腸内マイクロバイオームが神経疾患の新たな治療パラダイムを解き明かすかもしれない
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腸内マイクロバイオームが神経疾患の新たな治療パラダイムを解き明かすかもしれない
https://www.forbes.com/sites/juergeneckhardt/2023/09/27/the-gut-microbiome-may-unlock-new-treatment-paradigms-for-neurological-diseases/?sh=2714286b4c00
ユルゲン・エックハルト
寄稿者
バイエルのインパクト投資部門Leaps by Bayerを率いる。
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9月 27, 2023,09:00am EDT
ヒトのマイクロバイオーム
ヒトの腸の絨毛と[+]の3Dレンダリング。
GETTY
10年前、研究者のフィル・ストランドウィッツはハーバード大学で、腸内マイクロバイオームと脳の発達との関連性を論じた新しい論文に関する講演を行っていた。特に、少人数の科学者グループが、腸が自閉症スペクトラム障害に関与しているかどうかを調べていることを強調したかったのだ。
「マサチューセッツ州ケンブリッジに本社を置くバイオ企業ホロバイオームのCEOであるストランドウィッツは、こう振り返る。「今では、神経科学の学会に行けば、必ずといっていいほど微生物学者がいます」。
腸と中枢神経系の関係はかつては推測の域を出ないと考えられていたが、今ではサイエンスのような権威ある学術誌に、腸内微生物が脳や行動にどのような影響を与えるかについての論文が掲載されるようになった。
2019年、イスラエルのワイツマン科学研究所の学者たちは、腸内細菌叢が神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）の経過に影響を及ぼす可能性を示す画期的な研究を『ネイチャー』誌に発表した。ゲノムを改変してALSのような病態を作り出したマウスに、特定の腸内微生物の菌株か、それらの微生物が分泌することが知られている代謝産物を投与したところ、病気の進行が遅くなった。さらに研究が進み、マイクロバイオームと他の神経疾患や障害が関連づけられた。
「微生物と私たちとの結びつきが、うつ病、パーキンソン病の症状、脳卒中からの回復、痛み、さらには認知症のリスクなど、古典的には神経由来と考えられているさまざまなものを、少なくとも場合によっては説明できる可能性があるのです」とストランドウィッツは言う。
腸・脳軸の理解
最も単純なレベルでは、腸内の微生物は迷走神経を通じて中枢神経系と直接コミュニケーションできることがわかっている。迷走神経は消化管全体の活動を感知し、腸から脳へと走行する。迷走神経は、神経伝達物質や神経ペプチドなど、感情や不安に関連する複雑な行動を引き起こす神経活性分子のレベルを調節するだけでなく、神経炎症も調節できる可能性がある。
さらにストランドヴィッツによれば、微生物は絶えずタンパク質やその他の分子を産生し、それが血流に吸収されることで、局所の免疫系や末梢神経系に影響を与えることができるという。コーク大学教授でマイクロバイオーム研究者のジョン・クライアンによれば、これらの微生物代謝産物の一部は、脳と末梢を隔てる薄い細胞の層である血液脳関門の調節にも関与している可能性があるという。血液脳関門の透過性が高まれば、毒素やその他の感染症が脳に到達しやすくなり、神経変性疾患の一因となる可能性がある。
「現在、マイクロバイオームが血液脳関門の完全性をどのように形成するかに関心が集まっています。「てんかんの場合、抑制と興奮のバランスを変化させる何かが関与している可能性があり、マイクロバイオームが関与している可能性があるのです」。
てんかんの非薬物療法で最も成功しているのはケトジェニックダイエットであるが、近年、このダイエットの有名な抗てんかん作用が、実はマイクロバイオームによって媒介されていることを示唆する研究が始まっている。
