消毒副産物の暴露が男性の生殖機能に及ぼす影響： 現在のエビデンス、考えられるメカニズム、今後のニーズ

化学圏
2023年4月28日オンライン公開、138808号
In Press, Journal Pre-proofこれは何だ？
消毒副産物の暴露が男性の生殖機能に及ぼす影響： 現在のエビデンス、考えられるメカニズム、今後のニーズ

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0045653523010755?via%3Dihub

Impacts of disinfection byproduct exposures on male reproductive health: Current evidence, possible mechanisms and future needs

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https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2023.138808Get 権利と内容
アブストラクト
消毒副生成物（DBP）は、飲料水に含まれるユビキタスな化学物質の一種であり、必然的にヒトに広く暴露されることになる。DBPの暴露による健康への悪影響は、生殖や発達の結果も含めて、社会的な関心が高まっている。いくつかのレビューでは、DBPの有害な妊娠転帰に焦点が当てられている。このレビューでは、毒物学的および疫学的な文献から、DBPに曝露した際の男性の生殖に関する健康状態に関する現在のエビデンスを要約した。既存の実験的研究に基づき，ハロ酢酸（HAA）は，精巣上体重量の減少，精液パラメータおよび精子タンパク質22の減少，テストステロン値の低下など，男性生殖毒性物質であることを示す十分な証拠が存在する。しかし、血中および尿中のDBPバイオマーカーが精液の質の低下と関連しているにもかかわらず、DBP曝露と男性生殖の有害な結果との関連を支持する疫学的証拠はまだ不十分である。DBPの男性生殖毒性には、生殖細胞/体細胞の機能障害、酸化ストレス、遺伝毒性、炎症、内分泌ホルモン、葉酸代謝、エピジェネティック変化、腸内細菌叢など、8つの潜在的メカニズムが関わっていると考えられる。また、毒性学的および疫学的研究における知識ギャップを明らかにし、今後の必要性を高めた。
はじめに
水道水の塩素消毒は、20世紀に導入されて以来、水を媒介とする疾病の発生を減少させるという重要な役割を担っています。しかし、塩素、二酸化塩素、クロラミン、オゾンなどの消毒剤は、原水中の天然有機物や人為的な無機化学物質と反応して、消毒副産物（DBP）と呼ばれる一連の化学物質を生成することがあります。各消毒剤は、重複する成分もある独自の一連のDBPを形成することができ、例えば、トリハロメタン（THM）とハロ酢酸（HAA）、亜塩素酸と塩素酸塩、HAAと塩化シアノゲン、臭素酸とアルデヒドは、それぞれ、塩素、二酸化塩素、塩素アミン、オゾンに対する代表的なDBP形成です（Barrettら、2000; Han and Zhang, 2018; Richardson and Ternes, 2022）．また、DBPの生成・発生は、殺菌剤の用量、反応時間、pH、水温、水源、原水中の有機・無機前駆物質、配水系統の水理特性など、多くの要因に依存する（Nieuwenhuijsen、2005； Rodriguez et al.、2004）。現在まで、飲料水中の異なる物理化学的特性を持つ700以上のDBPが同定されている（Dong et al.、2019；Yang et al.、2019）。ヒトは、日常的な水利用活動（飲用、シャワー、入浴、手洗いなど）において、摂取、吸入、経皮吸収などの複数の経路を通じてDBPに必然的に曝露されます（Nieuwenhuijsen et al.、2009）。その結果、血液、尿、呼気中のDBPの測定値に基づいて、世界中でDBPへのヒトの曝露が広く行われている（Parvez et al., 2019; Zeng et al., 2013, 2014b）。
塩素処理された飲料水で最初に確認されたDBPsであるクロロホルム（TCM）が1976年に発がん性の可能性があると報告されて以来（NCI、1976）、DBPへの曝露は、その潜在的な健康への影響により、過去数十年にわたって公衆の関心を高めてきた。初期の毒性学的研究により、DBPは発がん性および変異原性があることが証明されている（DeMarini, 2020）。in vitroとin vivoの両方の研究で、DBPはDNA損傷、小核形成、染色体異常などの遺伝毒性作用を誘発することが示されている（Cortés and Marcos, 2018; Lan et al, 2018）。ヒトの研究からの蓄積された証拠は、DBPへの曝露が膀胱がん、結腸がん、直腸がんのリスク上昇と関連することも示唆している（Villanueva et al.、2015）。DBP曝露による生殖および発達への悪影響に焦点を当てた研究も増えている（Deng et al.、2022；Liu et al.、2021）。いくつかのレビューでは、子宮内発育遅延、低出生体重、早産、死産、自然流産、先天異常などの妊娠の有害な結果に対するDBPの影響が取り上げられている（Gravesら、2001；Grellierら、2010；Nieuwenhuijsen、2005；Nieuwenhuijsenら、2000；Tardiffら、2006；Villanuevaら、2015）。しかし、DBPsへの曝露と男性の生殖に関するレビューはほとんどありません。
