腸管粘膜免疫における腸内細菌叢と自然リンパ系細胞のクロストーク

2023年5月28日 10:44

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Front. イムノル、2023年5月25日
第2巻微生物免疫学
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1171680
腸管粘膜免疫における腸内細菌叢と自然リンパ系細胞のクロストーク

郭裕玲、劉玉嘉、瑞斌基、雷曾傑、寧錫熙、劉殷慧*、李明*。
大連医科大学基礎医学院微小生態学教室（中国・大連市
ヒトの消化管粘膜には何千もの微生物が生息しており、様々な生理的機能に関与している。腸内細菌の異常は、いくつかの疾患の病因と密接に関連している。自然リンパ球（ILC）は、NK細胞、ILC1s、ILC2s、ILC3s、LTi細胞を含む自然免疫細胞の一種である。生体の粘膜組織に豊富に存在し、近年、注目されています。腸内細菌叢とその代謝産物は、炎症性腸疾患（IBD）、アレルギー疾患、がんなど、さまざまな腸管粘膜疾患に重要な役割を担っている。そのため、ILCと腸内細菌叢の相互作用に関する研究は、関連する複数の疾患に対する薬物療法のターゲットを特定する可能性があるため、臨床的に大きな意義があります。本総説では、ILCの分化と発達、腸内細菌叢の生物学的機能、および疾患におけるILCとの相互作用に関する研究の進展を解説し、将来の疾患治療のための新しいアイデアを提供することを目的としている。
1 腸内細菌叢と腸管粘膜免疫
ヒトの腸管粘膜には、真菌、ウイルス、細菌など様々な微生物がコロニーを形成しており、これらをまとめて腸内細菌叢と呼んでいます。生後間もない頃の腸内細菌叢の発達は、分娩方法、摂食形態、生活習慣など様々な周産期条件の影響を受けるダイナミックなプロセスであり（1）、数多くの生理機能に寄与している（2）。腸内細菌叢は、腸管上皮細胞（IEC）やパネス細胞を介して宿主の栄養利用に影響を与え、さらには免疫細胞の増殖や機能を制御することができます（3, 4）。腸内細菌叢は、腸粘膜の免疫系と相互作用し、包括的な腸の防御機構を生成しています。この相互作用は、腸粘膜の免疫機能を制御するシグナル伝達経路をサポートし、防御システムは共同で、直接的および間接的に外来病原体の侵入に抵抗します(5)。ヒト粘膜組織に豊富に存在する自然免疫細胞の一種であるILCは、地域免疫と恒常性の制御に重要な役割を果たすことから、近年大きな注目を集めている（6）。
1.1 腸内細菌叢（ちょうないさいきんそう
腸は、消化に伴う栄養や水分の吸収の主要な場であり、外部環境からの有害物質や病原体に対する基本的な障壁を構成している。腸内細菌叢は、腸のバリア機能を支える重要な役割を担っている(7)。ヒトの腸内には数百兆個もの有益な細菌が存在し、数百万年にわたる共進化から生まれた共生関係を表しています。これらの細菌は、炭水化物の消化・発酵、ビタミン産生（9）、上皮細胞の成熟（4、10）、血管新生（11）、リンパ球の発達（12-14）などの生理機能に寄与し、ヒトの腸の健康に大きく貢献しています（8）。また、腸内細菌叢は、病原性感染症から宿主を守るためにも不可欠である。例えば、腸内細菌叢は、食餌性栄養素の競合によって腸内細菌性病原体の内腔コロニー形成を制限することができる（15）。また、腸内常在菌は、樹状細胞（DC）を介して寄生虫に対する防御的な免疫応答を誘発する。TLR11が存在しない場合、寄生虫に対する免疫応答は、常在細菌による樹状細胞への間接的な刺激に依存する。腸内細菌は、TLR2、TLR4、TLR9を介してMyD88を活性化し、寄生虫に反応しうるIL-12を生成する(16)。さらに、腸内細菌がエネルギー恒常性の調節に関与していることがいくつかの研究で示されています。例えば、エネルギー恒常性に関与する腸内ペプチド（GLP-1、PYY）が合成されます。高脂肪食による肥満や代謝異常は、自然免疫系と関連している可能性がある(2)。
