肺炎球菌のアモキシシリン耐性に対処するための細胞壁生物学の理解

哉百名


第72巻、2023年4月、102261号
肺炎球菌のアモキシシリン耐性に対処するための細胞壁生物学の理解
著者リンク オーバーレイパネルが開きますPaddy SGibsonJan-WillemVeening*
https://doi.org/10.1016/j.mib.2022.102261
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肺炎球菌は、市中肺炎の最も一般的な原因であり、小児における中耳炎の主な原因菌の1つである。アモキシシリン（AMX）は広域β-ラクタム系抗生物質であり，細菌性呼吸器感染症の治療に頻用されている。ここでは，AMXに対する肺炎球菌の反応について，AMXの作用機序，オートライシン制御への影響，自然形質転換による耐性進化を含めて論じる。また，肺炎球菌の細胞壁の主要構成成分であり，AMXの活性に不可欠なペプチドグリカンとテイコ酸の合成と輸送に関する現在の知見とのギャップについて述べる。さらに，AMX耐性研究の展望として，遺伝子水平伝播による進化を阻止する天然型コンピテンス阻害剤の開発，新規治療薬の発見を目的としたハイスループット型エッセンシャルスクリーニングの利用について述べる。

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微生物学のカレントオピニオン 2023, 72:102261

この総説は、Cell Regulation（細胞調節）についてのテーマ号からのものです。

編集：エリン・ゴーリー、ピーター・チエン

https://doi.org/10.1016/j.mib.2022.102261

1369-5274/© 2022 The Author(s). Elsevier Ltd.によって発行されました。この記事は、CC BYライセンス(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)に基づくオープンアクセス記事です。

はじめに
アモキシシリン（AMX）は、中耳炎や肺炎などの細菌性呼吸器感染症の治療の最前線に位置する抗生物質である。市中肺炎の世界的な主要原因であり、小児における中耳炎の最も一般的な原因の1つは肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）です[1]。このグラム陽性日和見病原体は、ヒトの鼻咽頭微生物叢の重要な常在菌であり、通常、コロニー形成は無症状であるが、局所的な広がりや他の部位への侵入により、症状を伴う感染症を引き起こすことがある。さらに、肺炎球菌は上皮のバリアを越えて敗血症や髄膜炎などの重篤な侵襲性肺炎球菌疾患（IPD）を引き起こす能力があり、2019年に80万人以上の死亡の原因となりました[2]。肺炎球菌は、細菌が環境から細胞外DNAを取り込んで統合する自然コンピテンスと呼ばれる現象によって、驚くべきゲノム可塑性を持ち、それによって抗生物質曝露などのストレス条件に応じて急速に進化することができる[3]。そのため、抗生物質耐性は急速に進化しており、ワクチン導入にもかかわらず肺炎球菌疾患の負担が大きいことから、WHOは2017年にS. pneumoniaeをトップ12の優先病原体としてリストアップしています。実際、最近、抗生物質耐性に関連する肺炎球菌感染症により、2019年に約600,000人が死亡すると推定されました[4]。

AMXは、世界的に最も処方されている抗生物質の1つです[5]。AMXはペニシリン（PEN）由来のβ-ラクタム系抗生物質であり、PENに対する感受性が低下した分離株を含むS. pneumoniaeに対して高い活性を有しています[6]。また，蛍光標識ボシリンを用いて，AMXがPENとは異なる作用機序を有することが示された（後述，[7]）。また，AMXは血中への吸収率が高いため，副作用が少なく，血清中濃度が高くなり，経口治療薬として望ましいとされています。中耳炎や外来での市中肺炎に一般的に処方され、治療期間の短縮が推奨されているため、耐性株の選択の可能性を抑制することができます[8]。欧州抗菌薬感受性試験委員会（EUCAST）が推奨するAMX経口投与の臨床的ブレイクポイントは，最小発育阻止濃度（MIC）＜0.5 μg/mLで完全感受性，≧1 μg/mLで耐性とされています[9]．2005年から2006年にかけてルーマニアでAMXのMICが16 μg/mLを超える株が分離され［10］、現在スペインでAMX/clavulanic acid（Augmentinとして販売）の経口使用量の増加と相関して増加している現象が見られる［11］。クラブラン酸は、中耳炎のもう一つの原因菌であるインフルエンザ菌などのグラム陰性病原体に多く含まれるβ-ラクタマーゼ酵素を阻害する[1]。S. pneumoniaeでは、これらの酵素はまだ見つかっていない。

AMXの使用とそれに伴う耐性進化は，PENが広く使用され，β-ラクタム薬耐性決定基が流通している状況下で起こったものである[12]。したがって，肺炎球菌のβ-ラクタム薬耐性の一般的なメカニズムを理解することなしに，AMX特異的な耐性機構とその伝播について掘り下げることは不可能である。ここでは，細胞壁合成の基本過程とβ-ラクタム系抗生物質によるその阻害，さらにその結果として生じる自己融解などの下流作用について検討した。また，S. pneumoniaeと常在菌であるStreptococcalとの間で横行する遺伝子伝達による耐性進化についても述べる。さらに，肺炎球菌のβ-ラクタム薬耐性決定因子に関する現在の知見を整理し，AMXの臨床使用への移行に伴い，それらがどのように変化したかを論じた。

