コラーゲンペプチドの経口補給がどのように脱毛を予防するかについての新たな洞察を明らかにする： ヒト毛包器官培養からの教訓
機能性食品ジャーナル
第116巻, 2024年5月, 106124
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コラーゲンペプチドの経口補給がどのように脱毛を予防するかについての新たな洞察を明らかにする： ヒト毛包器官培養からの教訓
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464624001269?via%3Dihub
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キーワード
コラーゲンペプチド
サプリメント
育毛
抜け毛
脱毛
毛包幹細胞
1. はじめに
健康な毛髪は、頭皮の毛包（HF）と毛幹の両方から構成されている。(Bertolini et al., 2018,Schneider et al., 2009 ）。健康な毛髪の成長、密度、繊維の質は、最適なHF機能と毛幹への低レベルの損傷に依存する。健康な毛髪を実現するためには、HFの性能と毛幹の特性を向上させるために、化粧品（局所適用）と栄養補助食品の両方を使用する必要がある（Bertolini et al.）
HFは、いわゆるヘアサイクルの中で、成長期（anagen）、移行期（catagen）、休止期（telogen）を周期的に繰り返すミニ器官である。ヘアサイクルは、毛包の上皮細胞と間葉細胞の相互作用によって制御されている（Schneider et al.） 無毛期が始まると、特殊な間充織（毛乳頭（DP）線維芽細胞）からの分子誘導シグナルが上皮性毛包幹細胞（eHFSCs）を活性化し、新たなヘアサイクルを開始する（Hsu et al.） ヒトの毛包では、eHFSCsは毛包上部のバルジ領域にある幹細胞ニッチに存在するK15+細胞として同定されている（Garza et al., 2011,Purba et al., 2017 ）。eHFSCsは生涯を通じて自己複製能と多能性を維持し、これはK15の発現と関連しており、通常、無毛期には休止期（非増殖期）にある（Garza et al., 2011 ）。しかし、活性化されると、eHFSCsは増殖し、K19+細胞とCD34+細胞の子孫を作り出し、それらはHF外根鞘（ORS）ケラチノサイトと高速サイクルの通過増幅細胞（TACs）に分化すると仮定されている。これらのTACは分裂を続け、毛母細胞（HM）ケラチノサイトを含む新しい毛球を形成する。HM ケラチノサイトは増殖、分化を繰り返し、無毛期に毛幹とその周辺構造を形成するのに必要な様々な毛髪ケラチンを合成する（Hsu et al.）
加齢や、毛孔性脱毛症や男性・女性型脱毛症（M/FPHL、一般に男性型脱毛症、AGAとしても知られる）などのHF障害で見られる脱毛は、ヘアサイクルの乱れから生じ、深刻な心理的苦痛を引き起こす（Gentile & Garcovich, 2021 ）。これらの脱毛の特徴は、過剰な脱毛、anagen成長期の期間の漸減、早期のcatagen進入、telogen休止期の延長です（Garza et al., 2011,Gentile and Garcovich, 2019 ）。また、HFの小型化が進行すると、パターン脱毛と加齢において、短く、色が薄く、細い毛軸が生成されるようになる（Pantelireis & Higgins, 2018 ）。薄毛や禿頭を引き起こす正確な基礎メカニズムは不明であるが、マウスやヒトのデータから、DP線維芽細胞やeHFSCの機能低下が示唆されている（Garza et al .） 具体的には、老化したマウスのHFはeHFSC K15+細胞数の減少を示し（Matsumura et al., 2016 ）、一方MPHLのハゲた頭皮からのものはCD34+ eHFSC子孫細胞数の著しい減少を明らかにしている（Garza et al.）
加齢やM/FPHLによる脱毛を予防したり遅らせたりするための選択肢は限られている。毛髪の量と質は、個々人の栄養状態に決定的に関連しているからである（Finner, 2013 ）。最近の証拠（Piccini et al., 2022 ）によると、女性の脱毛患者のHFは、栄養不足と、より休止した代謝を示すことが示唆されており、抜け毛と闘うための魅力的な介入として、食事による補充が考えられる（Avila Rodríguez et al.）
