糞便微生物叢移植を受けた患者における慢性腎臓病の進行の変化

2024年4月29日 17:41

https://www.mdpi.com/2072-6643/16/8/1109

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ジャーナル Nutrients 16巻 8号 10.3390/nu16081109
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オープンアクセス論文
糞便微生物叢移植を受けた患者における慢性腎臓病の進行の変化
Giovanna Yazmín Arteaga-Muller 1ORCID、Samantha Flores-Treviño 2ORCID、Paola Bocanegra-Ibarias 2ORCID、Diana Robles-Espino 3ORCID、Elvira Garza-González 4ORCID、Graciela Catalina Fabela-Valdez 2およびAdrián Camacho-Ortiz 5、*ORCID。
1
ヌエボ・レオン自治大学ホセ・エレウテリオ・ゴンサレス大学病院腎臓内科、モンテレイ64460、ヌエボ・レオン州、メキシコ
2
ヌエボ・レオン自治大学病院感染症科、ホセ・エレウテリオ・ゴンサレス博士、モンテレイ64460、ヌエボ・レオン、メキシコ
3
ヌエボ・レオン自治大学ホセ・エレウテリオ・ゴンサレス大学病院臨床病理科、モンテレイ64460、ヌエボ・レオン、メキシコ
4
ヌエボ・レオン自治大学医学部生化学科、モンテレイ64460、ヌエボ・レオン、メキシコ
5
ヌエボ・レオン自治大学ホセ・エレウテリオ・ゴンサレス大学病院感染症・病院疫学科、モンテレイ64460、ヌエボ・レオン、メキシコ
*
著者宛先
Nutrients 2024, 16(8), 1109; https://doi.org/10.3390/nu16081109
投稿受理： 2024年2月24日／改訂：2024年4月4日／受理：2024年4月9日／発行：2024年4月10日 2024年4月9日 / 掲載：2024年4月10日
(本稿は、特集「腎疾患における腸内細菌叢」に属する：潜在的メカニズムと治療戦略)
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要旨
慢性腎臓病（CKD）は進行性の腎機能低下であり、腸内細菌異常症が関与している。糞便微生物叢移植（FMT）は、腸内細菌叢を回復させCKDを治療するための有望な選択肢となりうる。本研究では、FMTによる治療を受けた患者におけるCKD進行の変化を評価した。本単一施設二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験（NCT04361097）において、CKD臨床病期2、3、4の糖尿病および／または高血圧患者を、FMTまたはプラセボカプセルのいずれかを6ヵ月間投与する群に無作為に割り付けた。臨床検査および便メタゲノム解析が行われた。合計28人の患者が組み入れられた（FMT15人、プラセボ13人）。CKDの病期にかかわらず、患者はFMT治療に同様の反応を示した。プラセボ群では、FMT群（13.3％）よりも多くの患者（53.8％）がCKDに進行した。FMT群はプラセボ群と比較して腎機能パラメータ（血清クレアチニンおよび尿素窒素）を安定に維持した。FMT治療後の有害事象は、軽度または中等度の胃腸症状であった。FMT群では、ファーミキューテス属とアクチノバクテリア属が減少し、バクテロイデーテス属、プロテオバクテリア属、ロゼブリア属が増加した。CKD患者では、FMT投与後に疾患の進行が抑制された。CKD患者へのFMT経口投与は安全な戦略であり、リスクはなく、潜在的なベネフィットがある。
キーワード：慢性腎臓病；糞便微生物叢移植；疾患進行

はじめに
慢性腎臓病（CKD）は進行性の腎機能低下であり、尿毒症性毒素の蓄積 [1] や、主に2型糖尿病、高血圧、肥満、加齢に起因する心血管疾患の潜在的な発症リスクの上昇につながる。CKDに関連する死亡者数は、全世界で100万人に上ると推定されている [2] 。CKDは罹患率と死亡率が高いが、治療の選択肢は限られている [3] 。現在のCKD治療ガイドラインでは、疾患の進行を予防することに重点が置かれている。薬理学的介入としては、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系遮断薬、スタチン、基礎疾患と血圧のコントロールなどがある [4] 。
