出生コホート大腸がん（CRC）： 研究と実践への示唆

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出生コホート大腸がん（CRC）： 研究と実践への示唆

https://www.cghjournal.org/article/S1542-3565(23)01005-4/fulltext

サミール・グプタ
フォラサデ・P・メイ
ソニア・S・クプファー
Caitlin C. Murphyオープンアクセス掲載:2023年12月09日DOI:https://doi.org/10.1016/j.cgh.2023.11.040

大腸がん（CRC）の疫学は、早期発症CRC（EOCRC、50歳未満）の増加によって初めて認識された出生コホート効果によって変化している。本論文では、1960年以降に生まれた人の間で観察される現象を「出生コホートCRC」と定義し、連続する出生コホートにおけるCRCリスクの増加、EOCRC罹患率の上昇、50～54歳における罹患率の上昇、55～74歳における以前の罹患率低下の平坦化を示す。われわれは、出生コホートCRCが、直腸癌（結腸癌以上）および遠隔期（局所癌以上）CRC診断の増加、およびすべての人種／民族グループにわたるEOCRCの増加など、ユニークな特徴と関連していることを示した。EOCRCを出発点として、出生コホートCRCの潜在的な危険因子、病因、機序について概説し、出生コホートというレンズを通してこれらを見ることの重要性について述べる。また、出生コホートCRCが疫学研究やトランスレーショナルリサーチ、そして現在の臨床診療に与える影響についても概説する。出生コホートCRCを、EOCRCの上昇を含め、またそれ以上の存在として認識することで、危険因子、病因、機序の理解が進み、CRC疫学の変化による公衆衛生上の影響に対処できると考える。
図抄録
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キーワード
AAPI（アジア系米国人/太平洋諸島民）
出生コホート
黒人/アフリカ系米国人
大腸がん
多様性/ダイバーシティ
早期発症大腸がん
疫学
公平性
ヒスパニック/ラテン系
ネイティブアメリカン/先住民/アメリカンインディアン
人種/人種
人種／民族格差
社会経済的
白人／白人系
本稿で使用した略語：
AI/AN（American Indian/Alaska Native）、APC（annual percent change）、API（Asian or Pacific Islander）、BMI（body mass index）、CI（confidence interval）、CMS（consensus molecular subtypes）、CRC（colorectal cancer）、EOCRC（early onset colorectal cancer）、MSI（microsatellite instability）、OR（odds ratio）、PFAS（perfluoroalkyl and polyfluoroalkyl substances）、RR（relative risk）、U.S.（United States）。
出生コホート大腸がん： 新しい現象
大腸がん（CRC）の疫学は、1960年以降に生まれた人（以前は1950年以降に生まれた人とも言われていた）における早期発症CRC（EOCRC、50歳未満）の罹患率の増加によって初めて認識された出生コホート効果によって変化している1。出生コホート効果は、CRCの発症などの結果が出生年や出生コホートによって強く決定される場合に発生する2。出生コホートは生涯を通じて共に年齢を重ね、歴史的な出来事、社会的経験、健康や疾病に関する社会経済的、行動的、環境的な危険因子を含む曝露を共有する。疫学的な観点からは、出生コホート効果は年齢群によって異なる経験をする可能性があり、期間に関連した暴露の影響を受ける可能性がある。2,3例えば、肝がん死亡率はベビーブーマー世代で最も高いことが示されているが、これは1970年代から1980年代にかけてC型肝炎ウイルスに暴露された割合が高く、その後この出生コホートが感染を経験したことに起因することが多い4,5。
本総説では、米国（U.S.）のデータに基づき、1960年以降に生まれた人の間で、世代を超えてCRCリスクが上昇し、EOCRC罹患率が上昇し、50～54歳の罹患率が増加し、55～74歳の罹患率が以前より減少していたが横ばいになるという観察された現象を「出生コホートCRC」と定義する（図1）。われわれは、出生コホートCRCが、直腸癌罹患率および遠隔期CRC診断の増加、すべての人種／民族グループにわたるEOCRCの増加など、ユニークな特徴と関連していることを示した。出生コホートCRCの潜在的な危険因子、病因、機序について概説する。出生コホートCRCの疫学研究およびトランスレーショナルリサーチへの影響について概説する。特に、今後の研究では、CRCの転帰をグループ化するために、診断時年齢だけでなく出生コホートも考慮し、1960年以降に生まれた人に限定して解析したり、1960年以前に生まれた人と1960年以降に生まれた人とでリスク因子の影響を比較するなどして、CRCの疫学の変化を説明しうる病因、リスク因子、メカニズムを検討することを推奨する。さらに、出生コホートCRCが臨床診療に与える影響を明らかにし、現在年齢的に適格であるすべての人が質の高い検診とフォローアップを受けられるようにする努力を倍加することの重要性、検診の受診率を高めるためのエビデンスに基づいた実践の裏付けなどを示す。出生コホートCRCを、EOCRC罹患率の上昇を含み、それ以上に拡大した存在として認識することで、危険因子、病因、機序を理解する能力を向上させ、CRC疫学の変化が公衆衛生に及ぼす影響に対処することができると考える。
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図1出生コホートCRC。出生コホートCRCとは、1960年以降に生まれた人の間で観察される現象で、連続する出生コホート間でCRCリスクが上昇し、早期発症CRC罹患率が上昇し、50～54歳の罹患率が上昇し、55～74歳の罹患率が以前は低下していたのが横ばいになるものと定義される。出生コホートCRCは、直腸癌（結腸癌より）と遠隔期（局所癌より）CRC診断の増加、およびすべての人種／民族グループにわたる早期発症CRCの増加など、独特の特徴と関連している。
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CRCの疫学の変化
包括的傾向
米国では1960年代前半以降に生まれた人のCRC罹患率が増加している（図1）。1950～1954年生まれと比較すると、1965～1969年生まれでは1.22倍（95％信頼区間[CI]、1.15～1.29）、1975～1979年生まれでは1.58倍（95％CI、1.43～1.75）である。現在、罹患率は歴代の世代で増加しており、特に成人期中期に入ったミレニアル世代（おおよそ1981～1996年生まれ）で増加している。具体的には、1980〜1984年生まれと1990〜1994年生まれでは、1950〜1954年生まれと比較して罹患率がそれぞれ1.89倍（95％信頼区間、1.65〜2.51）、2.98倍（95％信頼区間、2.29〜3.87）高い10,11。このような出生コホート効果は、人口の年齢構成、検診プログラム、診断戦略が世界各地で異なっているにもかかわらず、世界規模で明らかである12。
出生コホートは共に年齢を重ね、人生を歩んでいくため、時間が経過し、リスクの高い出生コホートが高齢になるにつれて、CRCの発生率は増加し続けることが予想される。CRC罹患率における4つの重要なシフトはすでに明らかである：(1)60〜69歳まで罹患率は増加または横ばいである；(2)50〜59歳までは直腸癌が優勢である；(3)遠隔期病変の罹患率は局所期病変に比べてより急速に増加またはより緩徐に減少している；(4)EOCRCの罹患率はすべての人種／民族集団で増加している。これらのシフトにより、CRCと診断された人の年齢および人種／民族の分布が経時的に変化しており、2019年と1992年を比較すると、60歳未満の人、非ヒスパニック系黒人、非ヒスパニック系アジア人または太平洋諸島民（API）、非ヒスパニック系アメリカインディアン／アラスカ先住民（AI/AN）、ヒスパニック系の人の割合が高くなっている（図2）。図3は50歳から59歳の年齢層のシフトを示している。補足表1、補足表2、補足表3、補足表4は、全年齢、50歳未満、50歳以上、および5つの10年年齢群（30～39歳、40～49歳、50～59歳、60～69歳、70～79歳）の罹患率の年間変化率（APC）を示し、以下にその詳細を要約する。
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図21992年と2019年のCRC症例の年齢および人種・民族別の分布。CRC症例のうち、年齢の分布は1992年（パネルA）と2019年（パネルB）の間で60歳未満の個人の代表がより多く含まれるようにシフトし、人種／民族の分布は1992年（パネルC）と2019年（パネルD）の間で非ヒスパニック系黒人、非ヒスパニック系アジア人／太平洋諸島民、非ヒスパニック系アメリカン・インディアン／アラスカ先住民、ヒスパニック系個人の代表がより多く含まれるようにシフトした。データは米国国立がん研究所のサーベイランス研究プログラムから。SEER 12、1992-2019年。SEER、サーベイランス、疫学、エンドリザルト