サンディエゴを拠点とするバイオベンチャーのブルーム・サイエンス社は、私のリープスのチームから出資を受け、ケトン食の抗てんかん効果を再現することを目的とした新しい経口治療薬を開発した。この治療薬には2種類の腸内微生物が含まれており、細胞ベースのアッセイと動物実験の両方で、てんかん発作のリスクを高める神経細胞の過興奮を抑え、海馬のガンマアミノ酪酸（GABA）と呼ばれる神経伝達物質のレベルを上昇させることが確認されている。GABAのレベルが低いことも発作に関係している。
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GABAを増加させ、他の重要な生体エネルギー経路を調節することにより、この介入は発作の頻度と持続時間を大幅に減少させ、おそらく発作をなくすことさえできると期待されている。先月、ブルーム社は健康な成人ボランティアを対象とした第1相安全性試験で良好な結果が得られたと発表した。同社はその後、この経口治療薬についてFDAからDravet症候群の希少小児疾患指定を受け、来年には第2相臨床試験に進む予定である。
ブルーム社はまた、この同じ経口治療薬がALS患者にも臨床効果をもたらすかどうか、ALSの進行に重要な要因である酸化ストレスに対処することで検討している。ALSモデルマウスを用いた前臨床研究では、この治療薬が運動ニューロンの減少を抑制し、寿命と運動協調性を向上させることが示されている。同社は来年、ALS患者を対象とした第2相臨床試験を実施する予定である。将来の計画としては、不安やうつに対処するためのマイクロバイオームベースの治療法の開発も含まれている。
自閉症スペクトラムの症状緩和
神経疾患に対して臨床的に利用できるようになる可能性のある最初のマイクロバイオーム標的薬のひとつは、攻撃性、激しいかんしゃく、孤立を必要とするなどのASDに関連する過敏性の治療を目的とした治療法かもしれない。
自閉症児は腸内細菌叢に違いがあることが以前から知られており、その結果、神経質な同級生に比べて消化器系の問題を起こしやすい。マサチューセッツ州ウォバーンに本社を置くアクシアル・セラピューティクス社のCEO、スチュウ・キャンベル氏によると、ASD児の過敏症はかなりアンメット・ニーズであり、このような腸内の根本的な違いによって悪化すると考えられている。
昨年、アクシアル・セラピューティクスの科学的創始者であるカリフォルニア工科大学のサルキス・マズマニアン教授率いる研究チームは、腸内細菌由来の代謝産物が血流を介して脳に到達し、不安行動に関連するコミュニケーション・ネットワークを変化させることをマウスで実証した。
同社は、無味無臭の粉末製剤で、柔らかい食べ物に混ぜて経口摂取できる実験的製品を開発した。この製品は、これらの代謝物が循環に乗る前に腸内で結合するように設計されている。現在、この製品は米国、オーストラリア、ニュージーランドの複数の施設でフェーズ2b試験が実施されており、2024年第1四半期にデータが報告される予定である。
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サイズの課題
とはいえ、まだまだ課題は多い。ロンドンを拠点とするバイオテクノロジー企業BioCorteX社のCEOであるNik Sharma氏によれば、腸内細菌叢を利用して神経疾患の病態を変化させる可能性がある場合、大きな課題のひとつはその大きさである。
「微生物の数は）天文学的な数字です」とシャルマは言う。「おそらく、何百万もの微生物の相互作用の結果なのでしょう」。
BioCorteXは現在、数理モデリングを応用して、特定の治療法が腸内の微生物種の生態系全体にどのような影響を与えるかをよりよく理解することを検討している。
「我々は細菌だけでなく、腸内のウイルスや真菌にも注目しており、それらはすべてある程度相互作用しています」とシャルマは言う。「例えば、ある細菌に薬を投与しようとしても、周囲のファージ（特定の種類の細菌を攻撃するウイルス）がその細菌を抑えるように作用すれば、その細菌はあまりうまく働かないからです」。
科学が進歩するにつれて、マイクロバイオームをターゲットにすることで、最も壊滅的な神経変性疾患のいくつかに取り組む新しい方法が提供されるだろうと、私は楽観視しています」。
