超加工食品摂取と全死因死亡率および特定原因死亡率との関連：集団ベースのコホート研究

2024年5月12日 17:44

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研究内容
超加工食品摂取と全死因死亡率および特定原因死亡率との関連：集団ベースのコホート研究

https://www.bmj.com/content/385/bmj-2023-078476

BMJ 2024; 385 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078476 （2024年05月08日掲載）
引用 BMJ 2024;385:e078476
関連論説
超加工食品は死亡率の上昇につながる

論文
指標
回答
査読
Zhe Fang, 博士課程学生1, Sinara Laurini Rossato, 兼任教授2 3, Dong Hang, 准教授3 4, Neha Khandpur, 助教授3 5 6, Kai Wang, リサーチアソシエイト1, Chun-Han Lo, 研修医7, Walter C Willett, 教授1 3 8, Edward L Giovannucci, 教授1 3, Mingyang Song, 准教授1 3 9
著者の所属
連絡先 M Song msong@hsph.harvard.edu (またはX/Twitterの@MingyangSong3)
2024年3月13日受理
要旨
目的超加工食品の摂取と全死因死亡率および原因別死亡率との関連を検討すること。

デザイン集団ベースのコホート研究。

設定 Nurses' Health Study（1984～2018年）の米国11州の女性正看護師とHealth Professionals Follow-up Study（1986～2018年）の米国全50州の男性医療従事者。

参加者ベースライン時にがん、心血管疾患、糖尿病の既往のない女性74 563人、男性39 501人。

主要アウトカム評価項目多変量Cox比例ハザードモデルを用いて、4年ごとの半定量的食物摂取頻度調査票により測定した超加工食品摂取量と、がん、心血管疾患、その他の原因（呼吸器系および神経変性原因を含む）による全死因死亡率および原因特異的死亡率との関連について、ハザード比および95％信頼区間を推定した。

結果追跡期間中央値34年と31年の間に、それぞれ女性で30 188人、男性で18 005人の死亡が記録された。超加工食品の摂取量が最も少ない四半期の参加者と比較して、最も多い四半期の参加者は全死因死亡率が4％高く（ハザード比1.04、95％信頼区間1.01～1.07）、がんまたは心血管系疾患以外の原因による死亡率が9％高かった（1.09、1.05～1.13）。最も低い四半期と最も高い四半期の参加者における全死因死亡率は、それぞれ10万人年当たり1472人と1536人であった。がん死亡率、心血管系死亡率との関連はみられなかった。肉・鶏肉・魚介類をベースとした調理済み製品（例えば加工肉）は、一貫して死亡率と強い関連を示した（ハザード比は1.06～1.43）。加糖および人工甘味料入り飲料（1.09、1.07～1.12）、乳製品ベースのデザート（1.07、1.04～1.10）、超加工朝食食品（1.04、1.02～1.07）も、全死因死亡率の上昇と関連していた。超加工食品と死亡率との間には、Alternative Healthy Eating Index-2010スコアで評価した食事の質の各四半期内では一貫した関連は観察されなかったが、食事の質が良いほど超加工食品の各四半期内では死亡率との間に逆相関を示した。

結論本研究により、超加工食品の摂取量が多いほど、がんおよび心血管疾患以外の原因による全死因死亡率がわずかに高いことが明らかになった。関連は超加工食品のサブグループによって異なり、肉／鶏肉／魚介類をベースとした調理済み食品が死亡率と特に強い関連を示した。

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はじめに
超加工食品とは、そのままの食品をほとんど使用せず、香料、着色料、食感改良剤、その他の添加物など、ほとんど、あるいは完全に食品由来の物質で作られた、調理済み／加熱済みの工業製品である1。全米健康栄養調査（NHANES）によると、超加工食品の消費量は、米国では成人の1日のエネルギー摂取量の57%、青少年の67%を占めている34。

