単球様細胞がIL-8を誘導するが、クローン病では誘導しない。J Crohns Colitis. 2020年;14(1):79-95. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz115. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  16. 潰瘍性大腸炎における内視鏡的粘膜治癒の連動カラー画像による評価。J Crohns Colitis. 2017;11(8):963-969. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  17. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, Michelassi F, Hanauer S. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med. 1994;330(26):1841-1845. doi: 10.1056/NEJM199406303302601. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  18. 潰瘍性大腸炎における炎症の組織学的評価のための再現性のある評定尺度。Gut. 2000;47（3）：404から409まで。[PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  19. セルピンB1は好中球エラスターゼ活性の阻害を介して大腸上皮細胞を保護し、その発現は潰瘍性大腸炎患者において亢進している。また、セルピンB1は好中球エラスターゼ活性の阻害を介して大腸上皮細胞を保護し、その発現は潰瘍性大腸炎患者において亢進していることを明らかにした。[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  20. インフリキシマブによる早期粘膜治癒は、潰瘍性大腸炎における長期的な臨床転帰の改善と関連する。Gastroenterology. 2011;141(4):1194-1201. doi: 10.1053/j.gastro.2011.06.054. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  21. Laharie D, Filippi J, Roblin X, Nancey S, Chevaux JB, Hebuterne X, Flourie B, Capdepont M, Peyrin-Biroulet L. Impact of mucosal healing on long-term outcomes in ulcerative colitis treated with infliximab: a multicenter experience. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37(10):998-1004. doi: 10.1111/apt.12289. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  22. Barreiro-de Acosta M, Vallejo N, de la Iglesia D, Uribarri L, Baston I, Ferreiro-Iglesias R, Lorenzo A, Dominguez-Munoz JE. 潰瘍性大腸炎における粘膜治癒の程度（mayo 0 vs 1）による再発リスクの評価：縦断的コホート研究。J Crohns Colitis. 2016;10(1):13-19. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv158. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  23. 潰瘍性大腸炎の内視鏡的寛解における粘膜遺伝子転写。Scand J Gastroenterol. 2020;55(2):139-147. doi: 10.1080/00365521.2019.1710245. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  24. 静止期潰瘍性大腸炎における全身および局所のサイトカイン産生と将来の再発との関連：前向きパイロット研究。Inflamm Bowel Dis. 2005;11(6):589-596. doi: 10.1097/01.MIB.0000161917.97136.e2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  25. Tヘルパー細胞および制御性T細胞に関連する免疫分子の粘膜プロファイルは、休止期潰瘍性大腸炎患者における将来の再発を予測する。Inflamm Bowel Dis. 2019;25(6):1019-1027. doi: 10.1093/ibd/izy395. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  26. ゼンレア T、イー EU、ローゼンバーグ L、ボイル M、ナンダ KS、ウルフ JL、ファルチャック KR、チェイフェッツ AS、ゴールドスミス JD、モス AC。組織学的悪性度は、臨床的寛解期にある潰瘍性大腸炎患者における再発リスクと独立して関連している：前向き研究。Am J Gastroenterol. 2016;111(5):685-690. doi: 10.1038/ajg.2016.50. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].

  27. Bryant RV, Burger DC, Delo J, Walsh AJ, Thomas S, von Herbay A, Buchel OC, White L, Brain O, Keshav S, et al. Beyond endoscopic mucosal healing in UC: histological remission better predicts corticosteroid use and hospitalisation over 6 years of follow-up. Gut. 2016;65(3):408-414. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309598. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar].
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