腸内細菌叢は、保護機能、構造機能、代謝機能を有しており、健康な腸内恒常性の維持に役立っている [5] 。微生物群集の不均衡は、ディスバイオシスとも呼ばれ、CKD、糖尿病、動脈性高血圧症などの慢性疾患の進行に関与している [6] 。腸内細菌叢の変化（すなわち、ディスバイオーシス）、特に細菌の多様性の低下は、CKDと関連する可能性がある。炎症性および尿毒症性代謝産生菌の増加と抗炎症性産生菌の減少は、疾患の進行に寄与する [7] 。CKD患者では、尿毒症によって腸内細菌叢の組成と代謝が変化する [8] 。腸内細菌叢の組成は、免疫障害や代謝障害などの他の疾患の発症にも寄与する可能性がある [9] 。CKDのあらゆる段階で腸内細菌叢を標的とすることで、腸内細菌叢を回復させて腎機能を改善することができる [7] 。したがって、健康な腸内細菌群集を回復させることは、腸内細菌異常症に関連する疾患における楽観的な治療戦略である [10,11] 。
糞便微生物叢移植（FMT）は、健康なドナーから回収した糞便懸濁液をレシピエントの腸内に直接注入する方法である［11］。糞便懸濁液の投与は、経鼻、大腸内視鏡、経口のいずれでも可能である。FMTは、主に再発性のクロストリジオイデス・ディフィシル感染症の治療に用いられており、高い成功率と安全性を示している［11］。FMTはまた、炎症性腸疾患、メタボリックシンドローム、パーキンソン病、多発性硬化症、肥満、インスリン抵抗性、自閉症など、いくつかの消化器疾患や非消化器疾患の新たな治療法としても提案されている[11,12]。FMTは現在、複雑な腸内生態系を移行させることができる唯一の微生物ベースの治療法である[7]。とはいえ、CKDの治療にFMTを用いた臨床研究は現在のところほとんどなく、予備的なデータからは、FMTがCKD治療の有望な選択肢となる可能性が示唆されている[3]。本研究では、メキシコの3次ケア病院において、標準治療に加えてFMTによる治療を受けた患者のCKD進行の変化と介入の安全性を評価した。
材料と方法
2.1. 試験デザイン
本試験は、単施設二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験である（www.clinicaltrials.gov；2024年1月18日アクセス；NCT04361097）。参加者は、FMTまたはプラセボを6ヵ月間投与される群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。患者も、患者評価を行う臨床医も、グループ分けを意識することはなかった。参加者は、予定された面接時に食事指導を受けた。生活の質に関する情報は、Dartmouth Coop Functional Health Assessment/World Organization of National Colleges, Academies and Academic Association of General Practitioners（COOP/WONCA）機能的健康評価テスト [13] によって得られた。副作用のスクリーニングは、0日目、10日目、30日目、90日目、180日目に実施した。
2.2. 試験場所
この研究は、年間平均1500人のCKD外来患者を診察する大学病院であるJosé Eleuterio González大学病院で行われた。血液透析室には20台の血液透析装置が設置され、年間平均12,500回の血液透析セッションが行われた。
2.3. 研究グループ
KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）分類による臨床病期のCKD患者で、18〜80歳の患者を対象とした。対象から除外されたのは、悪性腫瘍の最終治療が5年以内の患者、登録前1ヵ月間に何らかの理由で抗生物質を投与された患者、過去3ヵ月間にプロバイオティクスを投与された患者、過去1年間にClostridioides difficile感染症と診断された患者、過去にFMTを受けた患者、登録前3ヵ月間にCKDの増悪を認めた患者、臨床医がその後6ヵ月以内に腎代替療法を受けると予想した患者であった。患者はインフォームド・コンセントに署名した後、FMTまたはプラセボ・カプセルを投与する群に1：1の割合で盲検下で無作為に割り付けられた（図1）。