超加工食品は通常、低繊維質とともに、糖分、ナトリウム、飽和脂肪酸、トランス脂肪酸、精製炭水化物を食事に不釣り合いに添加している56。栄養の質が低いだけでなく、超加工食品には加工中に生成される添加物や汚染物質などの有害物質が含まれている可能性がある78910。大規模な前向きコホートから、超加工食品が過体重／肥満、心血管疾患、2型糖尿病、大腸がんなどの健康上の有害な転帰と関連していることを示すエビデンスが増えている11121314。システマティックレビューによると、超加工食品の大量摂取は、全死因死亡、心血管疾患、メタボリックシンドローム、うつ病、閉経後乳がんのリスク上昇と関連していた15。しかし、20年以上の追跡を行った前向きコホート研究では、全死因死亡や原因別死亡、特にがんによる死亡との関連を調べたものはほとんどない。長期にわたる追跡調査を行ったコホート研究から得られた質の高いエビデンスは、食事に関する推奨事項や食品政策に情報を提供する上で極めて重要である。

米国の2つの大規模前向きコホートにおける30年以上の反復評価によって得られた豊富なデータを活用し、超加工食品全体および超加工食品のサブグループと全死因および主要な個別原因による死亡率との関連を検討した。

方法
研究集団
1976年に開始されたNurses' Health Study（NHS）には11州の30～55歳の女性正看護師121 700人が登録され、1986年に開始されたHealth Professionals Follow-up Study（HPFS）には全50州の40～75歳の男性医療従事者51 529人が登録された。参加者は2年ごとに、医学的情報と生活習慣に関する質問票を郵送した。本研究のベースラインは、NHSでは1984年、HPFSでは1986年とした。がん、心血管疾患、糖尿病の既往歴がある場合、食品摂取頻度調査票の70以上の食品項目を空欄にしている場合、またはカロリー摂取量がありえない場合（男性では800kcal/日未満または4200kcal/日以上、女性では600kcal/日未満または3500kcal/日以上）、または超加工食品摂取量のデータが欠落している場合は、ベースライン時に参加者を除外した。除外後、NHSの女性74 563人、HPFSの男性39 501人を対象とした（補足図A）。

超加工食品摂取量の評価
食事は、4年ごとに実施される有効な半定量的食品摂取頻度調査票を用いて評価した16。すべての食品をNova分類の4つのカテゴリーに分類した：未加工または最小限の加工食品、加工料理食材、加工食品、超加工食品。超加工食品はさらに、超加工パンと朝食用食品、脂肪、調味料、ソース、包装された甘いスナックとデザート、砂糖入り飲料と人工甘味料入り飲料、調理済み／加熱済みミックス料理、肉／鶏肉／魚介類をベースとした調理済み食品（加工肉など）、包装された香ばしいスナック、乳製品をベースとしたデザート、その他の9つの相互に排他的なサブグループに分類した（補足表B、補足図B）。アルコールは早死にの危険因子としてよく研究されており、食事における明確な因子であるため、一次分析では超加工食品に含まれるアルコールは考慮しなかった。さらに、全粒穀物食品は全死因死亡率を低下させる有用性が確立されているため18 、一次分析では超加工食品から全粒穀物を除外した。超加工食品の摂取量を1日当たりのサービング数として測定し、残差法を用いて総エネルギー摂取量で調整した19。

転帰の確認
コホートメンバーの死亡は、アンケートまたはニュースレターが返送されたときに郵便局を通じて近親者から通知されるか、または各州のバイタル記録およびNational Death Indexの検索により確認された。被爆状況を盲検化した研究調査者が死亡診断書を確認し、ICD-8（国際疾病分類第8版）に従って死因を確認するために医療記録から情報を抽出した。本研究の主要アウトカムは全死因死亡であった。副次的転帰には、がん（ICD-8コード140-207）、心血管系疾患（ICD-8コード390-459）、その他の原因（呼吸器系疾患（ICD-8コード460-519）および神経変性疾患（ICD-8コード290、332、340、342、348）を含む）による死亡が含まれた。