コラーゲンペプチド（CP）は、皮膚特性を改善するための栄養化粧品の生物活性成分として注目されている（Venkatesanら、2017,Salvatoreら、2020,Prokschら、2014 ）。消化されると、CPは遊離アミノ酸と、アミノ酸 ヒドロキシプロリン、グリシン、プロリンを多く含むジ-またはトリ-ペプチドに分解される（Asserin et al.） 腸から吸収された後、皮膚に運ばれ、新しいコラーゲンとエラスチン繊維の形成をサポートし、細胞機能を積極的に調節する（León-López et al .） CPを含む栄養補助食品は、毛髪の太さを増加させ（Oesser, 2020 ）、パターン脱毛や毛細血管拡張症に悩む患者の脱毛に有効であることが報告されている（Arias et al, 2022,Milani and Colombo, 2023 ）。
ここでは、臨床的に関連性のあるヒトHF臓器培養モデル（Campiche et al., 2022,Chéret et al., 2018,Edelkamp et al., 2020,Jimenez et al., 2021 ）を用い、HFの治療に先立ち、経口摂取と代謝を模倣したヒトのCP消化シミュレーションを含む生理学的に適切な実験条件下で、ヒトHF機能に対する海洋由来およびウシ由来のCP（それぞれm-コラーゲンおよびb-コラーゲン）の影響を調べた（Brodkorb et al., 2019 ）。我々は、HFサイクル、細胞増殖およびアポトーシス、eHFSCsおよび直接子孫の数、ケラチン発現、DP細胞機能、毛髪繊維成長率およびメラニン生成を含む様々なエンドポイントに対するCPsの影響の可能性を検出することを目的とした。
2. 材料と方法
詳しい材料と方法は、「補足ファイル.
2.1. ドナーの材料と倫理的配慮
ヒトHF検体は、インフォームド・コンセントと倫理委員会の承認（Westfalen-Lippe医学協会およびWestfälischen Wilhelms大学、No.2015-602-f-S）を経て、3人の男性（年齢45歳、48歳、59歳）および女性（年齢27歳、41歳、48歳）のドナーから得た。ヒト組織に関するすべての実験は、研究計画2020-954-f-Sおよびヘルシンキ宣言の原則に従って行われた。
2.2. 消化コラーゲンペプチドとブランクの調製
Peptan® Marine 5000 (5 kDa)は、海洋に生息する天然魚の魚皮から作られた加水分解コラーゲンで、ここではm-Collagenと呼ばれ、Peptan® B 5000 (5 kDa)は、牛皮由来コラーゲンペプチドの混合物で、ここではb-Collagenと呼ばれ、Rousselot BV (Ghent, Belgium)から提供された。海産CPとウシCPの両方を、ヒトの胃腸消化をシミュレートするための国際的コンセンサスであるInfogestプロトコル（Brodkorb et al.） 対照として、in vitro消化プロトコルはコラーゲンペプチドなしで実施した（ブランク）。
2.3. 毛包器官培養および処理
ヒト切断毛包を、前述のように頭皮皮膚からマイクロ解剖し（Edelkampら、2020 ）、William's culture medium（WCM）に溶解したm-Collagen（0.01mg/ml）、b-Collagen（0.01mg/ml）、またはブランク（ビヒクルコントロール；0.01mg/ml）を用いて生体外で5～6日間培養した。器官培養中、毛包の長さおよび毛幹の産生を、50倍の倍率でデジタル光学顕微鏡（VHX900；株式会社キーエンス、大阪、日本）を用いて測定した（Edelkampら、2020 ）。
2.4. 免疫蛍光、組織化学、（免疫）組織形態測定
HFの凍結切片を採取し、免疫蛍光染色または組織化学染色に用いた。画像はキーエンスの蛍光顕微鏡（BZ9100；大阪、日本）を用いて撮影し、撮影中は一定の露光時間を維持してさらなる解析を行った。毛周期のステージングとスコアリングは、確立されたパラメーター（Kloepperら、2010 、Bertoliniら、2021 ）に従って培養終了時に行った。