栄養素16 01109 g001図1. 糞便微生物叢移植による慢性腎臓病患者の治療。慢性腎臓病（CKD）患者（n＝28）に、健康なドナーから得た糞便微生物叢移植（FMT）の凍結カプセルまたはプラセボカプセルを6ヵ月間経口投与した。FMT投与前の患者では腸内細菌叢の異常が観察されたが、FMT投与後には変化し、健康な微生物叢が回復した。
2.4. FMTドナーの選択
過去に評価されたドナーの糞便バンクが現在、大学病院の感染症研究所に保管されている[14]。ドナーは18歳以上の男女で、妊娠しておらず、肥満度が20-25kg/m2で、血清総血球数および肝酵素値が正常である。除外基準は、プロトンポンプ阻害薬、抗生物質、免疫抑制薬の服用、入院、提供3ヵ月前の下痢であった。その他の除外基準は、高リスクの性行為、第一度近親者に糖尿病患者がいること、腹部手術、消化器疾患や癌があることであった。
2.5. FMTドナーのスクリーニング
糞便サンプル採取に先立ち、ドナー候補者から血液サンプルを採取した。全血球計算（CBC）検査を実施し、異常のあるドナーを除外した。A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）1型および2型、トリパノソーマ・クルーズ、ブルセラ属菌、トレポネーマ・パリダムに対する血清学的検査をすべてのドナー候補者に対して実施した。サイトメガロウイルスとエプスタイン・バーウイルスの存在は、リアルタイムPCR（TIB BIOMOL LightMix Kit, Roche, Mannheim, Germany）により、ドナー候補者の血液検体でも評価された。便検体を採取し、卵・寄生虫検査、細菌培養、ヘリコバクター・ピロリの便中抗原検査を行った。リアルタイムPCR分析は、BioFire FilmArray Gastrointestinal Panel（BioFire Diagnostics, Salt Lake City, UT, USA）を用いて、カンピロバクター属（C. jejuni、C. coli、C. upsaliensis）、C. difficile、Plesiomonas shigelloides、サルモネラ属（Salmonella spp、エルシニア・エンテロコリチカ、腸炎ビブリオ属（腸炎ビブリオ、腸炎ビブリオ、コレラ菌）、大腸菌（腸管凝集性、腸管病原性、腸毒素産生性、志賀様毒素産生性、O157、赤痢菌／腸管侵入性）、クリプトスポリジウム属、 Cyclospora cayetanensis、Entamoeba histolytica、Giardia lamblia、アデノウイルス、アストロウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス、サポウイルス。便サンプルは、カルバペネマーゼ耐性腸内細菌（CRE）などの薬剤耐性菌の存在についてもスクリーニングされた。DNeasy PowerSoil kit（QIAGEN, Hilden, Germany）を用いて便検体からDNAを抽出した後、カルバペネマーゼをコードする遺伝子（KPC、VIM、IMP、NDM、OXA-48、TEM、SHV、CTX-M、CYM、mcr-1）をエンドポイントPCRで増幅した[15]。リアルタイムPCRによる便検体中の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）RNAの検出は、検体が2019年以前に採取されたため必要なかった。
2.6. FMTカプセルの調製
各ドナーから、最初のドナー評価後2週間以内に3検体の便を採取した。新鮮な便を0.9％食塩水に懸濁し、滅菌ガーゼで3回ろ過して330μm以上の粒子を除去した。その後、細菌の凍結保護剤として15％（v/v）グリセロールを添加した。その後、500μLの糞便液（FMTカプセル）または生理食塩水（プラセボカプセル）を、市販のゼラチンカプセル（Encapsuladoras Mexico, S.A. de C.V.、メキシコ、チワワ）に、まずサイズ0のカプセルに、次にサイズ00のカプセルに沈めた。カプセルは-80℃で凍結保存した。各FMTカプセルには0.5g/mLの糞便が含まれており、これは糞便1gあたり4.3×1010個の総細菌数に相当する）。
2.7. FMTまたはプラセボカプセルの投与