共変量の評価
2年ごとの追跡調査用質問票を用いて、体重、配偶者の有無、喫煙の有無と喫煙箱数、身体活動、がん/心血管疾患/糖尿病の家族歴、スクリーニング目的の健康診断に関する自己報告情報を収集し、女性については閉経状態および閉経後のホルモン使用に関する情報も収集した。体格指数は、体重（kg）を身長（m）の2乗で割った値として算出した。飲酒量は、食物摂取頻度調査票により、1週間あたりの飲酒量（1杯をグラス、瓶、缶ビール1本、4オンスグラスワイン1杯、ショット酒1杯とみなす）を測定し、1日あたりのグラム数に換算した。食事の質は、Alternative Healthy Eating Index-2010 (AHEI)スコアを用いて総合的に評価した21。

統計解析
追跡期間は、ベースライン調査票の返送日から死亡日または追跡終了日（NHSは2018年6月30日、HPFSは2018年1月31日）のいずれか早い日までとした。長期的な食習慣をよりよく表し、個人内変動を最小化するために、主要な曝露として超加工食品消費の累積平均を算出した。プールされたコホートで一次解析を行い、各コホートで個別に二次解析を行った。年齢（月齢）、質問票周期（2年間隔）、およびコホート（プール解析の場合）で層別化した時間変化Cox比例ハザードモデルを、計数過程データ構造を用いて使用し、超加工食品摂取の4分の1に応じたハザード比および95％信頼区間を推定した。各四半期に摂取量の中央値を割り当てて連続変数としてモデル化し、Wald検定に基づいて傾向のPを算出した。多変量モデルでは、人種/民族、配偶者の有無、身体活動、肥満度、喫煙の有無と喫煙箱数、飲酒、スクリーニング目的で実施した身体検査、糖尿病、心筋梗塞、がんの家族歴、閉経の有無とホルモン使用（女性のみ）で調整した。欠測データを置き換えるために、前回の調査サイクルから欠測以外の値を繰り越した。欠損値が残った場合は、欠損指標を作成した。また、制限付き三次スプライン回帰を用いて用量反応関係を検定した22。

さらに、超加工食品摂取と全体的な食事の質と死亡率との独立した複合的な関連を評価するために、AHEIスコアの四半期および超加工食品摂取の四半期に従って個人を共同で分類し、AHEIスコアの四半期が最高で超加工食品摂取の四半期が最低の参加者を基準としてハザード比を推定した。

結果の頑健性を検証するために、いくつかの感度分析を行った。第一に、特定の慢性疾患の診断後に食習慣が変化する可能性が高いことを考慮し、追跡期間中に心血管疾患、がん、糖尿病と診断された後は、超加工食品摂取量の更新を中止した。第二に、病因学的な時間窓口が不確実であるため、超加工食品摂取量の評価と各追跡期間との間に8年から12年のラグ期間を導入した（例えば、1994年から1998年の期間の死亡リスクを評価するために、1986年の質問票の超加工食品摂取量を使用した）。第3に、超加工食品に全粒穀物と蒸留酒を個別に、また組み合わせて加え（つまり、標準的なNovaの定義を使って）、分析を繰り返した。最後に、喫煙と食事の質による交絡を評価するために、ほとんどの先行研究で調整されていなかった喫煙年数を多変量モデルから除外し、さらにAHEIスコアで調整した。また、媒介因子となる可能性のある肥満度を多変量モデルから除外した。さらに、主要危険因子による層別解析を行い、エネルギーの割合で測定した超加工食品摂取量で一次解析を繰り返した。