β-ラクタム治療と細胞壁
細胞壁の合成は，細胞の生存に不可欠であり，この経路は抗生物質開発の魅力的なターゲットとなっている[13]。肺炎球菌の細胞壁は，ペプチドグリカン（PG）とテイコ酸（TA）のほぼ同量で構成されており，両者はβ-ラクタム処理に対する細胞反応に関与している（Fig.1）。

図1
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図1. 肺炎球菌の細胞壁合成の概要。肺炎球菌の細胞壁生物学に関する重要な詳細について、知識とのギャップをクエスチョンマークで示した。PGとTAの両前駆体は、脂質キャリアーであるウンデカプレノールリン酸（Und-P）により膜に固定される。Und-Pはメバロン酸経路で生成されるファルネシル-PP前駆体から作られる14, 15。ファルネシル-PPはUppSによってウンデカプレニルピロリン酸（Und-PP）が生成され、UppPによって脱リン酸化されUnd-Pとなる。UppS は，AMX 耐性肺炎球菌感染症の再感作療法として期待されている FDA 承認薬クロミフェン（黄三角，構造表示）により阻害される [30]．ペンタペプチドは、細胞質でMurA-Fによってウリジン二リン酸-N-アセチルムラミン酸（UPD-MurNAc）とアミノ酸から合成される。Und-Pへの転移はMraYによって行われ、その後MurGによってN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）が付加されてLipid IIが形成される。脂質IIは、予測されるフリッパーゼYtgP（MurJホモログ）により膜上を移動するか、MurMとMurNによりアミノ酸が追加され、分岐した脂質IIになってからフリッピングする[18-]。YtgPが実際の肺炎球菌リピッドIIフリッパーゼであり、分岐したリピッドIIもフリッピングできるのかどうかは、まだ不明である。これらの前駆体は、PBP、RodA、FtsWを介したトランスグリコシレーションによりPGマトリックスに取り込まれる。Und-PPはUppPによってリサイクルされると考えられるが、膜を越えて輸送される際にもフリッパーゼが必要であろう。枯草菌や黄色ブドウ球菌の研究から、広く保存されているUptAとPopTが欠損トランスポーターであることが判明した31, 32が、肺炎桿菌における相同性はまだ調べられていない。ペプチドブリッジはトランスペプチダーゼによって形成され、その大部分はPbp2bとPbp2xによって触媒されると考えられている。トランスペプチダーゼ活性はAMXにより阻害される（ピンクの四角、構造表示）。Pbp3は、Lipid IIの末端アラニンを切断し、さらなる架橋を阻害することにより、PGの成熟に寄与している。TA前駆体は、N-アセチルガラクトサミン (GalNAc), 2-acetamido-4-amino-2,4,6-trideoxygalactose (AATgal), グルコース (Glc) およびリビトール5-リン酸 (Rbo-P) から細胞質で一連の膜結合ステップで合成される [33]．その後、LicBによるプロトン結合型コリン輸入[34]、LicAによるリン酸化[35]を経て、LicCによってホスホリルコリン基で修飾される。TacFはホスホリルコリンで修飾された前駆体を膜上で反転させ、TarQとTarPによる重合の基質として使用する[22]。TarPはPFAMによってWzy型ポリメラーゼに分類され、細胞外に活性部位があると予測されていることから、これまでの報告とは異なり、TarPとTarQは細胞外でTAを重合すると推測している[33]。次に多量体は、TacLによって糖脂質のアンカーに結合されるか [36]、あるいはLytRによっておそらくPGマトリックスに固定され [37]、カプセルテザーとアンカーポイントを争う [38]。糖脂質アンカーは、LafAを介してジアシルグリセロール（DAG）にGlcが付加して合成されたグルコシルジアシルグリセロール（Glc-DAG）からなり、未知のフリパーゼによって膜外部に露出されると考えられている。なお、肺炎球菌は、LafB（CpoA）触媒によるGlc-DAGへのガラクトシル（Gal）の付加によって生成する第2の糖脂質GalGlc-DAGを持つ。LytAは、成長のある段階でTA上のホスホリルコリン残基に結合し、そのPGヒドロラーゼ活性を介してAMXによる自己分解に関与している。