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図350～59歳のCRCのモデル化された発生率と観察された発生率、全体（A）、および解剖学的部位別（B）、診断時病期別（C）、人種・民族別（D）。Joinpoint Regression Program version 4.9.1（Surveillance Research Program, National Cancer Institute）を用いて結合点回帰により推定したモデル化率（平滑線で図示）。1992年から2019年の調査。傾向を示すためにY軸のスケールを変化させた。SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Resultsの略。
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罹患率は60～69歳まで増加または横ばいである。
補足表1に示すように、30～39歳（APC、2.6；95％CI、2.3～3.0）および40～49歳（APC、1.7；95％CI、1.5～1.9）の罹患率は1992年以来着実に増加しており、EOCRCのよく知られた増加と一致している1。例えば、60～69歳の罹患率は2008年から2011年にかけて年間約5％減少したが、それ以降は年間2％未満しか減少していない。同様に、70歳から79歳では、2008年から2013年までは年率6％近く減少していたが、2013年から2019年までは年率3.6％減少している。50歳未満の罹患率の上昇と60歳以上の罹患率の緩やかな低下が重なり、CRC治療の進歩や喫煙などの危険因子の減少にもかかわらず、50歳から59歳の罹患率は停滞している（図3A）。
50〜59歳までは直腸癌が優勢
直腸癌と結腸癌の罹患率は30〜39歳と40〜49歳で増加している（補足表2）。注目すべきは、50〜59歳では、1992年には近位結腸癌、遠位結腸癌、直腸癌の発生率は同程度であったが、その後、直腸癌（APC, 0.7；95％ CI, 0.5〜0.9）の発生率は増加し、一方、近位結腸癌（APC, -0.3；95％ CI, -0.5〜-0.1）と遠位結腸癌（APC, -0.5；95％ CI, -0.7〜-0.3）の発生率はわずかに減少していることである（図3B）。60〜69歳では、2008年には直腸癌の罹患率が遠位結腸癌の罹患率を上回ったが、近位結腸癌の罹患率は依然として最も高い。近位結腸癌、遠位結腸癌、直腸癌の罹患率はそれぞれ2011年からこの年齢群でより緩やかに減少し始めた。近位結腸癌罹患率は2008年から2011年にかけて年間5.5％減少したが、2011年から2019年にかけては年間約2％まで減少が減速した。
遠隔期発病率は急速に増加し、ゆっくりと減少する
遠隔期CRCは1992年以来、気になる傾向を示している（補足表3）。50～59歳では、局所病期（2008～2019年：APC、-0.8；95％CI、-1.6～-0.1）および地域病期（1992～2012年：APC、-1.0；95％CI、-1.4～-0.6）のCRCは経時的に減少しているが、遠隔病期率（APC、0.1；95％CI、-0.1～0.3）は停滞したままである（図3C）。遠隔期の割合は30～39歳（APC、3.2；95％CI、2.7～3.7）と40～49歳（APC、2.5；95％CI、2.2～2.8）で最も急速に増加している。60～69歳では、局所病期（2003～2019年：APC、-3.9；95％CI、-4.4～-3.5）および地域病期（2000～2010年：APC、-4.7；95％CI、-5.9～-3.5）に比べ、遠隔病期（1992～2019年：APC、-1.9；95％CI、-2.1～-1.6）の減少が緩やかであるが、この年齢群では2010年以降、地域病期の割合が鈍化している（APC、-1.8；95％CI、-3.0～-0.6）。2002年以降、70～79歳では遠隔期の割合もより緩やかに減少している（APC、-3.1；95％CI、-3.4～-2.8）。病期別の割合の変化は、より侵攻性の高いCRCの生物学的特徴の出現によるものかもしれないが、画像診断などの病期分類の改善によっても説明できるかもしれない。
人種および民族による傾向の変化
EOCRCの罹患率は1990年代初めからすべての人種・民族で増加しているが、その大きさや傾きは様々である（補足表3）。非ヒスパニック系白人（APC、2.6；95％CI、2.4-2.9）およびヒスパニック系（APC、2.6；95％CI、2.2-3.1）では急速に増加しており、非ヒスパニック系黒人（APC、0.7；95％CI、0.3-1.0）および非ヒスパニック系API（APC、0.4；95％CI、0.1-0.8）では緩やかに増加している。罹患率は依然として非ヒスパニック系AI/ANで最も高い。結果として、1992年の人種／民族による罹患率の差は2019年まで縮小している。
人種／民族によるEOCRCの増加が高齢になっても続くかどうかは不明である。例えば、50〜59歳（図3D）では、非ヒスパニック系白人（APC、1.2；95％CI、0.0〜2.4）とヒスパニック系（APC、0.9；95％CI、0.6〜1.2）では毎年約1％ずつ増加しているが、非ヒスパニック系黒人（APC、-2.6；95％CI、-3.7〜-1.5）では最も高いままであるが減少している。60～69歳および70～79歳では、2011年に非ヒスパニック系白人の割合がより緩やかに減少し始めたが、他の人種・民族集団では着実に減少を続けている。すべての年齢群において、60歳未満でCRCと診断された人のうち非白人の割合は著しく増加している（図2）。
加齢に伴うCRCの増加と出生コーホートに関連した傾向の複合的な影響により、CRCと診断される人の絶対数は、特に現在50～60歳代を迎えているジェネレーションXの間で、相当かつ重要な増加を示していると考えられます。
危険因子、潜在的病因、および機序： EOCRCから出生コホートCRCへの応用と拡張
年齢と出生年の両方を考慮する必要がある出生コホートという切り口でCRCを検討した研究はほとんどありません。表1は、リスク因子と病因、仮説される機序、EOCRCと出生コホートCRCとの関連性に関するエビデンスをまとめたもので、以下でさらに詳しく検討する。
表1出生コホートCRCの危険因子、病因の可能性、機序
リスク因子／病因 考えられる機序 出生コホートCRCとの関連性
人種と民族性 人種と民族性は、曝露やケアへのアクセスに関連する健康の社会的決定要因の代理である可能性が高い NHBとAI/ANは歴史的にEOCRC率が最も高く、罹患率の上昇はNHWとヒスパニック系で最も高い。ベビーブーマー以降の出生コホートでは、所得の不平等や食料不安の増加など、世代間の不平等が拡大しているため、傾向はEOCRC以外にも拡大する可能性がある。
過体重/肥満 体重と代謝は、全身性炎症、代謝再プログラミング、脂肪組織依存的影響に影響し、酸化ストレス、DNA修復、マイクロバイオーム、免疫機能に影響を及ぼす可能性がある。
糖尿病
アルコール 直接的な遺伝毒性、活性酸素種の増加、転写因子の活性化、1炭素代謝、メチル化、およびディスバイオシスはすべてアルコール暴露に起因する可能性がある アルコールはEOCRCと関連している；アルコール使用の世代的傾向が早期発症CRCのリスク以上にどのようにリスクを拡大させるかは不明である
食事（砂糖入り飲料、加工肉、欧米食） 健康的でない食事に続発する活性酸素種、直接的な遺伝毒性、ディスバイオシス、炎症がCRC発症に寄与している可能性 健康的でない食事パターンがEOCRCと関連しており、不利な食事パターンには世代間の傾向があるため、早期発症を超えてCRCのリスクが持続的に上昇する可能性がある。
早期生活暴露（母親の肥満または妊娠中の体重増加への胎内暴露、薬物［例えば、長時間作用型スルホンアミド、カプロン酸17α-ヒドロキシプロゲステロン； ベンテクチン]、出生時体重の増加、小児期の肥満、乳製品の多量摂取）感受性が発達する時期に暴露された場合、発達中の消化管が再プログラムされたり、感受性を高めるエピジェネティックな変化や代謝の変化が誘発される可能性がある。 EOCRCに関連する早生期の暴露が後のCRC発症リスクに及ぼす影響については、さらなる研究が必要である。
マイクロバイオームデータは、早期の抗生物質曝露、あまり健康的でない食事、肥満などの危険因子を腸内細菌異常症と関連付けている。腸内細菌異常症がEOCRCおよびその後のCRC発症リスクに及ぼすライフコースの影響については、さらなる研究が必要である。
CRCは大腸がん、EOCRCは早期発症大腸がん、NHBは非ヒスパニック黒人、AI/ANはアメリカンインディアン/アラスカ先住民、NHWは非ヒスパニック白人。
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EOCRC罹患率の増加を含む出生コホートCRCは、人口統計学的要因、ライフスタイル要因、早期生活要因、環境要因、遺伝要因、体細胞要因、およびこれらの要因間の相互作用を含む様々な要因によって引き起こされている可能性が高い13。出生コホートCRCの病因と推定されるメカニズムに関する概念モデルを図4に示すが、これには、米国および世界的なEOCRCの増加に関与する体性変化をもたらす遺伝的要因、暴露要素、および遺伝子と環境の相互作用が含まれている。われわれのバージョンは、ライフコース暴露の視覚的表現15, 16, 17として発表されたものを応用したもので、出生コホートというレンズを通して病因因子を提示している。大腸発癌は年齢に関係なく同様の経路で起こると考えられ、出生コホートCRCはライフコースを通じてより多くの高リスク曝露の数、量、および/またはタイミングによって引き起こされる可能性がある。曝露は、代謝異常および/または腸内細菌叢の変化などの共通の因子によって媒介される可能性がある。しかし、出生コホート別のメカニズム研究はまだ限られており、これらの仮説を支持するために必要である。
