人工甘味料エリスリトールと心血管イベントリスク

掲載：2023年2月27日
人工甘味料エリスリトールと心血管イベントリスク

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02223-9

Marco Witkowski, Ina Nemet, ...Stanley L. Hazen 著者を表示する。
Nature Medicine (2023)この記事を引用する

1513 Altmetric

指標詳細

概要
人工甘味料は砂糖の代用品として広く使用されているが、心代謝系疾患リスクに対する長期的な影響についてはほとんど知られていない。ここでは、一般的に使用されている砂糖代替物エリスリトールとアテローム血栓性疾患リスクについて検討した。心臓リスク評価を受けた患者を対象とした最初のアンターゲットメタボロミクス研究（n = 1,157、探索コホート、NCT00590200）では、複数のポリオール甘味料、特にエリスリトールの循環レベルが主要有害心血管イベント（MACE：死亡、非致死的心筋梗塞、脳卒中を含む）発生（3年）リスクと関連していた。その後、米国（n = 2,149、NCT00590200）および欧州（n = 833、DRKS00020915）の独立した検証コホートで、待機的心臓評価を受ける安定した患者を対象とした標的メタボローム解析によりこの関連が確認されました（第4四分位対第1四分位の調整ハザード比（95％信頼区間）、1.80 (1.18-2.77) および 2.21 (1.20-4.07), respectively)．生理的レベルでは、エリスリトールはin vitroで血小板反応性を、in vivoで血栓形成を促進した。最後に、プロスペクティブなパイロット介入試験（NCT04731363）において、健康なボランティア（n = 8）にエリスリトールを摂取させると、in vitroおよびin vivo試験における血小板反応性の亢進と血栓形成の可能性に関連する閾値をはるかに超える血漿エリスリトールレベルの顕著かつ持続的（>2日間）な上昇が誘発されました。我々の発見は、エリスリトールがMACEリスクの発生に関連し、血栓症を促進することを明らかにした。エリスリトールの長期的な安全性を評価する研究が必要である。

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謝辞
本研究は、NIHおよびOffice of Dietary Supplements P01 HL147823, R01 HL103866 (S.L.H.), Leducq Foundation 17CVD01 (S.L.H. and U.L.) and the Deutsche Forschungsgemeinschaft WI 5229/1-1 (M.W.) からの助成金によって行われたものである。A.H. は Charité-Universitätsmedizin Berlin と Berlin Institute of Health から助成を受けた BIH-Charité Advanced Clinician Scientist Program の参加者である。LipidCardio StudyはSanofi-Aventis Deutschland GmbH（I.D.とU.L.）から一部資金援助を受けています。P.P.S.はAHA博士研究助成金20POST35210937により一部支援された。研究助成機関は、研究デザイン、データ収集と分析、出版の決定、原稿の作成には一切関与していない。G. Deshpande（Department of Cardiovascular & Metabolic Sciences, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic）による全血in vitro血栓症試験中の技術支援に感謝する。また、データ解析にご協力いただいたM. Ferrell、原稿の編集にご協力いただいたT. Weeks（Department of Cardiovascular & Metabolic Sciences, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic）に感謝いたします。

著者情報
著者ノート
Hassan Alamri

現住所 King Saud bin Abdulaziz University for Health Sciences, College of Applied Medical Sciences, Department of Clinical Laboratory Sciences, Riyadh, Saudi Arabia.

Tomas Cajka

現住所 チェコ科学アカデミー生理学研究所、プラハ、チェコ共和国

これらの著者は等しく貢献した。Marco Witkowski, Ina Nemet.

著者と所属
Cleveland Clinic, Lerner Research Institute, Cleveland, OH, USA 循環器・代謝科学科

Marco Witkowski, Ina Nemet, Hassan Alamri, Jennifer Wilcox, Nilaksh Gupta, Nisreen Nimer, Xinmin S. Li, Yuping Wu, Prasenjit Prasad Saha, W. H. Wilson Tang & Stanley L. Hazen.