PGの生合成は、S. pneumoniaeのすべてのイソプレノイドの生成のための前駆体が生成されるメバロン酸経路で始まる[14]。これらのイソプレノイドの1つであるウンデカプレニルリン酸（Und-P）は、PG前駆体であるリピドIIの脂質キャリアーとして働く[15]。リピドII前駆体は細胞質で合成された後、おそらくグラム陰性菌のMurJと同様の必須フリッパーゼであるYtgPによって反転し、膜の外側に露出する16, 17. 直鎖状のリピドIIに加えて、アミノアシルtRNA依存性のリガーゼMurMとMurNによって、幹ペプチドのリジンにL-Ser-L-AlaまたはL-Ala-L-Alaを付加した分岐状のムロペプチドが作られる [18-]．YtgPが分岐したムロペプチドのフリップもできるのか、他のフリッパーゼが関与しているのかは不明である（図1）。脂質IIのPGへの取り込みは、ペニシリン結合タンパク質（PBP）と形状・伸長・分裂・胞子形成（SEDS）タンパク質FtsWとRodAが行う2つのステップで行われる19, 20, 21. 前駆体がPG鎖に組み立てられるトランスグリコシレーションに続いて、隣接するペプチド間の架橋が形成されるトランスペプチデーションが行われる。S. pneumoniaeがコードする6つのPBPのうち、Pbp2xとPbp2bのみが通常の生育条件下で必須である。これらのタンパク質は、いずれも高分子量（HMW）クラスB PBPであり、トランスペプチダーゼ（TP）ドメインとPBPダイマードメインを有している。さらに，肺炎球菌のSEDSタンパク質であるFtsWとRodAがともに必須である[22]．Pbp2xは中隔のPG合成に必要であり，枯渇すると細長い表現型となり，Pbp2Bは末梢のPG合成に関与し，枯渇すると短い細胞となる[23-]．Pbp1a、Pbp1b、Pbp2aはHMWクラスA PBPで、TPとトランスグリコシダーゼの両方のドメインを持ち、通常の成長条件では必須でないとされている。Pbp3は低分子のD,D-カルボキシペプチダーゼで，すでにPGマトリックスに組み込まれているペンタペプチドから5番目のアミノ酸を切断することによってPG合成を制御し，新しいLipid-IIモノマーを組み込むために利用できる基質を減少させる [24]．

中隔と縦方向のPG合成は微妙なバランスで維持されており、2つの必須PBPの阻害はそれぞれ異なる程度まで許容される25, 26. 最近の研究では、S. pneumoniaeの蛍光D-アミノ酸標識PGについて、直接確率的光学再構成顕微鏡法（dSTORM）と3次元構造化照明顕微鏡法を用いて、空間的に秩序立ったPG合成が行われ、中隔PGが末梢PGよりも先に合成され、それが中隔ヒドロラーゼによって分割された後に中隔PGに挿入されていることがわかった 27--, 28. また、セリン・スレオニンキナーゼStkPは、アダプタータンパク質DivIVAやGpsBとともに、細胞の伸長や分裂を制御する重要な役割を担っている[29]。さらに、sCRilecs-seq（蛍光活性化セルソーティングと次世代シーケンサーを組み合わせて抽出したCRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeats）干渉ライブラリーのサブセット）を用いて、中隔PG合成が末梢PG合成よりもUnd-Pレベルの減少に敏感であり、伸長と分裂間の調節は基質濃度レベルでも制御されていると考えられることが明らかになった [30]（※1）.

β-ラクタム系抗生物質はムロペプチドのD-ala-D-ala部分を模倣し，PBPがトランスペプチド化するために認識し，TPおよびD，D-カルボキシペプチダーゼドメインの活性部位セリンと相互作用を可能にする [39]．その結果、アシル化反応により高エネルギーのβ-ラクタム環が加水分解され、共有結合のペニシロイル-酵素複合体が形成され、活性部位がブロックされる[40]。トランスペプチドの阻害は細胞壁合成を停止させる重要なステップであるが、ほとんど全てのβ-ラクタムはD,D-カルボキシペプチダーゼドメインを介してPbp3にも強力な阻害を示す[7]。細胞形状はトランスペプチデーションとトランスグリコシル化の厳密な制御に依存している。TPの阻害は、架橋という構造的な支えを持たない未架橋糖鎖の高濃度化をもたらし、新生PGのターンオーバーを誘発し、細胞壁ビルディングブロックの細胞内ストックを枯渇させ、最終的に細菌死に寄与する[41]。さらに、β-ラクタム処理中にトランスペプチド化とトランスグリコシル化活性の結合が解除され、他のタンパク質による細胞壁合成の品質チェック機能が失われた結果、自己分解性ヒドロラーゼが誤って活性化されると仮定している[41]。PGハイドロラーゼは、既存の細胞壁構造へのムロペプチドの挿入、隔壁の形成、娘細胞の分離に必須である[29]。しかし、その活性は厳密に制御されており、この制御が失われると爆発的な溶解が起こる（図2）。

図2
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図2. AMX処理後の細胞溶解。血清型4、AMX感受性実験室株であるVL2177（TIGR4、AMX MIC 0.016 μg/mL）と血清型11A AMX耐性臨床分離株であるVL1313（ST6521、AMX MIC 4 μg/mL）をAMX 1 μg/mLで培養した位相コントラストタイムラプス撮影によるスナップショット［42--］。AMX感受性株の劇的な溶解は、3時間の暴露で確認できる。顕微鏡写真は、Gibsonら、2022年に作成された。