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図4CRCリスクを決定する体細胞変化に関する生殖細胞系列遺伝因子と暴露細胞因子との相互作用の概念的枠組み。食事や生活習慣（例、アルコール、欧米食）、早期の暴露（例、分娩様式、抗生物質）、代謝異常（例、肥満、糖尿病）、腸内細菌叢や代謝産物などの暴露因子は、CRCにつながる体細胞変化を開始および／または促進すると考えられている。高ペネトランスの病原性変異体（例えば、リンチ症候群におけるミスマッチ修復遺伝子）や中等度から低ペネトランスの変異体（例えば、一塩基多型）などの生殖細胞系列遺伝因子もまた、体細胞変化と発癌を促進する。現在のエビデンスに基づくと、体細胞変化とCRCリスクを促進する上で、生殖細胞系列の遺伝学的要因よりも、おそらくマイクロバイオームの変化を介して介在するエクスポソーム要因の方がより大きな役割を果たしており、遺伝子とエクスポソームの相互作用が体細胞変化と発癌を修飾している可能性が高いと考えられる。
図はBioRender.comで作成。
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人口統計学的危険因子
EOCRCに関連する人口統計学的危険因子には、年齢の上昇、18, 19, 20男性の性別、19, 20, 21および人種と民族が含まれる20, 22, 23, 24, 25 先に示したように、米国の白人およびヒスパニック系は、APIおよび非ヒスパニック系黒人よりもEOCRC罹患率が急増しており、非ヒスパニック系黒人とAI/ANは引き続きEOCRCの絶対罹患率が最も高い22, 24, 25。人種や民族によるEOCRC罹患率の歴史的な違いは、人種や民族による危険因子の有病率の違いや、曝露、質の高い医療へのアクセス、医療を利用する能力に関する健康の社会的決定要因の違いなど、複数の要因の結果であると考えられる。出生コホートというレンズを通して見た場合、EOCRCに関連する人口統計学的要因は今後も関連し続けると予想される。例えば、より最近の出生コホートでは、非黒人の割合が非ヒスパニック系黒人の割合に収束し、格差が縮小している。実際、健康の主要な社会的決定要因のいくつかは、不利な方向に傾いている。米国では、ベビーブーマー以降の出生コホートでは、所得の不平等が拡大し26、食糧不安が増大し27、障害や慢性疾患の罹患率が前の世代よりも高く28、多くの地域で医療へのアクセス29,30における格差が持続している。
併存疾患
EOCRCに関連する併存疾患には、肥満、2型糖尿病、高脂血症などの代謝性疾患がある。肥満は、ほとんどの研究で肥満度（BMI）30kg/m2以上と定義されており、しばしばEOCRCの主要な危険因子として挙げられ、米国や海外の多くの研究でEOCRCと関連している20,21,31、 32,33,34,35,36,37,38,39,40先行研究では、過体重と肥満の両方の基準値、および18歳以降の体重増加について、EOCRCとBMIとの関連が確認されている。 20,36 6件の研究のメタアナリシスでは、標準体重と比較して過体重（55歳以下；BMI≧25-29.9kg/m2；オッズ比[OR]、1.32；95％CI、1.19-1.47）および肥満（55歳以下；30kg/m2以上；OR、1.88；95％CI、1.40-2.54）38の人のEOCRCリスク過剰が同定された。14の研究を含むメタアナリシスでは、肥満とEOCRCリスクについて一貫した所見が得られた（相対リスク[RR]、1.54；95％CI、1.01-2.35）。メタボリックシンドローム（肥満、高血圧、高脂血症、高血糖/2型糖尿病のうち3つ以上の状態）はEOCRCのリスクを上昇させる可能性があるが32、この関連についてはさらなる調査が必要である。
メタアナリシスでは、EOCRCと2型糖尿病との関連を評価した2つの研究のプールORが1.60（95％CI、1.32-1.95％）であった。
高脂血症(コレステロールおよび/またはトリグリセリドの上昇)は、代謝性疾患負荷のマーカーと考えられるいくつかの研究でEOCRCと関連している。かなり異質性のある3つの研究では、コレステロールおよびトリグリセリドの上昇がEOCRCリスクを増加させることが示唆されている（プールRR、1.62；95％CI、1.22-2.13）18,20,21,23一方で、早期発症腺腫およびCRCのリスクを調べた別のメタアナリシスでは、トリグリセリドの上昇についてプールORが1.51（95％CI、1.41-1.62）31,34,35,44,45であった。EOCRCリスクに関与するその他の併存疾患には、メタボリックシンドローム、35,44,45血圧上昇、34,35,44,45炎症性腸疾患、20および慢性腎臓病20が含まれるが、データは限られている。
EOCRCに関連する合併症の多くには、出生コホート効果が明らかである。特に、過去40年間で、出生コホート別のBMI上昇、2型糖尿病、代謝性疾患、高脂血症の有病率が増加している46, 47, 48 肥満および高度肥満は、1950年代、1960年代、1970年代、1980年代に生まれた人（1940年代の出生コホートと比較して）の間でますます多くなっている49。
CRC疫学の変化に対する併存疾患の潜在的機序
機序の研究によると、CRCの疫学的変化の一因として、併存疾患は生物学的に妥当であると思われる。例えば、肥満と代謝に関連するメカニズムとしては、全身性の炎症、代謝のリプログラミング、脂肪組織依存的な影響に加え、酸化ストレス、DNA修復、マイクロバイオームと免疫機能への影響が考えられるが、まだ十分に解明されていない52。マウスモデルでは、高脂肪食誘発性肥満がPPAR-dの活性化を通じて腸管幹細胞の数と機能を増大させ、腫瘍の発生を増加させることが示されている53。さらに、マウスにおける高脂肪食誘発性肥満は、腫瘍微小環境および抗腫瘍免疫を変化させ、これは腫瘍の進行および免疫療法反応に関連する可能性がある54。
生活習慣および食事の危険因子
一般的に報告されている生活習慣のEOCRC危険因子には、アルコール使用、運動不足、タバコ使用、食事パターンが含まれる。14の研究のメタアナリシスでは、アルコール摂取のプールRRは1.71（95％信頼区間、1.62-1.80）であり、異質性は少なく、出版バイアスの証拠もほとんどなかった。
いくつかのライフスタイル因子については、既存のデータはまちまちである。運動不足60,61と座りがちな生活22,62がEOCRCに関与している可能性を支持するエビデンスはあるが、これらの因子の関連性を否定するエビデンスもほぼ同程度ある42,56,58,59。前述のメタアナリシスでは、喫煙はEOCRCリスクと関連していなかったが（プールRR、1.35；95％CI、0.81-2.25）、含まれる研究間でかなりの異質性があった18,19,20,21,37,57。
砂糖入り飲料、64,66,67の加工肉、42,56および西洋食（精製穀物、高脂肪乳製品、加工肉、高糖飲料、低繊維、超加工食品を含む現代的な食事として特徴づけられる）22,64,67の摂取を含む食事パターンは、EOCRCと有意に関連している58。逆に、魚、B-カロチン、ビタミンC、葉酸、ビタミンE、アスピリン、野菜、果物の高摂取は、EOCRCリスクの低下と関連している19,42。EOCRCの発症に関与する可能性のある農業および職業上の食事添加物には、充填剤、添加物、化学物質、硝酸塩、合成色素、高フルクトースコーンシロップ、有機粉塵などがある16,58。
生活習慣の傾向はしばしば出生コホートの重要な特徴であるため、出生コホートCRCを生活習慣因子との関連で考えることは、特別な意味を持つかもしれない。さらに、出生コホート効果によって、生活習慣因子に関する研究が、ある因子では複雑な関連を示し、他の因子では一貫した関連を示している理由が説明できるかもしれない。タバコ曝露とEOCRCの関連を調べた研究は、症例と対照の出生年の分布によって混乱している可能性がある。タバコ喫煙とEOCRCに関する研究で、様々な出生年（例えば、ベビーブーマー、ジェネレーションX、ミレニアル世代の混合）の症例と対照者が含まれていた場合、タバコとの関連を検出する能力は、特に、対照者が受動喫煙に曝露された異なる出生コホートから抽出された場合、制限される可能性がある。さらに、EOCRCに関する利用可能なデータの多くは、出生コホートCRCの傾向が明らかになり始めた1960年以前に生まれた人の割合が多い研究によるものである。
CRC疫学の変化に対する生活習慣および食事要因の潜在的機序
特に欧米食は、高脂肪、低繊維質で、赤身肉や加工肉、精製糖などを多く含むCRC発癌に関与している69。欧米食に関連する発がん促進因子には、ヘム、アルギニン、N-ニトロソ化合物、複素環式アミン、脂肪酸、二次胆汁酸、多環芳香族炭化水素などがあり、これらは活性酸素種、直接的な遺伝毒性、ディスバイオシス、炎症などの経路を介して作用を媒介する70。EOCRC患者におけるHNF1Aのミスセンス変異体をマウスモデルに導入したところ、β-カテニンの活性化により高脂肪食による大腸ポリープ形成が増加した71。アフリカ系アメリカ人とアフリカ原住民の中年健常人を対象とした2週間の食品交換では、低繊維食は高繊維食と比較して、発がん性粘膜バイオマーカーの増加、有害な微生物および代謝の変化を示した72。