男性生殖系の発達と機能は、生殖・発達毒性を持つ外来化学物質に対して脆弱である（Skakkebaek et al.、2016）。多数の研究により、精液の質の低下（Lv et al., 2021）、血清テストステロン濃度の低下（Travison et al., 2009）、若い男性における精巣がんの発生率の増加（Skakkebæk et al., 2021）など、過去数十年間に男性のリプロダクティブヘルスが低下していることが示されています。DBPは、男性の生殖に関する健康に悪影響を及ぼす能力を有することが示されている（図1）。そこで、本論文では、DBP曝露が男性の生殖健康に及ぼす影響について、実験およびヒトの研究による現在のエビデンスをレビューする。また、考えられる作用機序や、今後必要とされる知識ギャップについても考察する。
セクションスニペット
メソッド
1980年1月から2022年5月までに英語で発表された論文を対象としたPubMed検索を行い、DBPsと男性の生殖健康に関連する研究を特定した。検索条件は、曝露（消毒副産物、消毒副産物、DBPs、トリハロメタン、ハロ酢酸、ハロゲン化アセトニトリル）および結果（男性の生殖に関する健康、精液の質、精子、精子形成、精子容量、精子先体、精巣、ファルス、精管、精嚢、精巣上体、
テムズ
TCM、ブロモホルム（TBM）、ブロモジクロロメタン（BDCM）、ジブロモクロロメタン（DBCM）を含むTHMは、飲料水中に最も多く存在するDBPの一種である。全体として、THMsの男性の生殖に関する実験的証拠は限られており、一貫性がありません（表1）。動物種、暴露量、暴露経路、暴露時間、男性生殖への影響指標の違いが、一貫性のない結果につながっている可能性があります。
マウスを用いた初期の研究では、空気中のTCMを吸入曝露することで、以下のことが観察された。
疫学的根拠
実験的研究から得られた証拠は、DBPへの曝露がヒトの男性生殖器の健康に脅威を与える可能性があることを示唆しています。しかし、ヒトでの研究は、精液の質と生殖ホルモンに焦点を当てており、一貫性のない結果となっている（表2）。曝露評価の違い（外部曝露サロゲートと内部バイオマーカーなど）が、矛盾の主な原因であると考えられる。さらに、研究デザイン、曝露レベル、研究集団、サンプルサイズも、矛盾の原因の一部である。
考えられる作用機序
DBPs への曝露による男性の生殖に関する有害な結果に関与するメカニズムは、十分に解明されていない。そこで、生殖細胞や体細胞の機能不全、酸化ストレス、遺伝毒性、炎症、内分泌ホルモン、葉酸代謝、エピジェネティック変化、腸内細菌叢など、DBPが男性の生殖に悪影響を及ぼす可能性のあるメカニズムをまとめました（図4）。
知見のギャップと展望
男性の生殖に関する健康状態の悪化は、世界的に関心が高まっている。DBPは、飲料水に含まれるユビキタスな環境化学物質の大きなグループとして、過去数十年間の健康上の有害な結果に寄与している可能性があります。毒性学的および疫学的研究により、規制対象のDBP（主にTHMsとHAAs）への暴露が男性の生殖機能を損なう可能性があることが示されているが、さらなる調査に値する知識ギャップがまだ存在する。
著者による寄稿文
Zhang Min： 概念化、方法論、データキュレーション、形式分析、視覚化、執筆（原案）；Deng Yan-Ling： データキュレーション、Liu Chong： データキュレーション、検証、監修、呂文清： 呂文清：プロジェクト管理。曽強：プロジェクト管理、資金獲得、概念化、方法論、監修、執筆・レビュー・編集、曽強：プロジェクト管理、資金獲得、概念化、方法論、監修。
利益相反の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的な関係がないことを宣言するものである。
謝辞
本研究は、中央大学基礎研究費（No.2019kfyRCPY056）および中国国家自然科学基金（No.81872585）の支援を受けました。また、原稿に建設的なコメントをいただいたShun-Qing Xu教授とBai-Yang Chen教授に感謝したい。
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