すべての統計解析にSAS統計パッケージ（バージョン9.4）を用いた。特に指定がない限り、P値＜0.05（両側）を統計的に有意とみなした。

患者および一般市民の参加
一般市民は超加工食品の健康影響について懸念しており、彼らの懸念が我々の研究課題につながった。参加者は研究デザインには関与しなかったが、我々のコホートにおいて2年ごとにアンケートに回答することにより、研究の実施において中心的な役割を果たした。なぜなら、患者や一般市民が参加するための資金が用意されておらず、研究チームも一般市民と直接協力する訓練を受けていなかったからである。

結果
中央値34年間の追跡期間中に、がんによる死亡13557例、心血管疾患による死亡11416例、呼吸器疾患による死亡3926例、神経変性疾患による死亡6343例を含む、48193例（女性30 188例、男性18005例）の死亡を記録した。表1は、追跡期間中のエネルギー調整された超加工食品の摂取量に応じた参加者の特徴を示している。超加工食品の消費量が多い参加者は、より若く、より身体活動的でなく、より喫煙しやすく、肥満度が高く、アルコール、全果物・野菜、全穀物の消費量が少なく、AHEIスコアが低かった。

表1 超加工食品（UPF）摂取の4分の1別に、追跡調査期間全体における研究参加者の年齢標準化された特徴。数値は特に断りのない限り、人年数（パーセンテージ）である。
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表2は、超加工食品摂取の四半期に応じた死亡率のハザード比を示している。年齢、性、および総カロリーで調整した解析では、超加工食品と死亡転帰との間に強い正の関連が観察された。多変量解析では、この関連はかなり弱まった（表2；補足図C）。最も低い四半期（中央値3.0食/日）の参加者と比較して、最も高い四半期（中央値7.4食/日）の参加者は総死亡リスクが4％高かった（多変量調整ハザード比1. 04、95％信頼区間1.01～1.07、傾向のP=0.005）、その他の死亡リスクは9％高く（1.09、1.05～1.13、傾向のP<0.001）、神経変性死亡リスクは8％高かった（1.08、1.01～1.17、傾向のP=0.1）。心血管疾患、がん、呼吸器疾患による死亡については関連を認めなかった。超加工食品の摂取量が最も少ない四半期と最も多い四半期の参加者における全死因死亡率は、10万人年当たりそれぞれ1472人と1536人であった。

表2 超加工食品（UPF）摂取の四半期に応じた死亡率のハザード比と95％信頼区間
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表3は、超加工食品の9つのサブグループについての関連を示している。肉/鶏肉/魚介類をベースとした調理済み食品（例えば、食肉加工品）は、全死因死亡率の上昇（最も高い四半期と最も低い四半期を比較したハザード比1.13（1.10～1.16））および心血管疾患および神経変性疾患以外の個々の原因による死亡率（ハザード比は1.06～1.43）と最も強い関連を示した。他のサブグループも、砂糖加糖飲料および人工甘味料加糖飲料（1.09、1.07～1.12）、その他の超加工食品（主に人工甘味料で構成）（1.08、1.05～1.11）、乳製品ベースのデザート（1.07、1.04～1.10）、全粒穀物を除く超加工朝食食品（1.04、1.02～1.07）など、全死因死亡率の上昇との関連を示した。砂糖加糖飲料と人工甘味料加糖飲料をさらに分けると、砂糖加糖飲料の方が人工甘味料加糖飲料よりも全般的に強い関連が認められた；これらの結果と、その他の選択された個々の超加工食品カテゴリーの結果を補足表Dに示す。

表3 超加工食品摂取*のサブグループの4分の1に従った死亡率の多変量ハザード比および95％信頼区間
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超加工食品摂取量とAHEIスコアを一緒に調べたところ（図1）、AHEIスコアの各四半期内では超加工食品と死亡率との一貫した関連は観察されなかったが、AHEIスコアは概して超加工食品摂取の各四半期内では死亡率との逆相関を示した。