アルコールと大腸発がんの機序としては、直接的な遺伝毒性、活性酸素種の増加、転写因子の活性化、一炭素代謝、メチル化、ディスバイオシスなどがある73。これらの研究やその他の研究の結果は、従来の実験的アプローチではモデル化や研究が困難であったエクスポソームとCRCリスクの複雑さと相互関係を強調している。
早期暴露とEOCRC
成人期の曝露だけでは罹患率の上昇を完全に説明することは困難であるとの認識から、EOCRCリスクに対する早期生活曝露の潜在的影響に対する関心が高まっている。ライフコースは受胎に始まり、妊娠期、乳児期、小児期、思春期を含むため、これらの時期の曝露もまた、若年での腺腫発症の可能性に影響を及ぼす可能性がある。56歳までの子供のCRCを調査した研究では、母親の肥満または妊娠中の体重増加、長時間作用型スルホンアミド、早産予防のためのカプロン酸17α-ヒドロキシプロゲステロン、吐き気止めのベンデクチン（ジシクロミン含有）などの薬剤、出生時体重の増加への胎内曝露が、成人子孫のCRCリスクと関連している74、 75, 76, 77 スウェーデンの集団ベースの症例対照研究では、帝王切開で生まれた女性は経膣分娩で生まれた女性と比較してEOCRCのオッズが有意に高かった9。また、CRCと小児期の肥満（EOCRCに特異的）36,78、ビタミンAの高摂取（50歳以上でのCRC）79、および小児期の乳製品の高摂取（50歳以上でのCRC）との関連も確認されている。
出生コホートCRCと早期生活暴露の収束は、罹患率と死亡率の継続的な増加をもたらす可能性がある。早期生活暴露は長期的な結果をもたらす。今日暴露された乳幼児や小児は、成人後にCRCのリスクがそれだけ高くなる。CRCに関連する早期生活暴露を特定することは、前向き研究では長期間の追跡が必要であり、後ろ向き研究では測定誤差の問題があるため、歴史的に困難であった。しかし、現在では妊娠コホートや集団ベースの登録によって、これらの課題に対処することができる。例えば、フィンランド妊産婦コホート80には、1980年代に妊娠中に採取された150万を超える血清サンプルが含まれており、現在成人している子孫に診断されたがんを特定するために、健康登録や人口登録とリンクさせることができる。
CRC疫学の変化におけるマイクロバイオームと代謝産物の役割
腸内細菌叢は、エクスポソームの多くの高リスク因子（例えば、食事、生活習慣、代謝状態）と相互作用し、時間の経過とともに変化する可能性があり（より固定的である遺伝とは対照的である）、以前にもCRCとの関連が指摘されている。さらに、帝王切開分娩や抗生物質への曝露など、EOCRCに関連する早期の暴露は、別途、早期のディスバイオシスにつながることが示されている81。
EOCRCにおける微生物および代謝産物の変化の役割を支持する初期の証拠は、メタゲノムシークエンシングとメタボロームプロファイリングを用いて、早期発症CRCと後期発症CRCおよび年齢をマッチさせた対照群を比較した研究から得られている。EOCRCにおけるユニークな微生物の特徴と代謝物マーカーが同定され、そのうちのいくつかは赤肉や高脂肪食と関連していた82。CRCのマウスモデルを用いた研究では、高脂肪食がマイクロバイオームの変化を通じて発癌を促進することが示されている83。これらの研究およびその他の研究は、若年成人を含むCRCにおいて腸内細菌異常が中心的な役割を果たすという興味深い証拠を示しており、出生コホートによる特定の変化を解明し、特定の曝露との関係を明らかにし、因果関係を証明し、さらに重要なこととして、腸内細菌叢を活用して高リスク者を同定できるかどうか、および／または予防的介入の標的となりうるかどうかを知るためには、さらなる研究が必要である。
出生コホートCRCにおける生殖細胞系列遺伝因子
生殖細胞系列遺伝因子は、特に若年成人におけるCRCの重要なリスク因子であるが、エクスポソームと比較すると、集団全体のリスクに占める割合は小さい。出生コホート効果が遺伝性がん症候群の浸透率に影響を及ぼし、連続した出生コホートで浸透率が高くなるかどうかに関するデータは得られていない。とはいえ、遺伝性症候群に関連する遺伝子変異に基づいてリスクのある個人を同定することで、より早期のがんスクリーニングや家族へのカスケード検査が可能となる。EOCRCにおける生殖細胞系列変異の有病率は14％～25％であり、EOCRC患者の4～7人に1人が生殖細胞系列変異を保有しており、サーベイランスの強化や家族検査の対象となる（補足表5）。出生コホート効果は、PMS2関連リンチ症候群のような遺伝性CRC症候群のリスクに影響を与える可能性がある85。
EOCRCでは、様々な曝露に関連する低～中程度ペネトランスの生殖細胞系列遺伝子変異（すなわち、一塩基多型）の影響が、全体として、また個々に評価されている。過去のゲノムワイド関連研究から得られた95のCRCバリアントを用いたヨーロッパの患者を対象とした大規模研究では、多遺伝子リスクスコアは早期発症CRCと晩期発症CRCでより強い関連を示し、EOCRC患者では家族歴のない患者で最も強い関連を示した86。
出生コホートCRCは、低頻度、中頻度、高頻度の生殖細胞系列遺伝的変異の有病率の変化で説明できる可能性は低いが、CRCに関連する変異に関する知識の増加は、出生コホートCRC、特に出生コホートと密接に関連する可能性のある環境因子に関する潜在的な遺伝子-環境相互作用に関して示唆を与えている。例えば、HNF1Aと高脂肪食71、FUT2と抗生物質の使用87など、特定の暴露によって個々の遺伝子変異が早期発症新生物リスクを修飾することが分かっている。しかし、これまでの研究では多遺伝子リスクスコアが環境リスクを修飾することは分かっていない88,89。より詳細な研究が必要であるが、リンチ症候群のような浸透率の高い変異型に対する遺伝子-環境相互作用は、遺伝子、性、大陸によるがんリスクのばらつきを考慮すると存在する可能性が高い90。
CRC疫学の変化における体細胞遺伝的変化
エクスポソームと生殖細胞系列の遺伝因子が直接的または間接的に体細胞変化を通じて新生物の発生や増殖に作用することを考えると（図4）、CRCの発症年齢によって体細胞変化の有病率が異なるかどうかを調べることは、潜在的な独自の発がん機序に関する知見を得る上で魅力的である。EOCRCで研究されている体細胞変化には、マイクロサテライト不安定性（MSI）、体細胞突然変異、コンセンサス分子サブタイプ、メチル化が含まれる。これらの研究の結果は、おそらく研究集団や方法論が不均一であるため、EOCRCに共通する特異的な体細胞プロファイルは得られていない。さらに、ほとんどの研究は、出生コホートではなく、診断年齢別に体細胞変化を評価しており、そのため結果がまちまちになった可能性がある。
MSIは、ミスマッチ修復遺伝子のメチル化または生殖細胞系列の変化に関連するCRCにおける主要な発癌経路の一つである。EOCRCにおけるMSIの有病率は3.8％から21％で、早期発症と後期発症を比較するとばらつきがあり、ほとんどの研究では高齢者と比較してEOCRCの有病率が低いことが支持されている（補足表6）。
体細胞変化もEOCRCで評価されている。ほとんどの研究でAPCおよびBRAF変異の頻度は減少しているが、KRAS、TP53およびその他の変異の頻度は様々である（補足表7）。重要なことは、腫瘍の辺縁性をコントロールした場合、早期発症腫瘍と後期発症腫瘍の間で変異プロファイルに有意差は認められなかった91。腫瘍の転写プロファイルから得られたコンセンサス分子サブタイプ（CMS）は、診断年齢による違いを示した： CMS1（MSI）は40歳未満で最も一般的であったが、CMS3および4（代謝性および間葉性）はまれであり、CMS2（canonical）は年齢層を超えて安定していた。
メチル化92は大腸における腫瘍発生の重要な機序であり93、EOCRCで評価されている。しかし、加速加齢マーカーを用いて測定すると、メチル化はEOCRCと関連している95。このことは、潜在的な機序として大腸の早期加齢を示唆している。メチル化はまた、コルチゾールのストレス反応性とも関連している96。これは、ストレスやコルチゾールレベルに影響を与える、がんリスクの増加や健康の社会的決定要因の機構的関連である可能性がある。
これらを総合すると、体細胞変化はCRC診断の年齢による違いの可能性を示しているが、CRC疫学の変化を説明する "決定的な証拠 "を明らかにしたものはない。出生コホートレンズを通して分子サブタイプの有病率を報告した研究はなく、有病率には出生コホートによる差が存在すると推測される。今後の研究では、出生年、特定の曝露、健康の社会的決定要因、そして潜在的にはCRCリスク層別化のためのバイオマーカーとして、出生コホートCRCの特徴である腫瘍の側方や病期などの交絡因子を考慮しながら、体細胞変化を検討すべきである。
統合： 潜在的危険因子、病因、機序から有望な手がかりを引き出す
前述のように、EOCRCの危険因子に関する既存の証拠は非常に多様であり、単一の病因を示唆するものではない。Hofsethらは、EOCRC罹患率上昇の主要な原動力となりうるものを明確にするためのユニークかつ実践的なアプローチを提示し、EOCRC罹患率が上昇している理由を説明するのに役立ついくつかの証拠的、論理的な手がかりを強調している： (1)出生コホート効果または時間的傾向、(2)世界的な存在、(3)直腸癌および遠位結腸癌、(4)発育期から成人期まで持続する早期暴露、(5)歴史的な社会人口統計学的差異の収束。人口動態に関しては、EOCRCの発生率における人種的、民族的な差は、カジュアルな因子が人種や民族によって有病率や発現が異なることを示唆している。エクスポソームおよびEOCRCリスクに対する健康の社会的決定要因の役割はあまり研究されていないが、CRCがなぜ若年で発生しているのか、人種および民族集団がなぜ様々な影響を受けているように見えるのかについての新たな洞察を提供する可能性がある。これらの5つの手がかりをすべて満たす危険因子を、EOCRCの原因、ひいては出生コホートCRCの原因に関する現在の有力な仮説と考える。