2.5. 統計解析
統計解析は、Graphpad Prism 9（GraphPad Software Inc.） データは、D'Agostino & Pearsonオムニバス正規性検定を用いて正規分布の検定を行った。データが正規分布に従わない場合は、Mann-WhitneyU検定を用いた。データが正規分布している場合は、対になっていないスチューデントのt 検定を用いた。データは平均値±SEMで表した。p < 0.05、***p < 0.01、***p < 0.001。
3. 結果
3.1. M-コラーゲンは生体外でアナゲン期を延長する
まず、ヒトHF臓器培養において、m-コラーゲンもb-コラーゲンも細胞毒性を誘発しないことが検証された。その後、生体外でのm-またはb-コラーゲン塗布がHFに及ぼす影響を、既述のように毛周期のステージングと結果としてのサイクルスコアを調べることで調べた（Kloepperら、2010 、Langanら、2015 ）。m-コラーゲンを適用すると、ビヒクル処理した対照と比較して、有意に多くのHFがanagen期に維持された（図1a-b ）。m-コラーゲンの休止期延長効果は、ヘアサイクルスコアの有意な減少によって確認された（図1c）。これと同様に、生殖HMケラチノサイトは、コントロールと比較して、m-コラーゲン処理により、アポトーシス率（TUNEL）に影響を与えず、有意に高い細胞増殖（Ki-67+）を示した（図1a, d-e ）。対照的に、b-コラーゲンでの処理は、anagenにおけるHFの割合、ヘアサイクルスコア（Fig. S1b-d ）、HMケラチノサイトの増殖とアポトーシス（Fig. S1e-f ）に影響を与えなかった。
図1. a)ビヒクルまたは海洋由来コラーゲン（m-Collagen）処理下における、Ki-67/TUNEL免疫染色とマッソンフォンタナ染色によるアナゲンとカタゲンのHFの定量化、および毛母細胞のケラチノサイト増殖とアポトーシスの代表画像。b)ビヒクルまたはm-Collagen処理下における、anagenおよびcatagen HFのヘアサイクル病期分類の定量的解析。c)ビヒクルまたはm-Collagen処理下における、anagenおよびcatagen HFのヘアサイクル・スコアの定量的解析。d) ビヒクルまたはm-コラーゲン処理したHFのgHMにおける増殖ケラチノサイト（Ki-67+）の定量分析。e) ビヒクルまたはm-コラーゲンで処理したHFのgHMおよびpcHMにおけるアポトーシス（TUNEL+）ケラチノサイトの定量分析 f) ビヒクルまたはm-コラーゲンで処理したHFのバルジにおけるケラチン15陽性（K15+）細胞の割合およびK15発現強度の定量化（左パネル）。バルジにおけるK15免疫染色の代表画像（右パネル）。 g) ビヒクルまたはm-コラーゲンで処理したHFのバルジにおける増殖（Ki-67+）K15+細胞のパーセンテージの定量化（左パネル）。h)ビヒクルまたはm-コラーゲンで処理したHFのバルジにおけるケラチン19 陽性(K19+)細胞の割合の定量化。(左のパネル）。i）m-コラーゲンで処理したHFの球上基底部ORSにおける CD34陽性細胞の定量化（左パネル）および球上ORSにおけるCD34免疫染色の代表画像（右パネル）。すべての実験は、(b)5人のドナーから得たn=38-39 HF、(c)5人のドナーから得たn=38-39 HF、(d)5人のドナーから得たn=36 HF、(e)5人のドナーから得たn=36 HF、(f)5人のドナーから得たn=33-38 HF、(g)3人のドナーから得たn=19-23 HF、(h)2人のドナーから得たn=13-17 HF、(i)5人のドナーから得たn=33-38 HFの平均値±SEMとして示した。データは、D'Agostino & Pearsonのオムニバス正規性検定で正規性を検定し、正規分布に従うデータセットであれば、対にならないスチューデントのt検定で、そうでなければMann-Whitney検定で比較した（c,d,g）。*p < 0.05、***p < 0.001。緑と黄色は女性ドナーのHFを、赤、青、オレンジは男性ドナーのHFを表す。スケールバー： 100μm；HF：毛包、gHM：胚芽性毛母細胞、pcHM：皮質前毛母細胞。(この図の凡例中の色に関する言及の解釈については、この論文のウェブ版を参照されたい)。