シャルマは、ALSの分野にインパクトを与えたいと特に熱意を燃やしている。「ALSは私の専門分野であり、恐ろしい病気です。「腸内細菌叢は、神経変性疾患の後期に悪影響を及ぼす脳細胞であるミクログリアと密接に関係していることがわかっています。しかし、マイクロバイオームとミクログリアのつながりは、魅力的なターゲットになると思います」。
この記事の追加調査と報告をしてくれたデビッド・コックスに感謝する。私は、バイエル社のインパクト投資部門であるLeaps by Bayerの責任者です。私たちは、脳と心を守ることを含め、人類が直面する10の大きな課題「飛躍」をターゲットに、ライフサイエンスにおける根本的なブレークスルーを追求するチームに投資しています。
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転売アプリ「TipTop」で、ガラクタを現金に換えたいポストメイツ創業者バスティアン・レーマン
アレックス・コンラッド
フォーブス
ベンチャーキャピタルとスタートアップを担当するシニアエディター
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9月 21, 2023,11:00am EDT
ポストメイツを売却したTipTop創業者バスティアン・レーマンが復活
Postmates創業者のバスティアン・レーマンは、TipTopでアリーナに戻ってきた。"私の得意なこと、興味のあることは、サイドラインから応援することではなく、物事を構築することだ" ジョンポール・ダグラス / ティップトップ
逆Postmates」と称されるTipTopは、買い物客が中古iPhoneのような商品を転売するのを支援することを約束し、最初のアプリTipTop Cashをローンチした。
バスティアン・レーマンは、オンデマンド・デリバリー・サービス「Postmates」を、より多くの商品を素早く購入できる人気サービスに育て上げるのに10年を費やした。そして今、彼はTipTopという新しいスタートアップを立ち上げた。
「ポストメイツは、街全体を本当に楽な方法であなたに届けたのです」とレーマンはフォーブスに語った。「ここでは、販売にかかる労力をすべて取り除き、これらのものを消滅させるのです」。
レーマンによれば、問題は単純だ。eBayやFacebookのMarketplaceのようなサービスは、再購入のためにそれらのアイテムをリストアップし、ステージ分けし、価格をつける方法を提供しているが、手間がかかり、公正な価値を得ることが不確実であるため、私たちの多くは気にしない。「さまざまなウェブサイトを訪れ、自分ですべての作業をするのであれば、それは素晴らしいことです」とレーマンは言う。「しかし、そうせず、古いiPhoneをどこかの引き出しにしまったままにしていたり、友人に売ると約束したものの、実現しなかったベビーカーを持っていたりすると、ある時点で、これらのものはすべてガラクタになってしまう。
レーマンはTipTopで、ソフトウェアを使って商品の価値を予測し、消費者に見境なく即座に現金を提供するという新しいアプローチに大きな賭けに出ている。ティップトップ・キャッシュと呼ばれるこの最初のアプリは、本日全米でリリースされ、Gmailやアマゾンのアカウントに接続し、過去に購入した商品をスキャンし、対象となる各商品に提示される適正価格を予測する。11月に開始される2つ目のサービス、ティップトップ・ペイは、このプロセスを前倒しするもので、一定期間後に商品を返品する約束と引き換えに、代金の割引を提供する。ティップトップはその後、その在庫を卸売業者やeBayのようなサードパーティーのマーケットプレイスに転売する。
"多くの人が、人生のある時期にはフードデリバリーを利用することはないと言っていた。"
バスティアン・レーマン
"多くの人々が、人生のある時期にはフードデリバリーを利用することはないだろうと私に言った。"
レーマンがティップトップキャッシュを立ち上げたのは、アップルが新しいフラッグシップスマートフォン、iPhone15を発表した翌週だったのは偶然ではない。彼は、アップルのiPhoneアップグレードプログラムと同様のシステムを提供したいと考えている。TipTop Cashでは、iPhoneを定価から例えば400ドルを引いた価格で購入することができる。そして、その2年が経過したら、iPhoneを返却し、また同じことを繰り返す。このアプリの仕組みがうまくいけば、人々は新しい携帯電話にアップグレードしやすくなるはずだ、と彼は言う。トリックは、所有者は彼らが得ている金額を知っている、買い手は彼らが支払っている価格を理解し、レーマンはカットを取得し、流動的な市場を作成することです。