両群（FMT群またはプラセボ群）とも、15カプセルを12時間ごとに4回、投与期間ごとに経口投与した。投与期間は0日目、10日目、30日目とした。試験期間中、各患者はFMTまたはプラセボを180カプセルずつ投与された。無作為化後、0日目、10日目、30日目、90日目、120日目、180日目に予定された患者の診察が行われた。検査室分析は、患者の定期診察時に測定された。検査項目は24時間尿蛋白、クレアチニンクリアランス、血清クレアチニン、血中尿素窒素、重炭酸塩、リン、細胞血球数、C反応性蛋白（CRP）であった。便サンプルは0日目、30日目、90日目にゲノム解析のために採取された。
2.8. 腸内細菌叢のメタゲノム解析
FMT治療群から8名、プラセボ群から6名の患者がメタゲノム解析用に選択された。治療前（0日目）、FMTまたはプラセボ治療後30日目および90日目に採取した便を分析した。便検体のDNAは、DNeasy PowerSoilキット（Qiagen, Hilden, Germany）を用いて抽出した。サンプルは、Molecular Research LP社（米国テキサス州シャロウォーター）のMiSeq装置（Illumina Inc, San Diego, CA, USA）を用いて、メーカーのプロトコールに従って処理・解析した。各サンプルの16S rRNA遺伝子のV4領域は、以前に記述したプライマーを用いて増幅した[16]。すべてのアンプリコン産物は、較正済みSPRIビーズを用いて精製した。サンプルはIllumina NovaSeqケミストリーを用いて、製造元のプロトコールに従ってシーケンスした。得られたQ25配列データは、独自の解析パイプライン（http://www.mrdnalab.com、2021年8月6日アクセス、MR DNA、Shallowater、TX、USA）を用いて処理した。配列はノイズ除去され、バーコード、プライマー、キメラが除去された。操作的分類単位（OTU）は、3%の分岐（97%の類似度）でクラスタリングされたものとして定義し、キュレーションされたNCBIデータベースに対してBLASTnを用いて分類し、各分類レベルにまとめた。アルファ多様性は特定領域内の多様性と定義した。β多様性は微生物群集構造の解析と定義した。
2.9. 統計分析
α値0.05、β誤差0.2、検出力80%、標準偏差0.5の独立群について、仮説検定と2つの割合の差を用い、1群あたり15人の被験者が必要であった。連続変数は平均値と標準偏差で表し、カテゴリー変数にはパーセンテージと度数を用いた。平均値の比較にはマン・ホイットニーのU検定またはスチューデントのt検定を用いた。比率の比較にはカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定を用いた。IBM SPSS バージョン 20（IBM Corp. メタゲノム解析では、XLstat version 2021.1, NCSS 2007, "R", NCSS 2010 を用いて統計解析を行った。アルファ多様性解析とベータ多様性解析は、Qiime 2 [16]を用いて既述の方法で行った。統計的比較は反復測定ANOVAを用いて行った。ポストホック一対比較はTukeyの検定を用いて行った。サンプルのα多様性の比較は、観察された特徴（Amplicon Sequence Variants, ASVs）とShannon Diversity indexの比較を用いて評価し、Kruskal-Wallisの一対比較を用いて実施した。サンプルのβ多様性は、微生物群集構造を分析するために重み付けUniFrac距離行列を用いて分析した。類似性の一対比較分析（ANOSIM）は、微生物群集間に有意差があるかどうかを判定するために利用した。p値＜0.05を有意とみなした。
結果
3.1. CKD患者の特徴
273人の患者をスクリーニングし、そのうち84人が組み入れ基準を満たし、30人が参加に同意した。プラセボ群から2例が除外されたが、その理由はレトロスペクティブに急性-慢性腎不全と分類されたためであった。合計28人の患者が試験を完了した（FMT治療群から15人、プラセボ群から13人）。FMT群の年齢中央値は57歳、プラセボ群は56歳であった。性別はFMT群で男性が優勢であった（61.5％対プラセボ群40％）。基礎疾患は2型糖尿病が最も多く（n=25、89.2％）、FMT群でより多かった（93.3％対84.6％）。高血圧は3例（10.7％）に認められた（6.6％対15.3％）。患者はGFR（糸球体濾過量）の値によってCKD病期に分類され、病期は1期（n＝1）、2期（n＝3）、3a期（n＝5）、3b期（n＝5）、4期（n＝12）、5期（n＝2）であった。CKDの病期には群間で有意差はなかった。アルブミン尿ステージについては、12例がA2レベル、16例がA3レベルであり、治療群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった（表1）。