シャリテ・ジャーマン・ハート・センター心臓病学・血管病学・集中治療科，キャンパス・ベンジャミン・フランクリン，ベルリン，ドイツ

Arash HaghikiaおよびUlf Landmesser

ドイツ心臓血管研究センター（DZHK）、パートナーサイト ベルリン（ドイツ・ベルリン

Arash Haghikia & Ulf Landmesser（アラシュ・ハギキア＆ウルフ・ランドメッサー

ベルリン健康研究所(BIH) ドイツ／ベルリン

Arash Haghikia & Ulf Landmesser（アラシュ・ハギキア＆ウルフ・ランドメッサー

CharitéのFriede Springer心血管系予防センター （ドイツ／ベルリン

Arash Haghikia & Ulf Landmesser（アラシュ・ハギキア＆ウルフ・ランドメッサー

クリーブランド州立大学数学・統計学部、クリーブランド、オハイオ州、アメリカ

Yuping Wu

内分泌学・代謝学部門、シャリテ大学メディシンベルリン、ベルリン、ドイツ

Ilja Demuth, Maximilian König & Elisabeth Steinhagen-Thiessen

ベルリン保健研究所再生治療センター（ドイツ・ベルリン

Ilja Demuth

西海岸メタボロミクスセンター、カリフォルニア大学デービス校、カリフォルニア州、米国

Tomas Cajka & Oliver Fiehn（トーマス・カイカ＆オリバー・フィーン

クリーブランド・クリニック心臓・血管・胸部研究所（米国オハイオ州クリーブランド市

W. H. Wilson TangおよびStanley L. Hazen

貢献
M.W.は、すべてのin vitroおよびin vivo試験の設計に参加し、実験と統計解析を行い、原稿を作成した。M.W.とI.N.は、全著者の意見を取り入れながら原稿を執筆した。I.N.とH.A.は、ヒトとマウスのサンプルの質量分析法を開発し、実施した。N.N.は質量分析に協力した。J.W. と M.W. は Cosette 研究のコーディネートを行った。N.G.は全血を用いたin vitro血栓症試験を実施した。P.P.S.はカルシウムの研究に協力した。T.C.とO.F.は、非標的代謝解析を行った。Y.W.とX.S.L.はデータの解析を行った。A.H., I.D., M.K., E.S.-T. および U.L. は、欧州検証コホートからの臨床試験サンプルを提供し、データ解析を手伝った。W.H.W.T.はCosette試験をコーディネートし、重要な科学的インプットとディスカッションを提供しました。S.L.H.は、すべての実験の構想、設計、監督を行い、論文の起草と編集に参加した。すべての著者は、原稿の重要なレビューに貢献した。

共著者
Stanley L. Hazen 宛てにご連絡ください。

倫理的宣言
利害関係
ヘイゼンは、Cleveland Clinicが保有する心血管診断および治療法に関する出願中および発行済みの特許の共同発明者として指名されており、以前はProcter and Gamble社、現在はZehna Therapeutics社の有料コンサルタントであることを報告しています。また、Procter and Gamble、Zehna Therapeutics、Roche Diagnosticsから研究資金を受け取っており、Quest Diagnostics、Procter and Gamble、Zehna Therapeuticsの完全所有子会社であるCleveland HeartLabから心血管診断または治療に関連する発明または発見についてロイヤルティー支払いを受ける資格があると報告されています。Tangは、Sequana Medical A.G.、Owkin Inc.、Relypsa Inc.、PreCardiac Inc.のコンサルタントであり、Springer Natureから執筆/編集のための謝礼を受け、American Board of Internal Medicineからは試験作成委員会への参加を受けたことを報告しています（すべてこの論文の主題および内容とは関係ありません）。他の著者は、本論文の内容に関連する開示すべき関係はないことを報告している。

査読
査読情報
Nature Medicineは、Andrew Gray、Steffen Massberg、およびその他の匿名の査読者の方々に、この論文の査読に貢献したことに感謝します。主な取扱編集者 Ming Yang、Nature Medicineチームと共同。

その他の情報
出版社からのコメント Springer Natureは、出版された地図や機関所属の管轄権の主張に関して、中立的な立場を維持しています。

エクステンデッドデータ
Extended Data 図1 発見コホートの非標的メタボロミクス解析におけるポリオール代謝物と主要な有害心血管イベント（MACE）。
MACEが発生した患者（赤）と発生しなかった患者（青）の両方において、指定されたポリオール（2つ以上の水酸基を持つ化合物と定義）領域の相対レベルをMann Whitney P値で順位付けして箱ひげ図に示している。化合物の相対面積は、比較を容易にするために、倍数変化の対数で示した（MACEなし対MACE）。箱は四分位範囲（IQR）を表し、切り欠きは中央値を示す。下ヒゲは最小の観察値（25％以上の分位数-1.5×IQR）、上ヒゲは最大の観察値（75％以下の分位数+1.5×IQR）を表す。両側P値はMann-Whitney U-testにより算出した。MACEなしのN = 1041、MACEのN = 116。False discovery rate補正した両側P値（Benjamini-Hochberg法）は以下のように示した。****p<0.0001, ***p < 0.001, **p < 0.01, *p < 0.05。

Extended Data 図2 エリスリトールとその構造異性体スレイトールのクロマトグラフィーによる分離。
無水酢酸で徹底的にアセチル化した後、開発したHPLC法でポリオールのエリスリトールとその構造異性体であるスレイトールをベースライン分離することができた。誘導体化した血漿分析物（m/z 308; [M+NH4]+）と合成同位体標識エリスリトール内部標準（D6-Erythritol; m/z 314; [M+NH4]+）に対する多重反応モニタリング遷移（MRM）で生成したクロマトグラムが示されています。カラムマトリックスと移動相/グラジエントを使用し、親イオン[M+NH4+]→娘イオンの遷移を利用することで、2つの構造異性体のベースラインクロマトグラフィー分離を達成しました（エリスリトールとスレイトールの両方について）。