数え切れないほどのオンライン再販業者、技術大手、マーケットプレイスがこのようなものを提供していない中、このモデルがあまりにも優れているように見えるとしたら、それはレーマンの新しいベンチャーが多くのリスクを伴っているからだ。ティップトップのモデルは、顧客が未見の商品を引き取ってくれるかどうかの予測から、その商品の数ヶ月先、数年先の市場価格と需要の推測まで、多くの仕事をこなしている。ティップトップは在庫を再販する際、顧客に搾取されていると感じさせないようなマージンを見つける必要がある。
レーマンは、それとは逆の幻想を抱いているわけではない。しかし、ポストメイツでの経験から、レーマンはこの試みについて平静を装っている。「多くの人が、人生のある時期にはフードデリバリーは利用しないと言っていました。「その後、ボタンを押せば何かが届くということがすっかり受け入れられるようになった」。
デリバリー戦争」の後
2021年1月、ウーバーが26億5000万ドルでポストメイツの全株式取得を完了した翌月、レーマンは多くの元幹部や同僚とともに退社を命じられた。ポストメイツは2011年にサンフランシスコで設立され、その後ニューヨークなど他の市場にも進出して大きな話題となり、2020年には顧客数が1000万人に達し、四半期収益が1億ドルを超えた。評価額は24億ドルで、ベンチャーキャピタルから9億ドル以上を調達し、株式公開も申請していた。
2018年のポストメイツの加盟店バッジ.GETTY IMAGES
しかし、同業の新興企業であるDoorDashは、2021年3月の上場までに市場シェアで同社を抜き去り、少なくとも一部は同社のデリバリー・ランチを食べていた（同社は初日の時価総額が590億ドルに達したが、現在はその半分強で取引されている）。ポストメイツは生き残りをかけて、ウーバーのウーバーイーツ部門と提携した。「フードデリバリー戦争では勝てなかったが、素晴らしいブランドであり、当時はほとんど利益を上げていた会社だった」とレーマンは今になって語った。
「私たちは、バスティアンの前の会社であるポストメイツに投資したのはあまりにも間抜けでした。
マーク・アンドリーセン
2人の幼い娘の世話に専念した数カ月後、レーマンは2021年後半にポストメイツの元後援者たちと会い、ベンチャーキャピタリストとしての次の動きについて話し合った。しかしレーマンは、ポストメイツの軌跡を変えてしまうような決断をポストメイツで下してしまったこと、例えば、より広範な "マスタープラン "に固執する代わりに過当競争のフードデリバリー競争に巻き込まれてしまったことなどに悩まされていた。彼はまた、新興企業に助言するのではなく、新興企業を立ち上げるのが一番幸せだと気づいた。「企業への投資は何よりも退屈だ」とレーマンはフォーブスに語った。
だから、ネットスケープの共同設立者であり、ミダスリストの投資家でもあるマーク・アンドリーセンから、彼が考えているアイデアについて尋ねられたとき、再びスタートアップに戻ることは難しいことではなかった。アンドリーセンの会社a16zは、昨年3月にTechCrunchが報じたように、ティップトップの2300万ドルのシリーズA資金調達ラウンドを主導し、サム・アルトマンやナヴァル・ラヴィカントといったシリコンバレーの著名人も参加した。ティップトップはシードラウンドをスキップしたが、レーマンは当初50万ドルの資金を提供したことを明らかにした。(総従業員13人のうちの1人として、レーマンは給料ももらっていないと語った）。
「私たちは、バスティアンの前の会社、ポストメイツに投資したのはあまりにも間抜けでした。アンドリーセンはフォーブスの電子メールによる声明にこう書いている。
領収書の収集
レーマンはこれまで、ティップトップの製品について口を閉ざしてきた。以前は、暗号消費者プロジェクトではないかと噂されていた。レーマンは、異なるソースからの購入履歴を1つの台帳に照合することに関する暗号のアングルが検討されたことを認めた。しかし、ティップトップはその計画を進めず、現在は暗号の要素はないとレーマンは述べた。代わりに、ティップトップが実際に作ったアプリは、アファームやbuy-now, pay-later company、The RealRealやThredupのようなファッション転売業者、そしてPostmatesそのものからインスピレーションを得ているようだ。