しかし、ヒトと腸内細菌叢の間には共生関係があるにもかかわらず、これらの微生物の影響は必ずしも穏やかではない。宿主と腸内細菌叢のバランスのとれた相互関係が破壊されると、腸内細菌が病気を引き起こすことがある（17、18）。例えば、Enterococcus faecalisはグラム陽性の腸内常在菌ですが、粘膜組織に侵入して日和見的に菌血症や心内膜炎を引き起こすことがあります（19）。また、過敏性腸症候群（IBS）は、微生物叢の著しい変化と関連しており、特にファーミキューテス属とプロテオバクテリアのいくつかのグループが関与していた（20、21）。腸内細菌由来のリポ多糖（LPS）は、肥満や関連する代謝（インスリン抵抗性や2型糖尿病など）の誘因の一つとして認識されている（22）。微生物が病気や健康に果たす役割についての理解は広がり続けており、小さな障害でもこの共生関係を壊し、微小環境の不均衡を引き起こすことが判明しています。
蓄積された証拠は、腸内細菌叢と人間の病気との間に密接な関係があることを証明している。例えば、IBD患者は腸内細菌叢が変化していることが様々な研究で示されています（23-26）。IBD患者の腸内細菌が産生する短鎖脂肪酸（SCFA）濃度の低下は、腸の恒常性維持に重要なTreg細胞の分化・発達やIECの増殖に影響を与える（27）。食物アレルギーのある人では、クロストリジウムによって大腸のラミナプロプリアが大量のTGF-βを産生し、Foxp3+Tregの分化を促進します（28）。その後、Foxp3+Treg細胞はTGF-β、IL-10、IL-35を介して炎症反応を抑制し、食物に対する経口耐性を維持し（29）、吐き気、嘔吐、下痢、掻痒感などの本現象を緩和させる。また、微生物叢は、がんの文脈でも特別な意味を持つ。腸内細菌叢は免疫系を制御することができ、その結果、抗がん作用をもたらす。ある研究では、肝細胞がん（HCC）モデルマウスにおいて、腸内のラクトバチルス・ロイテリおよびSCFA、特に酢酸が著しく減少していることが明らかになりました。さらに、HCCマウスにおいて、Lactobacillus reuteriの補充や野生型マウスの糞便菌の移植が有意な抗腫瘍効果を示すことが示された（30）。
1.2 腸管粘膜免疫
多細胞生物は、気道粘膜、口腔粘膜、消化器・泌尿器粘膜、皮膚粘膜など複数のニッチで外部環境と相互作用しており、これらは一体となって粘膜関連リンパ組織（MALT）を構成しています。腸は最も表面積が大きく、粘膜界面が広い臓器であり（31、32）、食餌性抗原や様々な微生物と絶えず相互作用しうる。そのため、腸管粘膜の表面は、自然免疫と適応免疫の調節に重要な部位である(33)。MALTは、腸管関連リンパ組織（GALT）、鼻腔関連リンパ組織、気管支関連リンパ組織を含む末梢免疫器官であり、その機能は脾臓やリンパ節と同様である。GALTは、最大のリンパ系器官の一つで、主に腸管とその周辺組織に存在する。その表面積は230～300平方メートルで、腸管粘膜免疫の「第一防衛ライン」を担っている。組織学的に、GALTにはパイエル板、クリプトパッチ、孤立性リンパ濾胞（ILF）、腸間膜リンパ節（MLN）などがある（34、35）。GALTには、M細胞（36）などの非免疫細胞や、ヘルパーT（Th）細胞、Treg細胞、細胞障害性Tリンパ球、IgA産生B細胞などの免疫細胞も含まれる。ILC、食細胞、DC、マクロファージ(37)などは、いずれも単発のリンパ球である。腸内細菌叢がGALTの発生と成熟に重要であることは、数多くの実験的研究により明らかになっている(17)。無菌マウス（GF）、特異的病原体除去マウス（SPF）ともにGALTの発達に障害があり、主にクリプトパッチやILFに現れる（38、39）。しかし、微生物叢移植によりGFマウスの腸内微生物系を再構築すると、GALTが再生され（40）、粘膜免疫系が回復する（41）。近年、研究者は腸管粘膜免疫系において、従来のTリンパ球やBリンパ球とは異なる新しいタイプの免疫細胞を発見した。ILCと呼ばれるこれらの細胞は、新たな研究ホットスポットとなっている(42)。ILCは、リンパ系臓器と非リンパ系臓器に存在し、アレルゲン、常在菌、病原体にさらされる粘膜バリアで濃縮されている(43)。