図1
図1
超加工食品（UPF）摂取の四半期とAlternative Healthy Eating Index-2010（AHEI）スコアの四半期による死亡率の共同解析。AHEIスコアの計算からアルコールは除外した。各参加者は、UPF摂取の四半期とAHEIスコアの四半期によって分類され、16の異なるグループとなった。この組み合わせ変数を曝露として、AHEIスコアが最も高い四半期（Q4）およびUPF摂取量が最も低い四半期（Q1）の参加者を参照群として、死亡転帰との関連を評価した。結果は、年齢（月齢）、アンケート周期（2年間隔）、コホートで層別化し、総エネルギー摂取量、人種、配偶者の有無、身体活動、肥満度、喫煙の有無と喫煙箱数、飲酒、スクリーニング目的で行われた身体検査、糖尿病、心筋梗塞、がんの家族歴で調整した多変量Cox比例ハザードモデルから得られた。マーカーはハザード比の点推定値、エラーバーは95％信頼区間を示す。

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男女で同様の結果が得られた（補足表E）。感度解析の結果は補足表Fにまとめられている。慢性疾患と診断された時点で超加工食品摂取に関する情報の更新を停止したところ、関連は弱まったが、これはおそらく時間の経過とともに超加工食品の摂取量が増加したためであろう（補足図DおよびE）。当然のことながら、超加工食品に全粒穀物製品を含めると関連が弱まり、蒸留アルコールを含めると関連が強まった。多変量モデルから喫煙箱年数を削除すると、正の関連がより強くなったが、AHEIスコアで調整すると関連は無効の方向に弱まった。

主要危険因子による層別化分析では、超加工食品摂取と全死因死亡率との関連は、アルコール摂取量が少なく（交互作用のP=0.005）、現在喫煙していない参加者においてより強いようであったが（交互作用のP<0.001）、肥満度指数や身体活動量による交互作用は認められなかった（補足表G）。超加工食品の摂取量を測定するためにエネルギーの割合を用いて一次分析を繰り返したところ、同様の結果が観察された（補足表H）。

考察
最長34年間の追跡を行った2つの大規模前向きコホートにおいて、超加工食品の摂取量が多いほど全死因死亡率が緩やかに高くなることが明らかになった。がんや心血管疾患による死亡率との関連は認められなかった。関連は超加工食品のサブグループによって異なり、肉／鶏肉／魚介類をベースとした調理済み食品は一貫して、全死因死亡率および原因別死亡率の上昇との関連を示した。超加工食品の摂取と死亡率との関連は、食事の質全般を考慮すると弱まった。

他の研究との比較および考えられる説明
既存の証拠は、超加工食品の消費と死亡率との関連を示唆している。前向きコホートのメタアナリシスでは、超加工食品の消費量が最も多い場合、最も少ない場合と比較して全死因死亡率が高いことが報告されている（ハザード比1.21、1.13～1.30）23。超加工食品からアルコールを除外し、喫煙状況とパック年数を注意深くコントロールした我々の研究とは異なり、上記の研究はすべて超加工食品にアルコールを含み、喫煙状況（一度もない、以前、現在）のみで調整している。感度分析で指摘したように、喫煙箱年数が関連を強く混乱させ、喫煙箱年数で調整するとハザード比が有意に減少した。このことは、我々の研究で見出された関連性が以前の研究よりも弱かった理由の一部を説明しているかもしれない。もう1つの理由は、本研究の参加者がすべて医療専門家であり、教育水準も同程度であったため、社会経済的地位のコントロールがより厳密であったことであろう。

がんによる死亡率に関する証拠は比較的まばらである。一貫して、Moli-sani Studyでは統計的に有意な関連は観察されなかったが、他の死亡率との正の関連が報告されている30。Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial（PLCO）、NHANES（1999-2018）、UK Biobankを含む3つのコホートの解析では、PLCOとNHANES（1999-2018）ではがんによる死亡率に無効な所見が報告された32。対照的に、UK Biobank研究では、超加工食品の消費量が10％増加するごとにがん死亡率が6％高くなることがわかった33。UK Biobankでは、2009年から2012年の間に複数回の24時間リコールによって食事が評価されたが、参加者の40％は24時間リコールが1回しかなかったため、長期的な食事摂取量を把握する能力に限界があった。