表2には、EOCRCのリスク因子としてよく挙げられているものを、提示した5つの手がかりとの関連で示した。いくつかの暴露はほとんど、あるいはすべての基準を満たすが、欠けている因子も多く、原因機序を説明する研究が必要であろう。提示された因子のうち、肥満、運動不足／座りがちな生活、加工肉／赤肉がすべての基準に当てはまるという既存の証拠がある。欧米食、砂糖入り飲料、アルコール、2型糖尿病、高脂血症、血圧上昇などの他の暴露もほとんどの基準を満たし、EOCRCの強い食餌性または代謝性の病因を示唆している。特に出生コホートによって異なる暴露については、EOCRCだけでなく、より大きな出生コホートのCRC傾向の原因としてさらなる研究が必要である。
表2一般に提唱されているEOCRCの危険因子と出生コホートCRCに関連する5つの主要な原因手がかりとの関係
リスク因子 出生コホート効果または増加する経時的傾向 全身の存在 遠位結腸および直腸 幼少期に存在 人種および民族によって異なる
代謝的併存疾患
 肥満 √ √ ? √ √
 2型糖尿病/代謝性疾患 √ √ ? √ √
 高脂血症 √ √ ? √ √
 血圧上昇 √ √ ? √ √
 運動不足・座りがちな生活
食生活とライフスタイル
アルコール多飲 ? √ √ X √
 欧米型食生活 √ √ ? √ √
 砂糖入り飲料 √ √ ? √ √
 

環境および新興要因
 PFASおよびその他の環境化学物質 √ √ ? √ √
 抗生物質への暴露 √ √ ? √ √
 帝王切開 √ √ ? √ √
注：√は基準を満たしたことを示し、Xは基準を満たしていないことを示す。
注：Hofsethら16より引用。
CRC、大腸がん、EOCRC、早期発症大腸がん、PFAS、パーフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキル物質。
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出生コホートCRCの研究と臨床実践への影響
出生コホートCRCの研究的意義
出生コホートCRCは、リスク因子や発症機序を評価する疫学的研究やトランスレーショナルリサーチを行う際のアプローチに影響を与えるはずである。疫学的解析を実施する場合、あるいはトランスレーショナルリサーチのために生物試料を選択する場合、参加者を年齢別（例えば、診断時の年齢が50歳未満と50歳以上）だけでなく、出生コホート別（例えば、1960年以前に生まれた人と1960年以降に生まれた人）にグループ分けし、1960年以降に生まれた人に限定して転帰を検討する解析を含めることを推奨する。このような方法をとることで、診断時の年齢が同程度で出生年が異なる患者を一括りにした場合に覆い隠されてしまう可能性のある、出生コホートに関連した曝露によって特異的に引き起こされる特徴を明らかにすることができるかもしれない。
新たな仮説や確立された仮説を検証し、早期発見や予防のためのアプローチを開発するためには、これまでに確立されたコホートを利用したり、連続した生物試料を用いた新たな前向きコホートを確立したりすることが必要である。1960年代以降に導入された、あるいは使用されるようになった環境化学物質で、他の成人がんに関与しているものについては、精査が必要である。例えば、ペルフルオロアルキルおよびポリフルオロアルキル物質（PFAS）97は、1940年代に米国で最初に導入された人工のフッ素化化学物質であり98、現在ではノンスティックコーティング、消火用発泡体、耐水性製品に使用されている。PFASへの曝露は、肝細胞がん99や潰瘍性大腸炎などCRCの素因となる疾患との関連が指摘されている100。同様に、世代間の社会経済的傾向から生じる健康の社会的決定要因の役割については十分な研究がなされておらず、CRC疫学の変化を理解するのに役立つ可能性がある。
出生コホートCRCの特徴的な徴候に従うことで、危険因子とそのメカニズムを効率的に特定することができるかもしれない。具体的には、直腸癌が特に増加していることから、直腸癌の病態とより密接に関連する危険因子を含め、直腸癌により焦点を当てることが考えられる。EOCRCとの関連を早期に示唆する因子であって、コホートに関連した有病率の変化を示す因子に注目することは効果的である。例えば、BMIの上昇はEOCRCのリスク上昇と関連しており9,15,16,17,18,19,20,22,23,24,25,26、米国における肥満の傾向は増加傾向にある。
エクスポソームが大腸発癌に及ぼす影響を調べることは非常に困難な作業であり、従来の動物モデルや細胞株だけでなく、オルガノイドのような患者由来モデルを応用して、腫瘍の側方や遠隔期などの重要な交絡因子をコントロールしながら、ヒトにおける多様な反応を評価する必要があるだろう。
臨床研究の観点からは、特に出生コホート（診断時年齢だけでなく）を考慮し、全年齢のCRC症例を含めるなど、先行研究を拡張する機会がいくつか存在する。これまでのリスク層別化モデルは、遺伝的、人口統計学的、臨床的因子を利用したものが多く、独立した検証を受けたものはほとんどなく、リスク層別化の可能性は低いか中程度であった101。疫学的因子（アルコールや肥満など）とCRCを関連付ける知見は、健康的なライフスタイルの促進を目指した介入をさらに正当化するのに役立つはずである。さらに、年齢適格者においてスクリーニングを受けなかった場合のリスクがより不利になることを考えると、スクリーニングへの参加とスクリーニングの全過程の完了を最適化する戦略に関する研究の必要性は、これまで以上に重要であるように思われる。
出生コホートCRCの臨床的意義
EOCRC罹患率の上昇、50〜54歳における罹患率の上昇、55〜74歳における罹患率の以前の低下傾向の横ばい、直腸および遠隔期の診断の増加という出生コホート効果は、いくつかの直接的な臨床的意味を持つ。45歳未満の患者については、CRCの徴候や症状（血球減少、鉄欠乏性貧血、意図的でない体重減少など）を適時に検査する必要性を認識させ、家族歴を測定し、それに基づいて行動することが引き続き重要である。その機会には、検診への参加と異常検査のフォローアップの最適化、検診参加における格差（特に人種・民族、社会経済的、保険加入の有無による）への対応、検診の質の最適化など、私たちのコミットメントを新たにすることが含まれる。さらに、CRCの負担が増加するにつれて、CRCと診断されたすべての人がガイドラインに沿った適切な治療を受け、革新的な臨床試験を検討する機会を得られるようにすることがますます重要になっている。治療パラダイムが急速に進化し、手術前のネオアジュバント化学療法や放射線療法など、より効果的な治療法が支持されるようになってきており、また、患者によっては手術を完全に回避する選択肢も含め、免疫療法など、より病的負担の少ない治療法を選択できるようになる日も近いかもしれない103。
結論
CRCの疫学は変化しており、出生コホート効果と一致している。リスク因子、病因、疫学の変化を説明するメカニズムについてはさらなる研究が必要であり、EOCRCだけに焦点を当てるのではなく、出生コホートというレンズを通して疫学の変化を見ることが有益であろう。すでに、出生コホートCRCは、複数の年齢層にわたる直腸癌と遠隔期疾患の増加、罹患率における以前の良好な傾向の逆転など、臨床的に重要な意味を持っている。このような臨床的意義は、45歳未満の患者に対して、レッドフラッグとなる徴候や症状を適時に調べ、家族歴を測定し、それに基づいて行動することの重要性に対する認識を高め、すべての年齢適格者が質の高いスクリーニングとフォローアップを受けられるようにする努力を強化する必要性を強調するものである。CRCの疫学的変化が出生コホート現象であることを認識することは、この懸念すべき現象に対処するのに役立つであろう。
CRediT著者による貢献
Samir Gupta（概念化、方法論、検証、調査、リソース、データ管理、執筆-原案、執筆-レビューおよび編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金獲得）
Folasade P. May (概念化、方法論、検証、調査、リソース、データ管理、執筆-原案、執筆-レビューと編集、可視化、監修、プロジェクト管理、資金獲得)
ソニア・S・クプファー（概念化、方法論、検証、調査、リソース、データキュレーション、執筆-原案、執筆-レビューおよび編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金獲得）
Caitlin C. Murphy (概念化、方法論、ソフトウェア、検証、正式解析、調査、リソース、データ管理、執筆-原案、執筆-レビューおよび編集、可視化、監督、プロジェクト管理、資金獲得)
補足資料
補足表1CRCの年齢別罹患率におけるAPC、SEER 12、1992～2019年
年齢 トレンド1 トレンド2 トレンド3 トレンド4 トレンド5
年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI）