表1. FMT群とプラセボ群のCKD患者のベースライン特性の比較。

この試験に組み入れられた患者はすべてアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）による治療を受けていた。両群ともナトリウムグルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬やファインレノンを投与された患者はいなかった。動脈血圧は両群間および試験期間中に有意差はみられなかった。試験期間中、患者の基礎治療に変更はなかった。
3.2. FMT治療後のCKD患者の臨床検査分析
ベースラインの平均白血球値は、プラセボ群と比較してFMT群の患者で高かった（8.72対6.81K/uL、p = 0.01、表1）。白血球値の増加は、10日目、30日目、そして120日目まで、プラセボ群と比較してFMT群で継続した（p < 0.05、補足表S1）。グルコース値もFMT群で90日目以降（123.39対99.54mg/dL、p＝0.04、補足表S1）、治療後180日まで上昇した（127.23対94.85mg/dL、p＝0.02、補足表S1）。血中尿素窒素は治療後10日目にのみ差が見られ、プラセボ群より高かった（40.93 vs. 30.31 mg/dL、p = 0.04、補足表S1）。尿酸のベースライン値もFMT群で高く（7.79対6.27mg/dL、p＝0.02）、プラセボ群（6.21対7.28mg/dL、p＝0.04、補足表S1）に比べて10日目から180日目にかけて減少した（p＝0.02）。120日目のCRPはプラセボ群に比べFMT群で高かった（0.88対0.57mg/dL、p＝0.04、補足表S1）。対照的に、ベースラインの重炭酸塩（HCO3）の平均値は、プラセボ群と比較してFMT群で低く（22.98 vs. 26.32 mEq/L、p = 0.008）、これは60日目（20.99 vs. 24.46mEq/L、p = 0.002、補足表S1）、180日目（20.85 vs. 24.54mEq/L、p = 0.01、補足表S1）まで続いた。ヘモグロビン、血小板、24時間尿蛋白、クレアチニン・クリアランス、血清クレアチニン、カリウム、リン値は、試験期間を通じて群間に統計的な差は認められなかった。ベースラインから180日目まで、24時間尿蛋白はプラセボ群（1.67g/24時間対2.34g/24時間）に比べFMT群（2.05g/24時間対3.01g/24時間）でわずかに増加し、リン値は統計学的ではないがFMT群（4.20mg/dL対4.22mg/dL）とは異なりプラセボ群（4.14mg/dL対4.39mg/dL）で増加した。QOLのCOOP/WONCAテストでは群間に差はみられなかった。GFRはプラセボ群でFMT群より低かったが、統計学的ではなかった。FMT群の推定GFRはベースラインから180日目まで上昇する傾向を示し（平均34.58対41.23mL/min/1.73m2）、CKDの進行が少ないことを示唆した。その代わりに、プラセボ群の患者の推定GFRは増加傾向を示さず（平均38.43対39.61mL/分/1.73m2）、CKDの進行を示唆した。特に、GFRが1mL/min/1.73m2以上低下したCKDの進行は、プラセボ群の7例（53.8％）に対し、FMT群では2例（13.3％）に認められた（p = 0.04、図2）。
栄養素 16 01109 g002 図2. 糞便微生物叢移植後の慢性腎臓病患者の糸球体濾過率の推定値。糞便微生物叢移植（FMT）またはプラセボ治療後の患者におけるCKDの進行を、糸球体濾過量（GFR）＞1 mL/分/1.73 m2の減少として表した。CKD治療を受けている患者では、推定GFR損失は年間2.3～4.5mL/分/1.73m2である。急速な進行とは、GFRが年間5mL/分/1.73m2以上持続的に低下することと定義される[4]。
3.3. FMT治療後の有害事象
プラセボ群と比較してFMT群で発現した有害事象（AE）は、腹部膨満、下痢、便秘、排便回数の増加、鼓腸であった（表1）。すべてのAEはグレード1（軽度）またはグレード2（中等度）に分類され、いずれの群においても重篤な有害事象は認められなかった。