肺炎球菌の自己融解
主要な肺炎球菌のオートリシンLytAは、β-ラクタム処理後に溶菌が起こるために必要である[43]。LytAは、コリン結合ドメインを持つN-アセチルムラモイルL-アラニンアミダーゼである。LytAの二量体はコリンで装飾されたTAに結合し、活性部位を配向させてPG中の糖鎖とペプチドの間のアミド結合を切断する [44] (Fig. 1)。TAは細胞壁の重要な構造要素である。前駆体は細胞質で組み立てられた後、LicCによってホスホリルコリン基で装飾される[33]。TacFはホスホリルコリンで修飾されたTA前駆体を膜上に輸送し、TarQとTarPによる重合に備える[22]。しかし、TarPのWzy型ポリメラーゼとの相同性から、予想される活性部位は細胞外にあると考えられる。従って、重合は細胞外で行われると仮定する[33]。TA多量体は、おそらくLytRによってPGマトリックスに固定され、ウォールテイコ酸（WTA）を形成するか [37]、あるいはTacLによって糖脂質のアンカーに移動し、脂質デイコ酸（LTA）を形成する [45] 。このようにWTA経路とLTA経路は同じ前駆体をめぐって競合し、これら2つの細胞壁構造の割合がLytA活性の調節に重要であると考えられている[36]。

LytAは全ての成長段階において構成的に発現しており、タンパク質レベルでの厳密な制御が行われていることがわかる[46]。LytAは指数関数的な成長期には主に細胞質内に存在し、定常期には細胞外表面にシフトする36, 47。このシフトがどのようにして起こるのか、また自己分解活性のタイミングや制御に影響を与える因子は何か、よく分かっていない。PEN耐性は、LytAやその機能の完全な喪失とは対照的に、臨床分離株におけるオートライシン制御要素の変化と関連している[48]。これは、LytA欠失変異体がマウス感染モデルにおいて病原性を弱めていることから、おそらく驚くべきことではないだろう[49]。いくつかのケースでは、オートライシンは野生型株よりも低濃度で存在し、耐性株は他の誘導経路による溶菌に依然として感受性があった[50]。AMXについてはあまり研究されていないが、PEN耐性変異体からの交差耐性が期待できる。

肺炎球菌の自然耐性とアモキシシリン耐性進化
1994年から1995年にかけて分離された最初のAMX耐性株は，AMXとPENの両方に対してほぼ同じMICを有していた[51]．1997年にはフランスでPENよりAMXの方が高いMICを持つ株が分離されるようになり［12］，1998〜1999年と2001〜2002年のスペインでの2つの大規模コホート研究では，分離株の5％がAMX耐性であり，この数字はPEN耐性株のみを考慮すると20％に増加した52，53)．肺炎球菌の株は、遺伝子の配列型とカプセルに依存する血清型によって特徴づけられています。近縁の配列型は、密接な関係を反映し、クローン複合体にクラスタリングされます。1998年から1999年にかけてスペインの17の病院から分離された165株の肺炎球菌について、より包括的な調査を行った結果、9.8％がAMX非感受性であった 54, 55. この時期に分離されたAMX耐性株のうち、約78％はPEN耐性で有名な5つのクローン群に属していた。スペイン23F-1，スペイン6B-2，スペイン9V-3，ポーランド23F-16，英国14-9である。これらのクローンの配列型は，現在でもAMX耐性感染症の原因としてよく知られているが，ワクチン接種後のカプセルスイッチの流行により，しばしば異なる血清型が見つかっている11, 57-. AMX非感受性クローンは、セファロスポリンやクリンダマイシン耐性率の上昇にも関連している[55]。

ピペラシリンやセフォタキシムなどのβ-ラクタム系抗生物質に対する感受性が低下した変異体を選択する連続継代実験では、抗生物質の標的や耐性に関する主要なPBP親和性に関する貴重な情報を得ることができた。しかし、AMXの場合、耐性の変化を検出するためには、複数の遺伝子座にわたって多くの残基置換が必要であるため、これらの実験は困難である42--, 58. これまでの研究では，感受性の低下は見られないか，あってもごくわずかで，MICが2倍以上になることはなかった[59]．24継代の選択を維持するとMICは10倍になったが、0.125 g/mLで中間耐性の臨床的ブレイクポイントを大きく下回り[60]、PEN耐性臨床分離株から開始してもMICは増加しなかった[61]。

耐性変異体は、主に菌株間の相同組換えや、上気道のニッチを占める近縁種から生じる[62]。その結果、頻繁かつ大規模な組換え現象が起こり、ワクチン逃避型や抗生物質耐性型など、常に変化し続ける状況が可能になります。S. pneumoniaeからβ-ラクタマーゼ酵素が分離されたことは一度もない。その代わりに、この種の耐性は主にPBPの重要なアミノ酸置換によってもたらされるが、murMやciaHのような非PBP遺伝子の変異も関与している40, 64, 65. β-ラクタム薬に感受性のある株では高度に保存されているが、耐性株のPBPは非常に多様である[40]。