ティップトップは、iPhoneが初期の主要な売り手になると予想している。
ここ数ヶ月で約1,000人のベータテスターがTipTop Cashを試しており、スタートアップは100万ドルの購入オファーを引き受けている。レーマンによれば、同社は当初家電製品に重点を置いていたが、他のカテゴリーもテストし、今後はレシートがあればどのような商品でも現金化を依頼できるようにする予定だという。ティップトップ・ペイは現在、加盟店向けにベータ版を提供している。
混雑したカテゴリーにおいて、レーマンCEOはティップトップの利便性と透明性が際立つと指摘した。ティップトップ・キャッシュで承認された取引は、ほぼ即座にデビットカードに入金されるか、3日以内に銀行口座に振り込まれる。ドアダッシュの宅配業者がその日のうちに商品を受け取るため、配送は不要だ。(発送は不要で、ドアダッシュの宅配業者がその日のうちに商品を引き取りに来るからだ（「トニー（ドアダッシュのCEOであるシュー氏）と私がまた一緒に仕事ができるなんて、面白いですね」とレーマン氏）。その一方で、価格はリアルタイムで生成され、過去と予測される価格と一緒に表示されるため、顧客は、最初に商品を発送する手間をかけた後に安値を提示された場合よりも公平な選択をすることができるとレーマンは主張した。「それは顧客にとって不正なゲームになるように設計されています」と彼は言う。
ティップトップがこのような提案をできるのは、登録時にGメールやアマゾンのアカウントにアクセスし、購入履歴を参照できるようにする必要があるからだ。レーマンによれば、そのような取り決めに納得できない顧客は、1回限りのオファーであれば、手動でレシートをアップロードすることも可能だという。レーマン氏は、ティップトップが個人のデジタル「指紋」を確認するためにGmail内でどのようなメタデータを収集しているのか、あるいは領収書としてフラグが付けられたEメール以外も見ているのかどうかについてはコメントを避けた。「それは最大の利便性を実現するものだが、一部の人にとっては不快なものでもある。
この起業家は、ティップトップの主力製品のひとつとなりそうな優良小売業者であるアップルが、独自の資金調達や下取りプランのためにティップトップと提携する必要がないかもしれないことを自由に認めた。その場合でも、多くの在庫はベスト・バイのようなサード・パーティから供給されるだろう、と彼は主張した。「もしかしたら、アップルを獲得するためには、私たちは懸命に働かなければならないかもしれません。もしかしたら、私たちは加盟店としてアップルに勝つことはできないかもしれません。私たちは、他のすべての人にアップルのような体験を提供することができます」とレーマンは言った。
TipTopを立ち上げて間もないレーマンにとって、このような未解決の質問は多い。レーマンは、MacBookやハードウェアの一括購入を検討している新興企業向けに、第3のアプリであるTipTop Teamsを立ち上げるかもしれない。高価格帯の在庫は、豪華な箱に梱包されたり、手書きのメモが添えられたりするかもしれない。どのようなアイテムが転売の対象となるかは、すでに友好的な論争の的となっている： ドアダッシュの重役でティップトップのエンジェル投資家でもあるゴクル・ラジャラムは、自分の使っていないペロトンの再販をレーマンに依頼したが、重量と送料の問題で断られたという。ラジャラムはフォーブスの取材に対し、レーマンは「容赦なく臨機応変に対応する」と語った。
間近に迫ったホリデーシーズンは、ティップトップが自社のアプリに対する顧客の反応について多くを知るには早すぎるだろう、とレーマンは言う。「私は未来を予測できるほど傲慢ではありませんが、これは興味深いことだと思います。「これがうまくいくかどうかは言っていない。うまくいくかどうかを見極めたいと言っているのであって、それは大きな違いだ」。
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