Extended Data 図3 米国と欧州の検証コホートにおいて、主要な有害心血管イベント（MACE）と冠動脈疾患（CAD）を有する患者では、エリスリトールの血漿濃度が上昇している。
3年後のMACEまたはCADの有無で層別化した患者のエリスリトールレベル。データは血漿エリスリトールの対数として示されている。プロットは個々の値をドットで示す。箱は四分位範囲（IQR）を表し、切り欠きは中央値を示す。下ひげは最小値（25％以上-1.5×IQR）、上ひげは最大値（75％以下＋1.5×IQR）を表す。両側P値はMann-Whitney U-testにより算出した。各群内の被験者数を示す。

Extended Data Fig. 4 エリスリトールは亜最大濃度のアゴニストに対する血小板凝集反応を増加させる。
ヒト血小板豊富血漿に一定濃度のエリスリトール（45または90μM、赤色）を添加したときのADP刺激およびトロンビン受容体活性化ペプチド（TRAP）6刺激による血小板凝集反応と通常食塩水（青色）に対する反応。棒グラフのデータは平均値（±s.d.）で表され、両側P値はMann Whitney Test（棒グラフ）およびSidákのポストホックテストによる2元配置分散分析（全体のP値はエリスリトール効果について表示）で計算された。エリスリトール45 μM vs. ビヒクルに対するシダックスの調整済みP値：ADP 2 μM P = 0.01, ADP 3 μM P = 0.005, エリスリトール90 μM vs. ビヒクルに対して: TRAP6 5μMの場合：P = 0.0002。独立した生物学的複製の数(n)が示されている。*p < 0.05, ** p < 0.01, ***p < 0.001.

Extended Data 図5 グルコースの血小板凝集への影響。
グルコース（270μM、緑）とビヒクル（生理食塩水、青）をインキュベートしたヒト血小板豊富血漿のADP刺激（左図）およびトロンビン受容体活性化ペプチド（TRAP）6刺激（右図）血小板凝集反応。棒グラフのデータは、平均値（±s.d.）として表される。両側P値は、Mann-Whitney U-testを用いて算出した。独立した生物学的複製の数(n)を示す。

Extended Data 図6 1,5-アンヒドログルシトール（AHG）が血小板凝集とカルシウム放出に与える影響。
パネルA 1,5-AHG（緑）とインキュベートしたヒト血小板豊富血漿のADP刺激およびトロンビン受容体活性化ペプチド（TRAP）6刺激による血小板凝集反応（青） vs ビークル（生理食塩水、青）．両側P値はMann Whitney Testにより算出した。ADPおよびTRAP6刺激血小板豊富血漿の場合 n = 7. パネルBは、1,5-AHG（緑）またはビヒクル（生理食塩水、青）とインキュベートしたFura 2充填洗浄ヒト血小板におけるトロンビン誘発（0.02 U ml-1）の細胞内カルシウム濃度変化を示す。データは平均値（±s.d.）を表す。両側P値はWilcoxon matched-pairs signed rank testにより算出した。独立した生物学的複製の数(n)を示す。

Extended Data Fig. 7 1,5-アンヒドログルシトール（AHG）およびグルコースの血小板活性化への影響。
生理食塩水（青）または指定濃度の1,5-AHG（緑）もしくはグルコース（緑、パネルA）とプレインキュベーションした洗浄ヒト血小板におけるGP IIb/IIIa（PAC-1 抗体染色）およびP-セレクチン表面発現のADP誘発性の変化。棒グラフは平均値（±s.d.）を表し、両側P値は、多群間比較のためのダンのポストホックテストを用いたクラスカル・ワリス検定によって算出された。独立した生物学的複製の数(n)が示されている。

Extended Data Fig. 8 異なる生理的濃度のエリスリトールが血小板凝集反応に与える影響。
ヒト血小板豊富血漿をエリスリトール（赤）とインキュベートし、空腹時の低濃度（18μM）およびエリスリトール摂取後の高濃度（6mM）とビヒクル（生理食塩水、青）の比較。トロンビン受容体活性化ペプチド（TRAP）6刺激（パネルA）およびADP刺激（パネルB）の血小板凝集能の反応を示す。棒グラフのデータは、平均値（±s.d.）で表した。両側P値はMann Whitney Testにより算出した。独立した生物学的複製の数(n)が示されている。

補足情報
補足情報
補足図1、補足表1-14。

報告書概要
権利と許可
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この記事について
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この記事の引用
Witkowski, M., Nemet, I., Alamri, H. et al.人工甘味料エリスリトールと心血管イベントリスク. Nat Med (2023)。https://doi.org/10.1038/s41591-023-02223-9。

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受領日
2022年7月14日

受理済
2023年1月19日

公開
2023年2月27日発行

DOI
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02223-9

対象疾患
循環器疾患
リスクファクター
ネイチャー・メディシン（Nat Med） ISSN 1546-170X （オンライン） ISSN 1078-8956 （印刷物）

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