実際，AMX耐性肺炎球菌のうち，pbp2xとpbp2bの水平伝播頻度はそれぞれ10.2％と7.8％と高く，AMX親和性の低いタンパク質をコードするpbp alleleの肺炎球菌株間の移動が耐性伝播に寄与していることが示唆された[56]。臨床分離株では，Streptococcus mitis，Streptococcus oralis，Streptococcus gordonii，S. pneumoniae間でpbp alleleの移動が認められ，66，67-ではS. mitis由来の低親和性PBPsをコードするpbp alleleは実験条件下のS. pneumoniaeでPENとcefotaximeに対する耐性を付与している［68］．β-ラクタム薬に耐性のある常在菌は，β-ラクタム薬耐性の肺炎球菌の低親和性モザイクpbp断片に相同な領域と同様に，pbp対立遺伝子に大きな変異が見られる。このため、低親和性pbpアレルのグローバルプールが存在し、肺炎球菌分離株への、あるいは分離株間の横の遺伝子伝達が可能となり、pbpを介した耐性の迅速な普及が可能となる69, 70.

自然界におけるコンピテンスと相同組換えは、膨大な遺伝的変異とゲノムの可塑性を可能にする強力なプロセスである。コンピテンスはクオラムセンシング経路によって制御され、外来DNAの取り込みとフラトリサイドに必要なすべてのタンパク質を迅速に発現させる。細胞質への侵入後、ssDNAはRecA、DprA、SsbBによって結合され、相同性検索が開始される[3]。RecAを介した交叉が始まると、厳しい相同性要件は低下し、多少のミスマッチは許されるようになる。

肺炎球菌分子疫学ネットワーククローン1（PMEN-1）のような臨床的に関連する肺炎球菌分離株では、50Kbまでの長さの組換え領域が確認された63, 72. この長さの事象は、cps遺伝子座がpbp2xとpbp1aに近接しているため、莢膜血清型と耐性プロファイルの同時切り替えを可能にしている[73]。さらに、離れた位置にあるpbp遺伝子座が頻繁に共移転することは、耐性決定因子間のエピスタシスの強い証拠となる74, 75。

アモキシシリン耐性に関与するPbp2x，Pbp2b，Pbp1a，MurM
S. pneumoniaeのβ-ラクタム薬耐性は、PBPの大規模な改変により抗生物質との結合親和性を低下させることで成立している。しかし、1つのPbpにおける単一の変異または変異のブロックは、感受性株においてAMX耐性を付与するのに十分ではなく[76]、Pbp1a、2x、2bの3つすべての複数の残基部位が、耐性分離株において正の選択を受けていることが判明している[77]。この複雑さに加えて、必須酵素の活性部位を変更することに伴うリスクがあり、フィットネスの損失と抗生物質回避のバランスをとるための代償メカニズムが必要となる。この結果、標的遺伝子座以外の変異が選択され、耐性決定基の獲得順序が最適化される傾向にある。

血清型11A耐性株（clonal complex 156）のAMX MICを感受性株D39VおよびTIGR4で再現するには，pbp2x，pbp2b，murMおよびpbp1aの低親和性対立遺伝子が不可欠であった．また，Pbp2xとPbp2bの置換は耐性化への重要な第一歩であることが明らかとなった42--，58．MurMとPbp1aの置換は2回目の形質転換で獲得され、高レベルのAMX耐性に必須であった（図3）。耐性肺炎球菌のPBPに見られるTP活性部位修飾は、細胞に深刻な悪影響を及ぼすことがある78, 79。したがって、この最適な順序で決定基を獲得することで、適性補償による高レベル耐性の迅速な進化が促進される。

図3
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図3. AMX耐性発現のための対立遺伝子取得の最適な順序。必須PBPであるPbp2bとPbp2xの低親和性アレルの獲得は、全ゲノムおよびPCR（ポリメラーゼ連鎖反応）断片形質転換実験により、AMX耐性発現の最初の重要なステップであることが示された42--, 58. その後、pbp1aやmurM対立遺伝子の取り込みにより、高レベルの耐性が獲得される可能性がある。

肺炎球菌のAMX耐性に関する我々の理解をさらに複雑にするのは，耐性決定因子がもたらすMICにゲノムの文脈が極めて大きな影響を与えることである．ある研究では，同一のpbpおよびmurM対立遺伝子を持つ株は異なるAMX MICを示し，これらの対立遺伝子を感受性実験株に形質転換しても，ドナー株と同じレベルのAMX耐性は付与されなかった[80]。また，別のAMX耐性臨床分離株では，pbp1aのTPドメインには変異がなかったが，Pbp2xには新規の置換が確認された[10]。このことは，AMX耐性の分子機構が複数存在することを強く示唆しているが，この考えをさらに深めるためには，異なる系統のAMX耐性株をより詳細に検討する必要がある。