われわれの研究と一致するように、アメリカ、ヨーロッパ、アフリカ、アジアの高所得、中所得、低所得の25カ国で行われたProspective Urban and Rural Epidemiology研究では、心血管疾患による死亡率との関連は認められなかったが、非心血管疾患死亡率との関連は認められた34。超加工食品と心血管疾患による死亡率との関係に関する我々の知見は、ヨーロッパにおける過去のエビデンスとは矛盾しているが、米国NHANES III（1988-94）における無効の知見と一致している。 28、1.13～1.45）で、米国の2つのコホート（1.12、1.05～1.09；1.11、0.92～1.34）と比べてはるかに強い正の関連が報告された32。上記の方法論の違いに加えて、研究集団の違い、超加工食品の構成、食パターンの違いも寄与している可能性がある。我々の2つの米国コホートにおける超加工食品の摂取は、主に「ソース、スプレッド、調味料」と「甘いスナックとデザート」が寄与しており、合わせて50％近くを占めている（補足図B）が、この2つのサブグループはいずれも心血管疾患による死亡率の増加とは関連していなかった。一方、「甘いスナックとデザート」の一般的な成分であるナッツ類と（ダーク）チョコレートは、心血管疾患と逆相関があることを示す有力な証拠がある3536。したがって、健康への影響が不均一な超加工食品に含まれる多様な成分が、矛盾した所見の一因となっている可能性がある。われわれの知見は、肉・鶏肉・魚介類をベースとした調理済み食品と砂糖入り飲料および人工甘味料入り飲料が、超加工食品が死亡率に及ぼす有害な影響の主な要因であることを示唆しており、これは先行研究と一致している13373839。

がんと心血管疾患以外の原因別死亡率との関係を調べた研究はほとんどない。われわれは、超加工食品の摂取が神経変性死亡率の上昇と関連していることを発見した。超加工食品は、中枢神経系の脱髄（多発性硬化症の前駆症状）40、認知機能の低下41、認知症42の高いリスクと関連していることを示唆する証拠が増えている。研究により、超加工食品の多い食事は神経炎症と血液脳関門の障害を促進し、神経変性につながる可能性が示されている4344。HPFSコホートとNHSコホートで得られた以前の知見では、シャーベット／冷凍ヨーグルトの摂取はパーキンソン病リスクの上昇と関連していた。加工赤身肉に関連する呼吸器死亡率の増加は、ヘム鉄と硝酸塩/亜硝酸塩に一部起因している可能性がある47。

これまでの研究で明らかにされていない重要な疑問は、食品の加工度と栄養の質が健康にどのように影響するかということである。我々は、共同解析において、AHEIスコアは死亡率と一貫した関連を示したが、超加工食品摂取量は示さなかったこと、さらにAHEIスコアで調整すると超加工食品摂取量と死亡率との関連が弱まることを観察した。超加工食品の多変量モデルにAHEIを含めることは、一般的な食品がAHEIと超加工食品の両方に含まれるため、過剰調整となる可能性があるが、我々のデータを総合すると、食事の質が長期的な健康に支配的な影響を及ぼし、食品加工の付加的な影響は限定的である可能性が高いことが示唆される。さらに、食品はその加工レベルと栄養的品質によって二重の属性を持つ可能性があり、これら2つの特徴は健康に対して定量的、さらには定性的にも異なる影響を及ぼす可能性がある。本研究のもう一つの付加価値は、全粒穀物に関連する健康上の利点が十分に確立されていることに基づき、超加工食品に該当する全粒穀物製品を一次暴露から除外したことである。このようなアプローチをとることで、すべての超加工食品は普遍的に制限されるべきであるという潜在的な誤解を正し、食事勧告を策定する際の単純化を避けることを目的としている。