2 ILCs
2.1 ILCの分化と発生
2009年から2010年にかけて、リンパ球様非T細胞、非B細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞がいくつかの論文で報告された（44-47）。これらの細胞を表す「ILCs」という名称は、2013年に初めて提案されました（48）。ILCは、よく知られたNK細胞やリンパ組織誘導細胞、最近発見された非細胞毒性ILC集団などを含む、自然免疫細胞の新しくユニークなファミリーを構成しています（49）。ILCは、ほぼすべての臓器・組織（肺、肝臓、胃、腸、膵島、脂肪組織、脾臓、リンパ節など）に存在するが（50-52）、粘膜組織に富み、恒常性の維持や組織修復に重要な役割を担っている。
ILCは、中枢免疫臓器の骨髄に存在する共通リンパ系前駆細胞（CLP）に由来し（53）、リンパ系の形態を示す。ILCの分化は、DNA結合阻害因子2（ID2）や核因子、インターロイキン3調節因子（Nfil3）、GATA結合因子3（GATA3）など、様々な転写因子によって制御されている。CLPはID2、Nfil3、GATA3の作用でコモンヘルパー自然リンパ系前駆細胞（CHILP）に分化し、前骨髄球性白血病亜鉛指（PLZF）の作用で自然リンパ系細胞前駆細胞（ILCP）に分裂する（54、55）。T-bet、GATA3、RORγtなどの転写因子によって駆動され、ILCPはそれぞれILC1s、ILC2s、ILC3sに分化する（56, 57）。CHILPはリンパ組織誘導前駆細胞（LTiP）に分化し、さらにLTi細胞へと分化する。ヒトやマウスでは、NK細胞はCILPからNK細胞前駆体（NKP）を経て発達し、ILC1はCILPからILCPを経て発達します（55）。ILCは、組換え装置なしで成熟することができ、TCRを発現しない。ILCは、環境中の活性化シグナルによってその機能を制御され、大量のサイトカインを産生する(58)。同様に、ILCは、特に上皮のバリア面において、細胞の変化や感染に対する初期の免疫反応において重要な保護的役割を担っている(59)。一方、炎症性疾患はILCsの機能不全の一因となる可能性がある（60, 61）。
ILCは、適応免疫機能を持つ自然免疫細胞である(55)。そのサブセットはリンパ球の典型的な形態的特徴を持つが(58)、抗原特異的レセプターを持たない。したがって、適応型リンパ球（T細胞やB細胞など）とは区別されます（62）。しかし、ILCはCD4 Th細胞の「鏡の細胞」であり、ILC1がTh1の生得的な対応、ILC2がTh2の対応、ILC3/ILCPがTh17の対応であることが明らかにされている。研究結果によると、長鎖非コードRNA（lncRNA）は、自然細胞と適応細胞で異なる発現をしており、ヒトILCの生物学的形成にlncRNAが関与している可能性を主張しています。ILCは、冗長な遺伝的組織ではなく、免疫応答のダイナミクス、微調整、空間的組織においてユニークである(63)。Th細胞のように、ILCは遺伝子の再配列を受けません(64)。ILCのサブセットは表現型的に不安定で、微小環境の変化に応じて自身の機能や関連する表現型を変えることができます(65)。この現象は可塑性と呼ばれる。
可塑性は、マウスにおけるILCs亜集団の終末分化期以前に始まる(66)。ILC3s, ILC2s, ILC1sのin vitroでの形質転換は可逆的である。例えば、ヒトのILC3は、IL-12の作用によりILC1に変換される。一方、この過程はIL-1βとIL-23によって逆転し、ビタミンAの代謝物であるレチノイン酸によって促進される(67)。ILC2sはin vitroでIL-1βとIL-12の影響下でILC1sに変化させることができるが、IL-4はこのプロセスを逆転させることができる（68）。さらに、NK細胞はToxoplasma gondii感染時にILC1へ一方的に転換することができる（69）。