アナゲン期は、ケラチン合成、毛幹の産生（Schneider et al., 2009 ）、メラニン生成（Van Neste & Tobin, 2004 ）を特徴とし、これら全てにDP由来の毛髪成長因子の継続的な産生が必要である（Greco et al., 2009 、Kishimoto et al.） しかし、m-およびb-コラーゲンは、これらの生物学的プロセスのいずれにも影響を与えなかった（Suppl. Results、および図S2a-f）。従って、生体外のHFにおけるm-コラーゲンのカタゲンを予防する効果は、eHFSCsの保存や調節など、毛髪の成長を維持するために重要な他の因子と関連している。
3.2. M-コラーゲンはK15+バルジeHFSCsの増殖を減少させる
eHFSCsとその子孫の数と分布に対するCPの影響は、バルジとsubORSにおけるeHFSCsマーカーK15、K19、CD34を分析することにより、多能性細胞と前駆細胞を含むように検討された（Purba et al.） m-コラーゲンによる処理は、eHFSC K15+細胞の割合にも、バルジにおけるK15+の発現にも影響を与えなかった（図1f ）。しかしながら、K15+細胞の増殖は、ビヒクル処理したコントロールと比較して、m-コラーゲン処理下のバルジでは有意に低かった（図1g ）。このことは、静止状態の維持、eHFSCニッチの維持、およびより幹細胞様の表現型を示している（Purba et al.） eHFSCの子孫が存在するSubORSでは、K15+細胞の割合と増殖はm-コラーゲン処理でも変化しなかった（図S3a-b ）。M-コラーゲン処理とビヒクル処理したHFでは、アポトーシスK15+細胞の割合も同程度で、バルジとsubORSではK15+ K19+細胞の二重陽性も見られた（図S3c-f ）。バルジにおけるK19+細胞のパーセンテージは、m-コラーゲンで処理したHFではわずかに高かったが、subORS SCニッチではそうではなかった（図1hおよび図S3g ）。有意ではないが、この傾向は、m-コラーゲンで処理したHFのsubORSにお けるCD34+細胞数の多さ（図1i ）とともに、m-コラーゲン処理がeHFSCのK19+および CD34+前駆細胞への分化を促進するか、あるいはこれらのHFSC亜集団 を直接調節する一方で、生体外では静止状態のeHFSCニッチも維持するこ とを示している。このことから、m-コラーゲンはeHFSCの活性を調節することによって、少なくとも部分的にはanagenの維持をサポートしていることが示唆される。
3.3. B-コラーゲンはK15+バルジeHFSCsの割合を増加させ、その増殖とアポトーシスを減少させ、K19+細胞の割合を増加させる。
K15+細胞の割合は、ビヒクル処理したコントロールと比較して、b-コラーゲン処理したHFのバルジにおいて有意に増加した（Garzaet al. 一方、b-コラーゲンに曝されたHFのバルジ部では、K15+細胞の増殖が有意に少なかった（図2b）。これは、一般的に細胞がより増殖的であるsubORS（図S4b ）では見られなかった（Chen et al.） B-コラーゲン処理によって、バルジではK15+細胞のアポトーシスが減少する傾向が見られたが、一方、subORSではK15+細胞のアポトーシスが有意に減少したことから、HFのこの二次幹細胞ニッチでは多能性が保護されていることが示唆された（図2c-d ）。m-コラーゲンとは対照的に、b-コラーゲン処理はCD34+細胞のパーセンテージに影響を与えなかった（図S4c）。しかしながら、b-コラーゲン処理下のHFのバルジ部では、K19+単独陽性細胞およびK15+ K19+二重陽性細胞の数がわずかに多かった（図2e-f ）。サブORSでは、コントロールの卵胞と比較して、K19+単陽性細胞の割合が有意に高く、K15+ K19+二重陽性細胞の割合はわずかに高かった（図2g- h ）。従って、b-コラーゲン処置はeHFSCニッチ、幹細胞性を強化し、K19+ eHFSC子孫の生成を促進する。