全年齢 1992-1995 -2.1 (-3.5 to -0.8) 1995-1998 1.6 (-1.2 to 4.5) 1998-2008 -2.2 (-2.4 to -1.9) 2008-2012 -3.8 (-5.3 to -2.3) 2012-2019 -1.3 (-1.7 to -0.9)
<50 1992-2013 1.9 (1.6-2.2) 2013-2019 3.1 (1.5-4.7)
≥50歳以上 1992～1995 -2.1 (-3.4～-0.9) 1995～1998 1.4 (-1.0～3.9) 1998～2008 -2.5 (-2.7～-2.3) 2008～2012 -4.6 (-5.8～-3.3) 2012～2019 -2.0 (-2.4～-1.7)
30-39 1992-2019 2.6 (2.3-3.0)
40-49 1992-2019 1.7 (1.5-1.9)
50-59 1992-2019 0.0 (-0.1～0.2)
60-69 1992-2000 -0.5 (-1.0～0.1) 2000-2008 -3.0 (-3.7～-2.3) 2008-2011 -5.2 (-9.9～-0.1) 2011-2019 -1.7 (-2.3～-1.2)
70～79 1992～1995 -3.0 (-5.1～-1.0) 1995～1998 1.6 (-2.6～6.1) 1998～2008 -2.8 (-3.2～-2.4) 2008～2013 -5.8 (-7.3～-4.2) 2013～2019 -3.6 (-4.4～-2.7)
注：各年齢群について、Joinpoint Regression Program version 4.9.1.0（Surveillance Research Program, NCI）を用いて、観察された罹患率（最大4つの接合点）に一連の接合直線を当てはめ、線分の傾きがAPCに相当する。
APC、年間変化率；CI、信頼区間；SEER、Surveillance, Epidemiology, and End Results。
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補足表2解剖学的補助部位別CRCの年齢別罹患率のAPC、SEER 12、1992-2019年
トレンド1 トレンド2 トレンド3 トレンド4 トレンド5
年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI）
近位結腸
全年齢 1992-1999 0.7 (0.2-1.2) 1999-2008 -1.8 (-2.1 to -1.4) 2008-2011 -4.7 (-8.0 to -1.2) 2011-2019 -1.8 (-2.2 to -1.4)
<50 1992～1995 -5.3 (-10.9～0.8) 1995～2005 2.4 (1.3～3.5) 2005～2008 -4.7 (-14.9～6.8) 2008～2017 5.9 (4.4～7.4) 2017～2019 -2.9 (-16.7～13.3)
≥50 歳以上 1992-1999 0.7 (0.2-1.2) 1999-2008 -1.9 (-2.3 to -1.5) 2008-2011 -5.2 (-8.6 to -1.5) 2011-2019 -2.6 (-3.0 to -2.2)
30-39 1992-2010 0.9 (-0.0～1.9) 2010-2019 7.5 (5.6～9.4)
40-49 1992-1996 -3.9 (-8.3 to 0.7) 1996-2005 2.7 (1.3-4.1) 2005-2008 -4.8 (-15.8 to 7.6) 2008-2017 4.2 (2.8-5.6) 2017-2019 -6.8 (-18.4 to 6.5)
50-59 1992-2019 -0.3 (-0.5 to -0.1)
60-69 1992-2000 0.7 (-0.0 to 1.5) 2000-2008 -2.1 (-3.0 to -1.2) 2008-2011 -5.5 (-11.3 to 0.7) 2011-2019 -1.9 (-2.6 to -1.3)
70-79 1992-1999 0.7 (-0.3 to 1.6) 1999-2008 -2.0 (-2.8 to -1.2) 2008-2019 -4.4 (-4.8 to -3.9)
遠位結腸
全年齢 1992-1994 -4.3 (-8.9 to 0.6) 1994-1998 -0.5 (-2.7 to 1.8) 1998-2007 -2.8 (-3.4 to -2.3) 2007-2012 -4.9 (-6.5 to -3.3) 2012-2019 -1.9 (-2.6 to -1.1)
<50 1992-2019 1.4 (1.1-1.8)
≥50歳以上 1992-1994 -4.8 (-9.2 to -0.3) 1994-1998 -0.6 (-2.8 to 1.7) 1998-2008 -3.3 (-3.7 to -2.9) 2008-2011 -7.0 (-11.9 to -1.8) 2011-2019 -2.9 (-3.5 to -2.4)
30-39 1992-2019 2.5 (1.9-3.1)
40-49 1992-2019 1.4 (1.0-1.7)
50-59 1992-2019 -0.5 (-0.7～-0.3)
60-69 1992-2007 -2.6 (-3.1～-2.1) 2007-2012 -7.0 (-10.7～-3.1) 2012-2019 -2.3 (-4.1～-0.6)
70-79 1992-2003 -2.4 (-3.0 to -1.9) 2003-2019 -5.9 (-6.3 to -5.5)
直腸
全年齢 1992～1995 -2.5 (-5.1～0.2) 1995～1998 2.3 (-3.1～8.0) 1998～2013 -2.1 (-2.3～-1.8) 2013～2019 -0.4 (-1.2～0.5)
<50 1992-2019 2.6 (2.3-2.9)
≥50歳以上 1992～1995 -2.5 (-5.4～0.5) 1995～1998 1.5 (-4.7～8.0) 1998～2009 -2.5 (-2.9～-2.0) 2009～2012 -3.9 (-9.9～2.4) 2012～2019 -1.0 (-1.8～-0.2)
30-39 1992-2019 2.9 (2.3-3.4)
40-49 1992-2019 2.2 (1.9-2.6)
50-59 1992-2019 0.7 (0.5-0.9)
60-69 1992-1999 -0.1 (-1.4～1.1) 1999-2011 -3.2 (-3.8～-2.5) 2011-2019 -0.9 (-1.8～0.1)
70-79 1992-2008 -2.1 (-2.6 to -1.6) 2008-2012 -8.2 (-15.1 to -0.8) 2012-2019 -2.1 (-4.2 to -0.0)
注：各年齢層について、Joinpoint Regression Program version 4.9.1を用いた。 0（サーベイランス研究プログラム、NCI）を用いて、観察された罹患率（最大4つの結合点）に一連の結合直線をあてはめ、線分の傾きがAPCに相当する；解剖学的サブサイトを近位結腸（上行結腸、肝弯曲部、横行結腸）、遠位結腸（脾弯曲部、下行結腸、S状結腸）、直腸（直腸S状結腸接合部、直腸）と定義した。
APC、年間変化率；CI、信頼区間；SEER、Surveillance, Epidemiology, and End Results。
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補足表3診断時病期別CRCの年齢別罹患率におけるAPC、SEER 12、1992-2019年
トレンド1 トレンド2 トレンド3 トレンド4
年 APC（95％ CI） 年 APC（95％ CI） 年 APC（95％ CI）
地域
全年齢 1992-1995 -2.7 (-6.0 to 0.7) 1995-1998 3.5 (-3.5 to 10.9) 1998-2008 -1.5 (-2.0 to -0.9) 2008-2019 -4.0 (-4.4 to -3.6)
<50 1992-1994 -8.3 (-17.4 to 1.8) 1994-1997 8.8 (-2.4 to 21.2) 1997-2019 1.7 (1.4-2.0)
≥50歳以上 1992-1999 0.5 (-0.6 to 1.7) 1999-2008 -1.6 (-2.5 to -0.8) 2008-2019 -4.7 (-5.2 to -4.1)
30-39 1992-2019 3.0 (2.4-3.5)
40-49 1992-2006 2.7 (1.9-3.6) 2006-2019 0.1 (-0.6 to 0.9)
50-59 1992-2008 1.4 (0.8-1.9) 2008-2019 -0.8 (-1.6 to -0.1)
60-69 1992-2003 -0.1 (-0.9～0.8) 2003-2019 -3.9 (-4.4～-3.5)
70-79 1992-2001 -0.2 (-1.0 to 0.6) 2001-2008 -2.1 (-3.6 to -0.6) 2008-2019 -6.5 (-7.1 to -5.8)
地域
全年齢 1992-1996 -1.5 (-4.0 to 1.1) 1996-1999 3.2 (-4.7 to 11.7) 1999-2012 -3.6 (-4.0 to -3.1) 2012-2019 -1.1 (-2.1 to 0.0)