3.4. マイクロバイオーム解析
合計14名の患者（FMT治療群8名、プラセボ群6名）がメタゲノム解析のために選択された。門レベルの平均細菌組成を評価し、両群で比較した（図3）。両群とも、ファーミキューテス門、バクテロイデーテス門、放線菌門、プロテオバクテリア門が最も多かった。両群間でほとんど変化は見られなかった。全体として、ファーミキューテス類と放線菌の平均比率は、プラセボ群と比較してFMT群で減少した。その代わり、バクテロイデーテス（Bacteroidetes）属とプロテオバクテリア（Proteobacteria）属の平均割合は、プラセボ群よりもFMT群でわずかに高かった。属レベルの平均細菌組成も評価し、両群で比較した（図4）。プラセボ群と比較してFMT群で低かったのは、投与30日後と90日後のRoseburia属の1つのみであった（p < 0.0001、表2）。αおよびβ多様性分析によると、微生物の多様性と群集構造は群間で差がなかった（p＞0.05、補足図S1）。
栄養素 16 01109 g003 図3. 門レベルでの平均細菌組成。糞便微生物叢移植（FMT）またはプラセボ（n = 6）治療を受けた患者（n = 8）の便サンプルを、治療前（Day 0）、治療後30日（Day 30）および90日（Day 90）に採取した。メタゲノム解析後、門レベルでの細菌組成の分布を評価し、両群で比較した。FMTドナーの分布も比較した。
栄養素 16 01109 g004図4. 属レベルの平均細菌組成。糞便微生物叢移植（FMT）またはプラセボ（n＝6）治療を受けた患者（n＝8）の便サンプルを、治療前（0日目）、治療後30日目（30日目）および90日目（90日目）に採取した。メタゲノム解析後、Generaレベルでの細菌組成の分布を評価し、両群で比較した。FMTドナーの分布も比較した。
表2. 糞便微生物叢移植（FMT）治療群とプラセボ群間のRoseburia属の平均相対存在量の比較。Roseburia spp.のTukey（HSD）ポストホック解析は、平均相対存在量＞0.01％で、少なくとも2群間に有意差（p＜0.05）があるものを太字で示した。

考察
CKDは今世紀中に世界的な健康問題のトップになると予想されている。糖尿病、高血圧、またはCKDの他の原因により、進行性で不可逆的なネフロンの喪失、腎再生能力の低下、代謝の変化、炎症が起こり、最終的には線維症に至る [17] 。CKDの発症と進行における腸内細菌叢の役割には、炎症、タンパク尿、高血圧、腎臓病の誘発が含まれる [9,18,19]。酪酸、酢酸、プロピオン酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）は、難消化性化合物の糖分解発酵によって産生される腸内細菌叢由来の代謝産物である。これらの産物は、主にファーミキューテス属とバクテロイデーテス属によって産生される [20,21] 。保持された老廃物（尿素など）が腸管内腔に流入すると、微生物叢の組成が変化する可能性がある [21] 。CKDでは、尿素濃度が上昇すると、タンパク質分解活性を有する細菌（尿毒症性毒素の産生を担う）が増加し、糖分解活性を有する細菌が減少する [6,17] 。インドキシル硫酸塩（IS）、p-クレゾール硫酸塩（pCS）、トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）などの尿毒症毒素は、慢性炎症を促進し、腎疾患の進行に寄与する可能性がある [1,21] 。末期腎疾患患者では、酪酸産生酵素を発現する細菌ファミリーの存在量が減少する一方で、ウレアーゼやウリカーゼ、ISやpCS産生酵素を発現する細菌ファミリーの存在量は増加している [22] 。腸-腎軸は腸内細菌叢の影響を受ける可能性がある。レニン-アンジオテンシン系（RAS）は腸内細菌叢とCKDに強く関連している。尿毒症毒素はRASを活性化し、腸内細菌叢の異常を誘発し、CKDの進行に寄与する可能性がある。CKD治療のアプローチは、腸内細菌叢によって調節されるRAS活性化の抑制かもしれない [3] 。したがって、腸内細菌叢の変化は、尿毒症性毒素と線維症を減少させることによって腎機能を改善する可能性があり、プロバイオティクス、プレバイオティクス、食物繊維を投与した研究にも基づいている [17] 。