図2. 牛由来コラーゲンペプチドはバルジのK15+細胞をアップレギュレート し、バルジのK15+細胞増殖と上球根外根鞘のK15+細胞アポトーシスを 減少させ、上球根外根鞘のK19+細胞数を増加させる。a) ビヒクルまたはb-コラーゲンで処理したHFのバルジにおけるK15+細胞の割合とK15発現の定量化（左パネル）。b) ビヒクルまたはb-コラーゲンで処理したHFのバルジにおける増殖（Ki-67）K15+細胞の割合の定量化（左パネル）。バルジにおけるK15/Ki-67免疫染色の代表画像。(c）ビヒクルまたはb-コラーゲンで処理したHFのバルジにおけるアポトーシス（カスパーゼ3+）K15+細胞の割合の定量化（左パネル）。バルジにおけるカスパーゼ3/K15免疫染色の代表画像（右パネル）。 d) ビヒクルまたはb-コラーゲンで処理したHFの球上基底部ORSにおけるアポトーシス（カスパーゼ3+）K15+細胞の割合の定量化（左パネル）。e)ビヒクルまたはb-コラーゲンで処理したHFのバルジにおけるK19+細胞の割合の定量化。外れ値は除去した（左パネル）。f）ビヒクルまたはb-コラーゲン処理HFのバルジORSにおけるK15+/K19+二重陽性細胞の定量（左パネル）。バルジにおけるK15/K19免疫染色の代表的な画像（右パネル）。 g) ビヒクルまたはb-コラーゲン処理HFのバルジ基底膜上ORSにおけるケラチン19陽性（K19+）細胞の割合の定量化（左パネル）。h)ビヒクルまたはb-コラーゲン処理HFの球上基底部ORSおよびバルジにおけるK15+/K19+二重陽性細胞の定量化（左パネル）。球上ORSにおけるK15/K19免疫染色の代表画像（右パネル）。すべての実験は、(a)5人のドナーから得たn=31-38 HF、(b)3人のドナーから得たn=21-23 HF、(c)3人のドナーから得たn=11-18 HF、(d)3人のドナーから得たn=15-22 HF、(e)2人のドナーから得たn=14-17 HF、(f)2人のドナーから得たn=15-17 HF、(g)2人のドナーから得たn=16-17 HF、(h)2人のドナーから得たn=15-17 HFの平均値±SEMとして示した。データはD'Agostino & Pearsonのオムニバス正規性検定で正規性を検定し、さらにデータセットが正規分布に従う場合は対応のないスチューデントのt検定で比較し（c,e,f,h）、そうでない場合はMann-Whitney検定で比較した（a,b,d,g）。*p < 0.05, **p < 0.01 ***p < 0.001。緑と黄色は女性ドナーのHFを、赤、青、オレンジは男性ドナーのHFを表す。スケールバー： 100 µm；HF：毛包、gHM：胚芽性毛母細胞、pcHM：前皮質性毛母細胞、ORS：外毛根鞘。(この図の凡例における色の参照については、この論文のウェブ版を参照されたい)。
4. 考察
皮膚の健康のためのコラーゲンサプリメントは、栄養補助食品の開発と商品化の主要な分野であるが、毛髪に対する利点に関するデータはかなり少ない。本研究は、加水分解m-コラーゲンとb-コラーゲンペプチドが無傷のヒトHFの主要な生物学的プロセスに及ぼす有益な効果を、臨床的に関連性のあるHF器官培養モデルを用いて実証した最初の研究である（Campicheら、2022 、Chéretら、2018 、Edelkampら、2020 、Jimenezら、2021 ）。m-コラーゲンの適用のみが生体外でカタゲンの発生を抑制する一方で、両コラーゲンは異なるeHFSCs集団に対して興味深く多様な効果を示す。
アミノ酸組成、分子構造、分子量、疎水性がCPやその他の生理活性ペプチドの機能的結果に影響を与えることは広く認められている（Aguirre-Cruz et al.） 興味深いことに、哺乳類が2本しかコラーゲン 1α鎖を発現しないのに対し、魚類では3本のコラーゲン 1α鎖を発現し（Kleinnijenhuis et al. したがって、これらの違いは、我々の研究で観察されたように、魚類と哺乳類から分離された生理活性CP（Nuñez et al. しかし、他の生物学的文脈、すなわち骨細胞代謝の調節においては、ウシ、ブタ、魚由来の製品はすべて同等の効果を示した（Wauquier et al.） ペプチドの平均長さが短くなるにつれて、異なる生物種由来のCP間の差はあまり目立たなくなるが（Kleinnijenhuis et al.