β-ラクタム系抗生物質は，そのTP活性部位相互作用が異なるため，ある薬剤の結合親和性を低下させる置換は，別の薬剤の結合親和性に逆効果を与える可能性がある[7]。それにもかかわらず，β-ラクタム薬耐性分離株には，特にTPドメイン内の触媒モチーフにおいて，多くのよく知られたPBP置換が存在し，これについては以前に十分に検討されている[40]。AMX耐性との関連では，Pbp2xの活性部位セリンにはS337，S395，S571があり，これらは活性部位に埋め込まれたセフォタキシムを安定化することが示されており［81］，それぞれの隣接部位338，394，572はAMX耐性との関連で正の選択を受けていることが判明している［77］．TPドメイン以外では，耐性に関連する置換は比較的少なく（多くの研究ではTPドメインの配列のみが報告されているが），AMX耐性に必須であることは見出されていない[42--]．Pbp2bでは，T446A置換がピペラシリンとAMXの両方を用いた実験室で選択されており[82]（Paddy Gibson, PhDsis, University of Lausanne, 2022），またPENとAMX耐性の臨床分離株のコレクションでも見つかっている83，84. Pbp2bのTPドメインのC末端にある10個の変異は、高レベルのAMX耐性と強く関連している 77, 84

モザイクpbp1a遺伝子は、低親和性pbp2xおよびpbp2b遺伝子によってもたらされる有害な増殖障害を回復させる78, 85。さらに、機能的なPbp1aは抵抗性表現型の発現に必要である[42--]。すべてのβ-ラクタム薬耐性菌に見られるTSQF(574-577)NTGY置換は，より狭い活性部位に寄与する[86]，AMX耐性ではS351AやE512Kの正の選択が証明されている[77]．Pbp2xやPbp2bとは対照的に，Pbp1aのTPドメイン以外の置換は耐性分離株で認められ，AMXのMICの差と関連しているが，これらの変化がβラクタム-PBP相互作用にどのような役割を果たしているかは不明である[77]．

ペニシリン対アモキシシリン：変化する選択的状況
S. pneumoniaeのPEN耐性率の上昇に伴い，AMXの臨床使用が推奨されるようになった。その結果，最初のPEN耐性株が同定されて以来，すでに20年以上にわたってβ-ラクタム結合親和性の低いPBPsの対立遺伝子が臨床で流通していたのに，AMX耐性が進化してしまったのである。それにもかかわらず，ほとんどのPEN耐性株がAMXで治療可能であり，AMXのMICはPENのMICよりも低いことが最初に判明した87, 88. このことは、PEN選択的な圧力下で獲得された耐性変異が、必ずしもAMXに対するPBP親和性を低下させるとは限らないことを示唆している。このことは、AMX耐性とPEN耐性のクローンが進化的に密接な関係にあり、高いAMX MICが古典的なPEN耐性系統の中で進化してきたことを強く示唆していることを考えると、興味深いことである12, 54, 55, 56. AMX感受性の異なるPEN耐性株のpbp対立遺伝子配列や制限断片長多型のパターンを比較したいくつかの研究では，pbp2xとpbp1aに大きな変異があることがわかった12, 58, 76, 80. PBPのアミノ酸置換は，Pbp2bのTPドメイン（アミノ酸590-641）のC末端部のみであり，AMX耐性株の間で共通していた。この領域では最大10個の置換が同定されており、修飾の数に応じてAMXのMICが増加する[76]。実際、ゲノムDNAの形質転換実験において、ドナーレベルのAMX MICに達するには、このブロックの変異の導入が不可欠であった[42--]。興味深いことに，この変異ブロックは，他のpbp遺伝子の低親和性対立遺伝子と変異したmurM対立遺伝子がすでにゲノムに存在していなければ，感受性実験株への形質転換ができない42--, 84。このことは，PEN耐性クローンがより容易にAMX耐性を獲得したことを説明できる可能性がある［12］。

アモキシシリン耐性におけるpbp2bとmurM対立遺伝子の密接な関連性
murM対立遺伝子は、細胞壁中の分岐したムロペプチドの割合を増加させ、PBP適合性の損失を補うと考えられている64, 89. 野生型murMは通常の条件下では必須ではないが、この遺伝子を欠失させると、低親和性PBPの存在にかかわらず、ほぼ完全にPEN耐性が失われる[90]。最終的なMICに対するmurM変異体の効果は、全体のゲノム状況に大きく依存する。例えば，血清型23Fからpbp2x，pbp2b，pbp1aを持つ感受性実験株R6にmurMを導入しても，同等の耐性を付与することはできなかった．しかし，同じmurM対立遺伝子でも，異なる多剤耐性臨床分離株からのpbp対立遺伝子が存在すると，R6にさらなる耐性を付与することができた[58]．分岐型ムロペプチドのβ-ラクタム耐性に対する重要性はよくわかっていないが，Lipid-IIの形状が異なるため，低親和性変異体の活性部位により適合し，トランスペプチデーション効率の低下を補うか，あるいはPBP結合に関してβ-ラクタムとより強く競合するという仮説がある [40]．