ディスバイオシスに関連する疾患において、健康な腸内微生物群集を回復させることは、CKDの予防と治療のための治療戦略となるかもしれない［9,10,11］。実際、FMT療法は有益な腸内細菌叢を回復させ、CKDを治療するための有望な選択肢となりうる [3,7]。糖尿病性腎臓病やCKDのモデルマウスを用いたこれまでの研究では、FMT投与により体重増加が抑制され、アルブミン尿や腸の炎症が減少し、インスリン抵抗性が改善され[23]、腸内細菌叢が変化することでCKDの発症が遅延することが示されている[24]。過去に行われた2件の臨床例研究では、FMT治療後の腎機能の改善（血清蛋白およびアルブミン値の増加、24時間尿蛋白の減少）が示されている［25,26］。これらのデータは、FMT治療が腸内細菌叢の組成を変化させ、CKDの有望な治療選択肢となる可能性を示唆している［3］。とはいえ、腸内細菌叢異常症に関連する疾患に対するFMTの有効性を評価するためには、さらなる研究が必要である［27］。
免疫複合体を介する糸球体疾患であるIgA腎症の予防と治療に関しては、腸内細菌叢を標的とすることが有望な治療アプローチになるかもしれない。以前の研究では、双方向メンデルランダム法を用いて、腸内細菌叢とIgA腎症との因果関係を調べた。Enterorhabdus、Peptococcaceae、Prevotellaceaeは遺伝的ヒト白血球抗原（HLA）と相関し、IgA腎症のリスクを減少させた。代わりに、ブチリコッカスはこの疾患の危険因子であった。したがって、これらの細菌分類群はIgA腎症の発症予測に利用できる可能性がある[28]。
本研究では、糖尿病または高血圧の患者28人を対象に、FMTまたはプラセボを投与し、CKD進行の変化と介入の安全性を比較した。その結果、CKDの病期にかかわらず、患者はFMT治療に同様の反応を示した。FMT群（13.3％）に比べ、プラセボ群ではより多くの患者（53.8％）がCKDに進行した。FMT群はプラセボ群と比較して、血清クレアチニンや尿素窒素などの腎機能パラメータを安定に維持した。FMT投与後の24時間尿クレアチニンクリアランス値から、蛋白尿を伴うCKDで予想される進行性の低下とは対照的に、腎機能の改善が観察された。KDIGOグループは、GFRとアルブミン尿の評価の結果、CKDステージの低下、すなわちベースラインの機能から25％以上低下した場合をCKDの進行と定義している[4]。KDIGOはまた、GFRの小さな変動は比較的一般的であり、必ずしも疾患の進行を示すものではないとしている。しかし、これらの変動は、腸内細菌叢が著しく変化しているCKD患者における慢性炎症を示している可能性がある。したがって、これらの問題を考慮したガイドラインの改訂が必要かもしれない。
CKDにおける腸内細菌叢異常は、プロテオバクテリア（Proteobacteria）属、フソバクテリア（Fusobacteria）属、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の増加と、ロゼブリア（Roseburia）属、フェカリバクテリウム（Faecalibacterium）属、プレボテラ（Prevotella）属の減少によって特徴づけられる[29]。われわれの研究では、すべてのCKD患者がFMT治療前に腸内細菌異常を呈し、尿毒症性毒素の蓄積に影響を及ぼしていた。FMT治療後、FMT群ではプラセボ群と比較してファーミキューテス属とアクチノバクテリア属の存在量が減少し、バクテロイデーテス属とプロテオバクテリア属の存在量が増加した。Roseburia属菌の存在量は、FMT治療30日後および90日後にCKD患者で減少することが観察された。Roseburia属は、腸内常在細菌叢の一部である偏性グラム陽性嫌気性細菌である。この属は、主に酪酸などのSCFAを産生し、CKDに関連する炎症および疾患進行に寄与する可能性があるため、健康マーカーとなりうることが以前に報告されている[30,31]。FMT群で90日目に観察されたグルコース値の上昇は、Roseburia属の存在量の低下に関連している[30]。われわれの結果はまた、120日目にFMT群でCRPが高かったことを示しており、これは、Roseburia属菌が多いことがCRP濃度が低いことと相関していた以前の報告と同様である[31]。
本研究の限界としては、サンプルサイズが小さいことに加え、参加者全員についてメタゲノム解析を実施できなかったことが挙げられる。さらに、以前に炎症バイオマーカーとして報告されたIS、pCS、TMAOなどの尿毒症毒素は、本研究では測定されなかった。さらに、今後の研究では、CKDに対するFMTの有益性を詳細に分析するために、FMT治療後のCKD患者を12ヵ月まで追跡調査する必要がある。