HFSCの機能に対するm-コラーゲンとb-コラーゲンの作用が異な ることのもう一つの説明として、CPが細胞外マトリックス（ECM） 成分と相互作用することによって幹細胞のニッチを制御して いることが考えられる（Ahmed and ffrench-Constant, 2016,Abdal Dayem et al.） CPはECMインテグリン受容体（Leitinger, 2011,Zeltz and Gullberg, 2016 ）に結合することができ、それはHFにも発現している（Jones and Watt, 1993,Jones et al., 1995,Commo et al . , 2000,Kloepper et al.） 特にβ1インテグリンを介したシグナル伝達は、ヒトTACの生成、HMケラチノサイトの増殖、anagenの延長（Ernstら、2013 、Kloepperら、2008 ）、eHFSCの維持（Jonesら、1995 、JonesとWatt、1993 ）に重要である。しかし、ヒトのeHFSC亜集団は、β1-インテグリン活性化に対する反応が異なることから（Commo et al., 2000,Ernst et al., 2013 ）、加水分解されたm-コラーゲンやb-コラーゲンのような異なるインテグリンリガンドが、我々の研究で観察されたように、特にeHFSCニッチにおいて、HF内で異なる効果を持つ可能性が示唆される。
HFに対する直接的な影響の他に、m-コラーゲンやb-コラーゲンのHF機能に対する影響は、周囲の細胞を介して間接的に媒介される可能性もある。CPは、HFを取り巻く様々な細胞や組織において、形態形成因子や成長因子のシグナル伝達、炎症性サイトカインの産生を促進することが知られており、これらはすべてanagenの維持に重要である（Ahmed and ffrench-Constant, 2016,Brandao-Rangel et al、 2022,Edgar et al., 2018,Nica et al., 2020,Paralkar et al., 1991,Sarrazin et al., 2011 ）。例えば、魚由来のCPを食事から補給することで、アナゲン延長成長因子IGF-1の血漿中濃度が有意に上昇することが示されている（Ito et al.）
最後に、CPは強力な抗酸化物質である（Li and Yu, 2015,Zou et al., 2016,Wang et al.） 特に海洋由来のCPは、フリーラジカルを効率的に消去し、脂質の過酸化を抑制する（Aguirre-Cruz et al., 2020,González-Serrano et al., 2022 ）。特にプロリンと ヒドロキシプロリンは、細胞の酸化還元状態とアポトーシスを制御することが示唆されている（Phang et al.） したがって、m-およびb-由来のCPにおけるこれら2つのAAの異なるレベル（Bao et al. 例えば、ヒトHFを生体外で過酸化水素処理すると、早期のカタゲン誘導が起こり（Haslamら、2017 ）、抗酸化物質であるナイアシンアミドや スルフォラファンで処理すると、毛髪の成長が延長する（Choiら、2021 、Haslamら、2017 ）。毛髪の老化は、HFやeHFSCを損傷する酸化ストレスに影響される（Trueb, 2009 ）。一方、MPHL患者の細胞から作製したDPスフェロイドは、電子輸送連鎖複合体の活性の変化とATPレベルの低下を伴って、ミトコンドリアROSレベルの増加を示した（Chew et al.）
したがって、m-およびb-コラーゲンの正確なアミノ酸とペプチド組成を追跡調査することで、ヒトHFの研究対象ペプチドに対する反応の違いを具体的に説明できるかもしれない。
多くの研究は、DP細胞を用いた脱毛活性剤の推定効果の探索に限定している（Kageyama et al .） しかしながら、anagenの維持、catagenとそれに続く脱毛の遅延または予防には、バルジ領域とORS領域におけるeHFSC集団とその子孫の維持も必要である（J. H.Lee & Choi, 2024 ）。したがって、どのような作用機序にせよ、eHFSCの回復力、すなわちニッチ内での静止状態、適切な機能、高い自己再生の可能性を維持することは、持続的なヘアサイクルの誘導、アナゲンの維持、脱毛の遅延（J. H.Lee & Choi, 2024 ）、HFの再生（Purba et al. さらに、バルジeHFSCsの増殖率が低いため、突然変異が蓄積しにくい。その結果、娘細胞に受け継がれる潜在的に有害な突然変異が少なくなる（Moore & Lemischka, 2006 ）。このように、生体外でのHFに関する我々の結果は、試験管内でコラーゲンVで処理した筋幹細胞で観察されたのと同様の方法で、m-およびb-コラーゲンがHFSC集団の回復力、特に休止期のK15+ eHFSCsの維持に寄与している可能性を示唆している（Baghdadi et al.）