<50 1992-2019 2.0 (1.7-2.2)
≥50歳以上 1992～1996 -1.5 (-4.0～1.1) 1996～1999 3.2 (-4.3～11.4) 1999～2012 -4.1 (-4.5～-3.6) 2012～2019 -2.0 (-3.1～-0.9)
30-39 1992-2019 2.6 (2.1-3.0)
40-49 1992-2019 1.6 (1.3-1.9)
50-59 1992-2012 -1.0 (-1.4 to -0.6) 2012-2019 0.9 (-0.9 to 2.6)
60-69 1992-2000 0.4 (-1.1 to 1.9) 2000-2010 -4.7 (-5.9 to -3.5) 2010-2019 -1.8 (-3.0 to -0.6)
70-79 1992-2000 -0.0 (-1.2 to 1.2) 2000-2019 -4.5 (-4.8 to -4.1)
遠距離
全年齢 1992-2000 -0.6 (-1.3 to 0.1) 2000-2019 -1.4 (-1.6 to -1.2)
<50 1992-2019 2.6 (2.3-2.9)
≥50歳以上 1992-2002 -1.0 (-1.4 to -0.6) 2002-2017 -2.2 (-2.5 to -2.0) 2017-2019 1.2 (-3.7 to 6.3)
30-39 1992-2019 3.2 (2.7-3.7)
40-49 1992-2019 2.5 (2.2-2.8)
50-59 1992-2019 0.1 (-0.1～0.3)
60-69 1992-2019 -1.9 (-2.1～-1.6)
70-79 1992-2002 -1.2 (-1.9 to -0.6) 2002-2019 -3.1 (-3.4 to -2.8)
注：各10年年齢群について、Joinpoint Regression Program version 4.9.1.0（Surveillance Research Program, NCI）を用いて、観察された罹患率に一連の結合直線を当てはめ（最大4結合点）、線分の傾きがAPCに相当する；SEER Summary Stage 1977、SEER Summary Stage 2000、およびSEER Summary Stage 2018を用いて、診断時の病期を局所、地域、および遠隔と定義した。
APC、年間変化率；CI、信頼区間；SEER、Surveillance, Epidemiology, and End Results。
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補足表4人種および民族別のCRCの年齢別罹患率におけるAPC、SEER 12、1992-2019年
トレンド1 トレンド2 トレンド3 トレンド4 トレンド5
年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI） 年APC（95％CI）
NH アジア人
全年齢 1992-2002 -0.4 (-1.0 to 0.2) 2002-2019 -2.5 (-2.7 to -2.3)
<50 1992-2019 0.4 (0.1-0.8)
≥50歳以上 1992-2002 -0.5 (-1.2 to 0.1) 2002-2019 -2.9 (-3.1 to -2.6)
30-39 1992-2019 -0.3 (-1.1～0.5)
40-49 1992-2019 0.6 (0.2-1.0)
50-59 1992-2019 0.3 (-0.1～0.6)
60-69 1992-2010 -1.2 (-1.7～-0.7) 2010-2019 -3.1 (-4.3～-1.8)
70-79 1992-1995 -7.7 (-14.5 to -0.4) 1995-2002 1.0 (-1.4 to 3.4) 2002-2019 -4.5 (-5.0 to -4.1)
NH AIAN
全年齢 1992-2019 0.2 (-0.2 to 0.6)
<50 1992-2019 3.6 (2.2-5.1)
≥50歳以上 1992-2019 -0.3 (-0.7 to 0.1)
30-39 1992-2019 3.3 (1.0-5.5)
40-49 1992-2019 3.5 (1.8-5.2)
50-59 1992-2019 0.9 (0.0-1.9)
60-69 1992-2019 -0.5 (-1.3～0.3)
70-79 1992-2019 -0.7 (-1.5～0.0)
NH 黒人
全年齢 1992-2007 -0.5 (-0.9 to -0.2) 2007-2014 -4.5 (-5.7 to -3.2) 2014-2019 -1.2 (-2.8 to 0.4)
<50 1992-2019 0.7 (0.3-1.0)
≥50歳以上 1992-2007 -0.6 (-1.0 to -0.3) 2007-2015 -4.9 (-5.9 to -3.9) 2015-2019 -0.8 (-3.2 to 1.6)
30-39 1992-2019 1.6 (1.0-2.3)
40-49 1992-2019 0.3 (-0.1～0.8)
50-59 1992-2008 0.1 (-0.7～0.8) 2008-2019 -2.6 (-3.7～-1.5)
60-69 1992-2003 0.2 (-1.1 to 1.6) 2003-2019 -3.0 (-3.6 to -2.3)
70-79 1992-2006 -0.9 (-1.9 to 0.1) 2006-2019 -4.4 (-5.5 to -3.3)
30-39 1992-2019 1.6 (1.0-2.3)
ヒスパニック
全年齢 1992-2007 0.0 (-0.4 to 0.4) 2007-2013 -2.9 (-4.5 to -1.2) 2013-2017 0.8 (-2.8 to 4.5) 2017-2019 -4.1 (-10.5 to 2.7)
<50 1992-2019 2.6 (2.2-3.1)
≥50歳以上 1992-1998 1.1 (-0.5 to 2.7) 1998-2008 -0.8 (-1.5 to -0.1) 2008-2013 -3.3 (-5.4 to -1.1) 2013-2017 -0.2 (-3.4 to 3.1) 2017-2019 -5.1 (-10.8 to 1.0)
30-39 1992-2019 3.7 (3.0-4.3)
40-49 1992-2019 2.2 (1.7～2.7)
50-59 1992-2019 0.9 (0.6-1.2)
60-69 1992-2019 -1.2 (-1.5～-0.9)
70～79 1992～2004 0.1 (-0.8～1.1) 2004～2019 -3.1 (-3.7～-2.5)
NH白人
全年齢 1992～1995 -2.3 (-3.5～-1.0) 1995～1998 1.8 (-0.9～4.6) 1998～2008 -2.5 (-2.7～-2.2) 2008～2011 -4.7 (-7.6～-1.7) 2011～2019 -1.3 (-1.6～-0.9)
<50 1992-2019 2.6 (2.4-2.9)
≥50歳以上 1992～1995 -2.3 (-3.5～-1.0) 1995～1998 1.6 (-1.0～4.3) 1998～2008 -2.8 (-3.1～-2.6) 2008～2011 -5.7 (-8.4～-2.9) 2011～2019 -2.1 (-2.4～-1.8)
30-39 1992-2019 3.4 (3.0-3.8)
40-49 1992-2019 2.2 (2.0-2.5)
50-59 1992-2012 -0.5 (-0.7 ～ -0.2) 2012-2019 1.2 (0.0 ～ 2.4)
60-69 1992-2000 -0.5 (-1.2 to 0.1) 2000-2008 -3.7 (-4.5 to -3.0) 2008-2011 -6.8 (-12.4 to -0.7) 2011-2019 -1.7 (-2.4 to -1.0)
70-79 1992-1995年 -2.5 (-4.8 to -0.2) 1995-1998年 1.6 (-3.0 to 6.4) 1998-2008年 -3.0 (-3.4 to -2.5) 2008-2011年 -7.1 (-12.5 to -1.5) 2011-2019年 -4.1 (-4.8 to -3.5)
注：各10年年齢群について、Joinpoint Regression Program version 4.9.1.0（Surveillance Research Program, NCI）を用いて、観察された罹患率に一連の結合直線を当てはめた（最大4結合点）： ヒスパニック（人種を問わない）、非ヒスパニック系アメリカンインディアンまたはアラスカ先住民、非ヒスパニック系アジア人または太平洋諸島出身者、非ヒスパニック系黒人、非ヒスパニック系白人。
APC、年間変化率；CI、信頼区間；NH、非ヒスパニック；SEER、Surveillance, Epidemiology, and End Results。
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補足表5EOCRC患者における生殖細胞系列遺伝子病原性変異の有病率
研究コホート（50歳未満） 検査されたがん遺伝子の数 病原変異の有病率, %.