総合的な栄養品質を軽視していることに加え、超加工食品の分類システムには他にも限界がある。Novaの分類は大まかなカテゴリーに基づいているため、食品加工の複雑さを完全に把握することができず48、誤分類の可能性がある。超加工食品の評価と分類を改善するためには、さらなる研究が必要である。一方、食事ガイドラインは、国民の大多数にとって入手可能で、実行可能で、達成可能で、手頃な価格の、明確かつ健全な食品選択を提供すべきである。4950。繰り返しになるが、我々のデータに基づくと、超加工食品の総消費量を制限することは早死にに実質的な影響を与えないかもしれないが、特定の超加工食品のサブグループ（例えば加工肉）の消費を減らすことは有益である可能性がある。

死亡率は疾病発生率よりも複雑なエンドポイントであり、早期発見、治療、個人の全体的な健康状態など、いくつかの要因にも影響されることに留意する。死亡率に関する知見は、疾病発生率に関する知見と同義とみなされるべきではなく、むしろリスク因子の健康への影響のより包括的な評価とみなされるべきである。

研究の長所と限界
本研究の長所は、前向き研究デザイン、大きなサンプルサイズ、長期追跡調査、詳細で検証された反復測定などである。さらに、交絡因子を厳密にコントロールし、感度分析を徹底的に行い、死亡の主な特定原因を探り、個々の超加工食品サブグループについて検討した。いくつかの限界も指摘しておかなければならない。第一に、観察研究の性質上、未測定の交絡や残留交絡を除外することはできない。第二に、我々の参加者は医療専門家であり、非ヒスパニック系白人が多いため、調査結果の一般化可能性が制限される。第三に、食品摂取頻度調査票では、米国人の主要なエネルギー源および栄養素を代表する、あらかじめ定義された限られた品目のみの摂取量を収集し、食品を加工レベルで分類するようには設計されていないため、超加工食品の全領域を捕捉できない可能性がある。われわれのコホートで使用した食物摂取頻度調査票は、食品と栄養素については検証されているが、超加工食品については特に検証されていない。さらに、追跡調査期間を通じて同じアルゴリズムを用いて超加工食品を分類したが、これは経時的な食品加工度の変化を考慮していなかった。これらの要因によって非差別的な誤分類が生じた可能性があり、そのために結果が帰無値に偏った可能性が高い。

結論
超加工食品摂取量の増加は、全死因死亡率のわずかな増加と関連していた。超加工食品の摂取に関する死亡率との関連は、食事の質に関するものよりも緩やかであり、超加工食品のサブグループによって異なり、肉／鶏肉／魚介類をベースとした調理済み食品が一般的に死亡率との最も強く一貫した関連を示した。この知見は、長期的な健康のために特定の種類の超加工食品の摂取を制限することを支持するものである。超加工食品の分類を改善し、他の集団における我々の知見を確認するための今後の研究が必要である。

このテーマについて既に知られていること
超加工食品は健康に悪影響を及ぼすことが示唆されている。
長期追跡調査および反復的な食事評価を行った大規模コホートにおいて、超加工食品の摂取が死亡転帰に及ぼす影響に関する証拠は限られている。
この研究で追加されたこと
超加工食品の摂取量が多いほど、がんおよび心血管疾患以外の原因による全死因死亡率がわずかに高いことと関連していた。
正の関連は主に、肉・鶏肉・魚介類をベースとした調理済み食品、砂糖・人工甘味料入り飲料、乳製品をベースとしたデザート、超加工食品をベースとした朝食食品によってもたらされた。
食事の質は、超加工食品の摂取よりも死亡率に大きな影響を及ぼすことが観察された。
倫理声明
倫理的承認
Nurses' Health Study IおよびHealth Professionals Follow-up Studyは、ハーバード大学T.H.Chan公衆衛生大学院ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のInstitutional Review Boardにより承認された（IRBプロトコル番号：1999-P-011114および10162）。自記式質問票の記入は、インフォームド・コンセントを意味するとみなされた。