この線に沿って、b-コラーゲン処理後のHFで観察されたバルジにおけるK15+ HFSCプールの濃縮は、HFの老化の文脈において特に興味深いかもしれない。実際、HFSCの維持に重要な分子であるXVII型コラーゲンの タンパク質分解は、K15+ eHFSCsの消失と、HFではなく表皮系への末端分化を誘導し、その結果、in vivoの老化マウスにおいてHFの小型化と脱毛を引き起こす（Matsumura et al.） HFは、K19+細胞を含むSC集団の動物園とみなされている（Purba et al.） これらの前駆細胞の正確な生物学的役割はまだ推測の域を出ないが、b-コラーゲン存在下でのK19+細胞数の増加は、HFの再生能の向上を示唆している（Purba et al.）
HF臓器培養モデルの臨床的妥当性（Chéret et al., 2018,Edelkamp et al., 2020,Jimenez et al., 2021,Campiche et al., 2022 ）を考慮すると、生体外で見られるm-コラーゲンの脱毛延長効果は、その補充が生体内での脱毛を予防または減少させる有望なアジュバント戦略である可能性を示唆している。これは臨床的研究に値するが、m-コラーゲンは、毛細血管拡張症やMPHL患者に見られる、休止期の急激な減少、その結果生じる早期の異形成誘導、および毛細血管拡張期の延長を予防する上で、特に興味深いものであろう（Garzaら、2011,Gentile and Garcovich, 2019 ）。後者は、MPHL患者の罹患HFで減少した前駆細胞タイプであるm-コラーゲン処理により検出されたCD34+細胞の割合の増加を考えると、特に注目に値する（Garza et al.）
このように、本明細書で述べた結果とこれまでの研究から、CPはin vivoで毛髪の健康を維持する有望な候補であり、サプリメントはin vivoでの脱毛を遅らせたり減らしたりするための、他の治療法に対する有望なアジュバント戦略である可能性が示唆される。しかし、これらのペプチドの具体的な作用機序を完全に理解し、十分にデザインされた臨床試験でその有益な効果を確認するためには、さらなる研究が必要である。
5. 結論
我々の研究は、無傷のヒトHFの主要な生物学的プロセスに対するCPの有益な効果の背後にあるメカニズムを調査した、この種の研究では初めてのものである。我々の結果は、異なる供給源から単離されたCPsが、多様なHFSC集団を異なる形で選択的に標的とすることにより、異なる生物学的効果を発揮することを明らかにした。この知見は、異なる脱毛状態に罹患している人が、異なるCPを食事から補給することでどのような効果が得られるかを予測するのに役立つと考えられる。実際、我々のデータは、より幅広いコラーゲンペプチドの構造が毛髪生理学に及ぼす影響を探求することで、脱毛の異なる原因を標的とする特異的なペプチドの機能性が明らかになる可能性を示唆している。
資金提供
本研究は、ベルギーのRousselot BV Ghentから資金提供を受けた。また、Monasterium Laboratory GmbH（ドイツ、ミュンスター）は、本原稿の作成に資金面で貢献した。
CRediT著者貢献声明
Karin I. Pappelbaum：執筆-校閲・編集、執筆-原案、視覚化、検証、方法論、調査、形式分析、データ管理。ニコリーナ・ヴィルジリオ 執筆-校閲・編集、リソース、概念化。リサ・エッピング 執筆-校閲・編集、執筆-原案、視覚化。バスティアン・ファン・デル・スティーン 執筆-校閲・編集、資料、方法論。フランシスコ・ヒメネス 執筆-校閲・編集、リソース。ウォルフガング・ファンク 執筆-校閲・編集、リソース。Janne Prawitt:執筆-校閲・編集、リソース、概念化。マルタ・ベルトリーニ 執筆-校閲・編集、執筆-原案、バリデーション、監督、プロジェクト管理、方法論、調査、資金獲得、概念化。
利益相反宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的関係はないことを宣言する。
謝辞
Katharzina Figlac、Jasmina Golaboska、Noelia Guedes、Mercedes de Mireckiの技術サポート、Gill Westgateのデータ解釈および原稿校正のサポートに感謝する。
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