β-ラクタム薬耐性に関連するmurM対立遺伝子は、AMX耐性臨床分離株において特定のpbp2b変異と共起していることが観察されており、上記の590-641ブロックが含まれる11, 58, 76, 84.がそれである。このことは、Pbp2bの主要な機能である細胞伸長において、分岐したムロペプチドの方に傾倒していることを示唆している。重要なことは、Pbp2bを欠損させた細胞は、より分岐したムロペプチドを細胞壁に取り込むことが示されていることである[23-]。また，murMを欠損させるとpbp2bとの合成致死が導入され，Pbp2bの濃度を下げると用量依存的に毒性になる[23-]．Pbp2xではこのようなことはなく、分岐型ムロペプチドが中隔の細胞壁合成ではなく、末梢の細胞壁合成で増加する傾向があることが支持される。一つの仮説として、糖鎖中の長く柔軟な分岐型ムロペプチドによる間接的な架橋は、架橋活性が低下したときにPG構造を強化し、その結果、Pbp2bの特異性は、周辺部では新しいPGによって分裂時に経験されるが、隔壁ではされないツールの圧力の増加によるものではないかと提案した [23-]．

ペニシリン結合タンパク質以外：アモキシシリン耐性に関与する他の決定因子
肺炎球菌のβ-ラクタム薬耐性では、pbpとmurM遺伝子座以外の遺伝的決定因子が関与していることはあまりない。このことは，AMX耐性という文脈ではあまり研究されておらず，AMX特異的な決定因子は同定されていない。しかし，pgdAをコードするPG N-acetylglucosamine deacetylaseは，PENよりもAMXのMICが高い株で初めてβ-ラクタム薬耐性と関連した。これは特定のpbp2x変異と強く関連しており、血清型19A耐性の臨床分離株のゲノムDNAを感受性株R6に形質転換した後、ドナー株のAMXとPEN MICの両方を再現する必要があった[91]。

AMXに曝露して増殖する変異体を選択したところ、2成分シグナル伝達系CiaRHが低レベル耐性決定因子として同定された（Paddy Gibson, PhD論文, University of Lausanne, 2022）。ヒスチジンキナーゼCiaHの置換は、セフォタキシムとピペラシリンの連続継代で初めて同定され、通常は保存されたヒスチジン残基（H226）の近傍に集積している[65]が、臨床分離株ではより遠位に位置する置換が同定されている[92]。CiaRHは細胞壁ストレスに対する一般的な反応として働き、コリンの取り込みと代謝、TA合成、コンピテンスに関わるものを含む21のオペロンの転写を制御する93, 94. CiaHがどのように細胞壁ストレスを感知しているかは不明であり、また環境依存的な反応の違いもあるため、研究が困難であった。また、β-ラクタム薬感受性の変化は、21個のオペロンからなるレギュロンのどのメンバーが関与しているかは不明であり、AMXに特異的である可能性は低いと考えられる。

今後の展望
肺炎球菌のAMX耐性は，40年にわたる臨床使用にもかかわらず，依然として低く，問題に先手を打つユニークな機会である。

組換えに依存する複雑な耐性遺伝子型は、遺伝子水平伝播のプロセス自体が進化に重要な役割を果たしているため、ベンチで調査するのは困難である。また、臨床環境を忠実に再現することも困難である。PCR産物を用いた初期の研究では、実験は既知の耐性決定因子に限定されていた[58]。分離したゲノムDNAを用いた形質転換実験では、研究できる決定因子が増えるが、それでも本来の環境を本当に模倣することはできない42--, 91. 細胞外DNAは高度に断片化されているか、あるいは密着している隣接細胞の溶解後に移動が起こると予想され、その両方が取り込まれるDNAの量と質に影響を与えるだろう[95]。細胞間接触が組換えと耐性決定基の転移に及ぼす影響を調べた最近の研究は、おそらくこれらの状況に対して最も正確な実験計画を示しており、AMX耐性進化に関する将来の研究の基盤となる可能性があります[96]。最後に、ドナー株とレシピエント株の選択は、おそらくこれらの実験において最も工学的な側面である。私たちは、臨床から耐性の高いドナーを使用し、そのDNAを、70年以上患者から見つかっていない完全感受性の実験室株に変換しているのである。AMX耐性がどのように発生し、現在どのように進化しているかを十分に理解するためには、AMX耐性株の血清型と配列型を検討することが重要である。PBP以外のゲノム状況も、組換えやタンパク質の修飾が細胞によってどのように許容されるかに関与するため、PENやおそらく他の薬剤に対する感受性が低下しているレシピエント株を利用することは非常に重要である。