この臨床試験はまた、CKDに対するFMTの臨床応用に関する長期安全性データを提供する。全体として、FMTは一般的に安全であり、忍容性も良好であると考えられている。FMTに関連した重篤な有害事象は患者の1％未満である［32］。われわれの試験では、FMT投与後の有害事象は軽度または中等度（腹部膨満、下痢、便秘、排便回数の増加、鼓腸）のみであり、われわれの試験は安全な介入と考えられた。FMTに関連する重篤な有害事象は、ドナーの薬剤耐性微生物のコロニー形成によって起こる可能性がある [33] 。したがって、感受性の高い患者にFMTを実施するためには、まず厳格なドナースクリーニングが必要である。私たちが所有するドナーの便バンクに関しては、ドナーからCKD患者への感染性微生物伝播のリスクを減らすために、FMT投与前にFMTサンプルをさまざまな方法で徹底的に評価し、FDAの勧告に従った。我々は、腸管病原性病原体の存在と、カルバペネマーゼ耐性腸内細菌（CRE）のような薬剤耐性菌によるコロニー形成を除外した。
FMTの単回投与では、CKD合併症を治癒させるのに十分ではないかもしれない。CKDの進行を止めるには、FMTの長期投与が必要な可能性がある。また、FMTの投与は、CKDの進行に対する食事療法や薬物療法と組み合わせる必要があるかもしれない[7]。CKDの進行を予防するための現在の治療戦略は限られているため、より多くの治療選択肢を模索すべきである。
結論
本研究は、糖尿病および高血圧に続発するCKD患者に対する凍結カプセル入りFMT投与の最初の臨床試験である。CKD患者は、FMT投与後6ヵ月で疾患の進行が少なかった。腎機能パラメータは患者の追跡期間中安定していた。さらに、凍結カプセルを用いたFMT治療は安全な戦略であり、CKD患者におけるリスクとはならない。したがって、炎症、酸化ストレス、およびネフロンの線維化が、腸内細菌異常症を予防または是正することによって回避され、CKDの進行予防に役立つ可能性は魅力的であると思われる。CKD患者への経口FMT投与は、潜在的な利益をもたらす可能性があり、この分野でのさらなる研究が必要である。
補足資料
https://www.mdpi.com/article/10.3390/nu16081109/s1、図S1：FMT投与後の腸内細菌叢のα多様性解析、表S1：FMT群とプラセボ群のCKD患者の生化学的パラメータの推移。
著者貢献
構想、G.Y.A.-M.、E.G.-G.、A.C.-O.、方法論、G.Y.A.-M.、S.F.-T.、P.B.-I.、D.R.-E.、E.G.-G.、G.C.F.-V.、ソフトウェア、G.Y.A.-M.、S.F.-T.、P.B.-I.、検証、S.F.-T.、P.B.-I. T.、P.B.-I.、D.R.-E.、G.C.F.-V.およびA.C.-O.、形式分析、G.Y.A.-M.、S.F.-T.およびA.C.-O.、調査、G.Y.A.-M.、S.F.-T.、D.R.-E.およびG.C.F.-V.、リソース、D.R.-E.およびA.C.-O. データキュレーション、G.Y.A.-M.およびS.F.-T.、執筆-原案作成、G.Y.A.-M.、S.F.-T.およびA.C.-O.、執筆-査読および編集、G.Y.A.-M.、S.F.-T.、P.B.-I.およびA.C.-O.。映像化、G.Y.A.-M.、S.F.-T.、P.B.-I.、E.G-G.およびA.C.-O.、監督、S.F.-T.、P.B.-I.およびA.C.-O.、プロジェクト管理、S.F.-T.、P.B.-I.およびA.C.-O.、資金獲得、A.C.-O. すべての著者が本原稿を読み、その内容に同意した。
資金提供
本研究は外部資金援助を受けていない。
施設審査委員会声明
本研究はヘルシンキ宣言に従って実施され、ホセ・エレウテリオ・ゴンサレス大学病院の倫理委員会により承認された（2018年8月17日承認番号IF18-00003）。
インフォームド・コンセント
本研究に参加したすべての被験者からインフォームドコンセントを得た。
データの利用可能性に関する声明
本研究で発表された原著論文は、論文/補足資料に含まれている。
利益相反
著者らは利益相反はないと宣言している。
参考文献
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