データの利用可能性に関する声明
https://www.nurseshealthstudy.org、https://www.hsph.harvard.edu/hpfs/。

謝辞
Nurses' Health StudyおよびHealth Professionals Follow-up Studyの参加者およびChanning Division of Network Medicineのスタッフの貴重な貢献に感謝する。米国疾病対策予防センターの全米がん登録プログラム（NPCR）および／または米国国立がん研究所のSurveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）プログラムを通じて支援された中央がん登録が本研究に寄与したことを感謝する。中央登録はまた、州機関、大学、およびがんセンターによって支援されることもある。参加している中央がん登録は以下の通りである：アラバマ州、アラスカ州、アリゾナ州、アーカンソー州、カリフォルニア州、コロラド州、コネチカット州、デラウェア州、フロリダ州、ジョージア州、ハワイ州、アイダホ州、インディアナ州、アイオワ州、ケンタッキー州、ルイジアナ州、マサチューセッツ州、メイン州、メリーランド州、ミシガン州、ミシシッピ州、モンタナ州、ネブラスカ州、ネバダ州、ニューハンプシャー州、ニュージャージー州、ニューメキシコ州、ニューヨーク州、ノースカロライナ州、ノースダコタ州、オハイオ州、オクラホマ州、オレゴン州、ペンシルバニア州、プエルトリコ、ロードアイランド州、シアトルSEERレジストリ、サウスカロライナ州、テネシー州、テキサス州、ユタ州、バージニア州、ウェストバージニア州、ワイオミング州。これらのデータの解析および解釈に関する全責任は著者らにある。

脚注
貢献者 ZFが統計解析を行い、原稿を作成した。SLRとNKは論文の構想に大きく貢献した。DH、WK、CHL、WCW、ELGはデータの取得と解釈に関与した。MSは研究デザインを担当した。全著者が最終原稿の批評的評価、編集、承認を行った。責任著者は、記載されたすべての著者がオーサーシップ基準を満たし、他に基準を満たす著者が漏れていないことを証明する。MSは保証人である。

資金提供：本研究は米国国立衛生研究所の助成金（UM1 CA186107; P01 CA87969; U01 CA167552; U01 CA261961; R01 CA263776; and K99 CA283146）の支援を受けた。資金提供者は、研究デザインの検討、データの収集・解析・解釈、報告書の執筆、論文投稿の決定には関与していない。

競合利益：すべての著者は、ICMJE統一開示フォーム（https://www.icmje.org/disclosure-of-interest/）に記入し、次のことを宣言している：提出された研究に対する米国国立衛生研究所からの支援；NKは、汎米保健機構（Pan American Health Organization）から栄養情報開示イニシアティブおよび栄養プロファイリングモデルをテーマとするコンサルティング料を3ヵ月間受領；提出された研究に影響を与えたと思われるその他の関係または活動はない。

透明性：原稿の保証人は、原稿が報告された研究の正直、正確、かつ透明な説明であること、研究の重要な側面が省略されていないこと、および計画された研究（および関連する場合は登録された研究）との食い違いが説明されていることを確認する。

参加者および関連する患者・一般社会への普及：研究結果は、定期的に発行されるニュースレターや研究ウェブサイト（https://www.nurseshealthstudy.org、https://www.hsph.harvard.edu/hpfs/）を通じて参加者に配布される。原稿は、プレスリリースを通じて一般市民にも配布される。

証明と査読：外部査読を受ける。

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
本論文は、クリエイティブ・コモンズ表示非商用（CC BY-NC 4.0）ライセンスに従って配布されたオープンアクセス論文である。このライセンスは、原著作物が適切に引用され、その利用が非商用であることを条件に、他の人がこの著作物を非商用的に配布、リミックス、翻案、構築し、その派生物を異なる条件でライセンスすることを許可するものである。参照：http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。

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