Mork ら104 193 例（35 歳以下） 遺伝カウンセラー1人当たり 23 例
Yurgelun ら105 336 例 25 14
Pearlman ら 106 450 例 25 16
Stoffel ら107 430 例 67-124 25
Uson et al108 124 例 83-84 22
Toh et al109 88 例 64 遺伝子（リンチ遺伝子は含まず） 14 例
You et al110 130 例 47 19
Cercek ら 91 759 例 76-88 17.5
注：Patel Sら25より引用。
EOCRC, Early-onset colorectal cancer.
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補足表6LOCRCと比較したEOCRC症例におけるMSI-H腫瘍の有病率
研究（年）コホート EOCRCにおけるMSI-Hの割合（対LOCRC）
Pearlman et al106（2017） 450腫瘍 11
オハイオ州
Stoffel et al107（2018） 430腫瘍 9.5
ミシガン州
Willauer et al92（2019） 1525個の転移性腫瘍 6%（vs 3%)
MDアンダーソン
Cercek et al91（2022） 759個の腫瘍 6%（vs. 9%)
MSKCC
Ugai et al111 (2023) 3089 個の腫瘍 21% (vs. 16%)
GECCOコンソーシアム
Myer ら112 (2023) 8044 腫瘍 3.8% F1 体細胞検査
F1体細胞試験
EOCRC、早期発症大腸がん、F1、Foundation One、LOCRC、後期発症大腸がん、MSKCC、Memorial Sloan Kettering Cancer Center、MSI-H、microsatellite instability high。
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補足表7LOCRCと比較してEOCRCで報告された体細胞変異
研究（年）コホート EOCRCとLOCRCの体細胞変異の比較
Lieu et al113（2019） 1420腫瘍（<40）；MSS ↓ APC、KRAS、BRAF、FAM123B
↑ TP53, CTNNB1
Willauerら92（2019）634の転移性腫瘍 ↓ APC、KRAS、BRAF差なし TP53
Cercek et al91 (2022) 730個のMSS腫瘍 サイド性をコントロールしても差はない
Ugai et al111 (2023) 3089 全腫瘍 ↓ CIMP-H & BRAF
Holowatyj et al114 (2023) 1832 個の非ハイパー変異腫瘍 ↓ 変異率
↑ TP53, LRP1B, TCF7L2 人種・民族による違い
Myer et al112 (2023) 8044 個の腫瘍 ↓ APC
↑ KRAS & MAPK経路
注：下線を引いた遺伝子は、研究によってパターンが異なることを示す。
EOCRCは早期発症大腸癌、LOCRCは後期発症大腸癌、MSSはマイクロサテライト安定。
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論文情報
出版履歴
オンライン公開 2023年12月09日
出版段階
インプレスジャーナル予稿集
脚注
利益相反 これらの著者は以下を公表している： Samir Guptaは、Geneoscopy社、Guardant Health社、Universal Diagnostics社、InterVenn Bio社、およびCellMax社からのコンサルティングを受けている。Caitlin C. Murphyは、Freenome社のコンサルティングを報告。Folasade P. Mayは、Freenome、Exact Sciences、Medtronic、Geneoscopyのコンサルティングを報告。残りの著者は利害関係を明らかにしていない。

資金提供 この研究は、National Institutes of Health/National Cancer Institute助成金R37 CA 222866（Gupta, PI）；UH3CA233314（Martinez, Gupta, Roesch, MPI）R01 CA242558（Murphy）；R01CA271034（May, PI）；R01 CA220329（Kupfer）；Department of Veterans Affairs助成金HX003605-01A1（Gupta; May MPI）から資金提供を受けた。

同定
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2023.11.040

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図1出生コホートCRC。出生コホートCRCとは、1960年以降に出生した人の間で観察される現象であり、連続する出生コホート間でCRCリスクが上昇し、早期発症CRC罹患率が上昇し、50～54歳の罹患率が上昇し、55～74歳の罹患率が以前は低下していたのが横ばいになる現象と定義される。出生コホートCRCは、直腸（結腸より）がんおよび遠隔期（局所より）CRC診断の増加、すべての人種・民族集団における早期発症CRCの増加など、独特の特徴と関連している。
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図21992年と2019年のCRC症例の年齢および人種・民族別の分布。CRC症例のうち、年齢の分布は1992年（パネルA）と2019年（パネルB）の間で60歳未満の個人をより多く含むようにシフトし、人種／民族の分布は1992年（パネルC）と2019年（パネルD）の間で非ヒスパニック系黒人、非ヒスパニック系アジア人／太平洋諸島民、非ヒスパニック系アメリカン・インディアン／アラスカ先住民、ヒスパニック系個人をより多く含むようにシフトした。データは米国国立がん研究所のサーベイランス研究プログラムから。SEER 12、1992-2019年。SEER、サーベイランス、疫学、およびエンドリザルト
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図350～59歳のCRCのモデル化された発生率と観察された発生率、全体（A）、および解剖学的部位別（B）、診断時病期別（C）、人種・民族別（D）。Joinpoint Regression Program version 4.9.1（Surveillance Research Program, National Cancer Institute）を用いて結合点回帰により推定したモデル化率（平滑線で図示）。1992年から2019年の調査。傾向を示すためにY軸のスケールを変化させた。SEER、サーベイランス、疫学、および最終結果
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図4CRCリスクを決定する体細胞変化に関する生殖細胞系列遺伝因子と暴露細胞因子との相互作用の概念的枠組み。食事や生活習慣（例、アルコール、欧米食）、早期の暴露（例、分娩様式、抗生物質）、代謝異常（例、肥満、糖尿病）、腸内細菌叢や代謝産物などの暴露因子は、CRCにつながる体細胞変化を開始および／または促進すると考えられている。高ペネトランスの病原性変異体（例えば、リンチ症候群におけるミスマッチ修復遺伝子）や中等度から低ペネトランスの変異体（例えば、一塩基多型）などの生殖細胞系列遺伝因子もまた、体細胞変化と発癌を促進する。現在のエビデンスに基づくと、体細胞変化とCRCリスクを促進する上で、生殖細胞系列の遺伝学的要因よりも、おそらくマイクロバイオームの変化を介して介在するエクスポソーム要因の方がより大きな役割を果たしており、遺伝子とエクスポソームの相互作用が体細胞変化と発癌を修飾している可能性が高いと考えられる。
図はBioRender.comで作成。
表
表1出生コホートCRCのリスク因子、潜在的病因、およびメカニズム
表2EOCRCの一般的に提唱されている危険因子および出生コホートCRCに関連する5つの主要な原因手がかりとの関係
補足表1CRCの年齢別罹患率におけるAPC、SEER 12、1992-2019年
補足表2解剖学的小部位別CRCの年齢別罹患率におけるAPC、SEER 12、1992～2019年
補足表3診断時病期別CRCの年齢別発生率のAPC、SEER 12、1992-2019年
補足表4人種・民族別CRCの年齢別発生率におけるAPC（SEER 12、1992-2019年
補足表5EOCRC患者における生殖細胞系列遺伝子病原性変異の有病率
補足表6LOCRCと比較したEOCRC症例におけるMSI-H腫瘍の有病率
補足表7LOCRCと比較してEOCRCで報告された体細胞変異
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