S. pneumoniaeにおける抗生物質耐性の進化を遅らせるための1つのアプローチは、自然の能力を阻害することで、遺伝子の水平伝播を減少させることである。なぜなら、LytAやCbpDなどのムレイン加水分解酵素がコンピテンス中に発現し、宿主細胞への接着性を高めるとともに、細胞質ニューモリシンの放出を誘発するからである37, 97-. コンピテンス刺激ペプチド（CSP）アナログはコンピテンス・クォーラムセンシングをブロックし、その結果生じる転写カスケードを阻害する97-, 98。さらに、殺生物剤トリクロサンのようなプロトン起電力阻害剤は、in vitroとin vivoマウスモデルの両方で、コンピテンスの発生を妨害し、効果的に水平遺伝子移動を減少させることが示された[99]。このようなタイプの治療薬の集団レベルでの長期的な進化的効果については、まだ調査されていない。

薬剤の殺傷能力を高めつつ、耐性発現の可能性を低減するコ・セラピューティック分子の探索では、全ゲノムレベルで細菌のストレス応答を評価するハイスループットスクリーニングの使用が広く適用されている100-, 101. 実際、sCrilecs-seqは、メバロン酸経路を治療薬のターゲットとして同定した。FDAが承認した薬剤であるクロミフェン（図1）でイソプレノイド合成を阻害し、AMXと併用することで、AMX耐性肺炎球菌の分離株を再感作することができました[30]。この研究は、細胞壁合成経路間の密接な関連性を強調し、それを利用して治療薬を開発することが可能であり、抗生物質耐性のパンデミックと戦うために現在進行中の研究において、ケモジェノミクスが将来果たす役割を明らかにするものである。

結論として、S. pneumoniaeのβ-ラクタム薬耐性は、その複雑な進化の軌跡と繊細なタンパク質相互作用により、AMX耐性の研究にとって多くの課題を提供している。しかし，その一方で，耐性化の抑制やAMX耐性肺炎球菌感染症の治療につながる多くの可能性も提示している。

利益相反に関する声明
著者らは，本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる既知の競合する金銭的利益や個人的関係がないことを宣言する。

謝辞
Camilo PerezとAmelieke Cremersの親切な意見と思慮深いフィードバックに感謝する。P.G.はローザンヌ大学生物学・医学部の博士号取得支援を受けている。Veening研究室での研究は、スイス国立科学財団（SNSF）（プロジェクト助成金310030_192517および310030_200792）、SNSF JPIAMR助成金（40AR40_185533）、SNSF NCCR 'AntiResist' （51NF40_180541）、欧州研究会議（ERC）統合助成金771534-NneumoCaTChERによって支援を受けている。研究助成機関は、研究デザイン、データ収集と分析、発表の決定、論文の作成には一切関与していない。

データの利用
論文に記載されている研究には、データは使用されていない。

参考文献と推奨図書
レビュー期間内に出版された、特に関心の高い論文は、以下のようにハイライトされている。

特に注目すべき

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2つのマルチフラグメント組み換えイベントにより、スペイン9V-ST156肺炎球菌クローンに関連するβラクタム耐性血清型11A-ST6521が欧州南西部で拡散、2008年～2016年
ユーロサーベイランス, 25 (2020), 記事 1900457
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欧州の肺炎球菌分離株を通じたマルチセグメント組み換え事象を追跡し、AMX耐性の高率とも関連する悪名高い多剤耐性系統CC156からの血清型11Aワクチン逃避分離株を説明する。

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M. du Plessis, E. Bingen, K.P. Klugman, M. Plessis, E. du, Bingen, K.P. Klugman, M. du Plessis, E. Bingen, K.P. Klugman, K.P. Klugman, M. du Plessis, E. Bingen, K.P. Klugman
アモキシシリンに感受性の低下した臨床分離肺炎球菌のペニシリン結合蛋白質遺伝子の解析
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ヒトの鼻咽頭に頻繁にコロニーを形成するStreptococcus pneumoniaeの血清型は、Streptococcus mitisのペニシリン結合タンパク質遺伝子断片の一般的なレシピエントである。
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耐性遺伝子座における水平方向の遺伝子伝達を調査し、S. mitisが多様なpbpアレルのより頻繁な供与者であり、長期的な鼻咽頭キャリッジに関連する肺炎球菌の血清型間で伝達率が上昇していることを見出した。

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アンチミクロブ・アージェント・ケマザー, 59 (2015), pp.3529-3540
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ヘテロ二重鎖における相同性ストリンジェンシーの低さは、鎖交換によって生体内の認識を犠牲にすることなく、望ましいミスマッチを取り込むことを可能にする
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多剤耐性肺炎球菌PMEN1株は遺伝的成功のパラダイム
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CRISPRiライブラリーの代謝プロファイルをアレイ化し、代謝産物生成における遺伝子機能特異的効果を測定した。これらのプロファイルは抗生物質の標的を高度に予測し、未知の化合物の作用機序に関する検証可能な仮説の生成に利用できる。

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