原理的には、Tbx21プロモーターの働きでEOMESを強制発現させると、マウスILC1がNK細胞へと変化するが、この過程は生理的条件下では起こらない(70)。Salmonella enterica subsp.感染後、NKp46+ILC3はIL-12の作用によりRORγtの発現を低下させ、ILC1へ分化し、細菌感染に対する防御に貢献する（71、72）。しかし、クローン病患者の炎症組織では、ILC1やIL-17産生ILC3の集積が観察され（73、74）、IL-22産生ILC3の減少を伴っている。このようなILCsの組成の変化は、疾患の重症度と関連している(75)。さらに、乾癬患者の炎症皮膚では、NKp44-ILC3sからNKp44+ILC3sへの変換が観察され、NKp44+ILC3sの数の増加をもたらし、これは乾癬の重症度と相関している（76、77）。このことは、ILCの可塑性に依存した形質転換が、その抗感染機能や自己免疫機能に必要であることを示唆している。
2.2 ILCの分類と機能的特徴
2.2.1 NK細胞およびILC1s
細胞傷害性CD8+T細胞と同様に、NK細胞も細胞傷害性機能を持つ(78)。NK細胞は、白血病を含む様々ながん細胞を排除することができる(79)。さらに、NK細胞は、がんの治療、特に骨髄移植の際に有用であることが証明されている（80）。ILC1は通常、Th1細胞のように細胞毒性を持たないか、弱い細胞毒性を持つが（74、81、82）、ウイルス感染や一部の細菌性病原体に対する防御の第一線を担っている。NK細胞とILC1細胞は、重要な転写因子であるT-betに依存している。例えば、NK細胞はパーフォリンを発現する細胞傷害性細胞であるが、ILC1sは低レベルのパーフォリンしか発現しないなど、NK細胞とILC1sは機能が若干異なる。マウスでは、ILC1sは出生前に検出されるが、NK細胞は出生後2〜3週間で出現する(83)。さらに、転写因子の産生と依存性にも違いがある。マウスでは、ILC1sはT-betに厳密に依存しているが、NK細胞はT-bet欠損宿主にも存在することができる(84)。また、NK細胞は転写因子Eomesを必要とするが、ILClはEomesの非存在下でも発生する。そのため、Eomesの発現はNK細胞のマーカーとして用いられることが多いが、一定の割合でILC1にも発現することがある（55）。しかし、IL-12、IL-15、IL-18で刺激されると、腫瘍壊死因子（TNF）やインターフェロン-γ（IFN-γ）を産生し、ウイルス（85）、細胞内細菌（81）、寄生虫（72）に対する防御免疫を提供します。
2.2.2 ILC2s
Th2細胞については、RAR関連オーファン受容体α（RORα）、T細胞因子1（TCF1）、GATA-3（55、86-88）がILC2sの発達と維持、2型サイトカインの産生を誘導していることが分かっています。マウスでは、ILC2sのマーカーは通常CD25、KLRG1、ICOSまたはST2であり、ヒトでは、ILC2sはCD161、ST2、CRTH2の発現によって認識される（89）。IL-25、IL-33、胸腺間質リンパポエチン（TSLP）による刺激を受けて、ILC2sはIL-5、IL-13、IL-6、IL-9を産生し（86、89-92）、線虫や他の虫の感染に対する防御に役割を果たす（93、94）。また、ILC2はアンフィレグリンを産生し、組織損傷後の上皮バリアの完全性を回復させることができる（95）。さらに、インフルエンザウイルスの急性感染後、ILC2は上皮成長因子ファミリーメンバーのアンフィレグリンを産生し、それにより呼吸器組織の治癒を促進する(96)。また、インフルエンザウイルスに急性感染すると、ILC2が上皮成長因子ファミリーメンバーであるアンフィレグリンを産生し、それによって呼吸器組織の治癒が促進される（86、89）。さらに、最近の研究では、ILC2が皮膚に存在し、皮膚の炎症（アトピー性皮膚炎[AD]など）に寄与する可能性があることが明らかになっている（97、98）。
2.2.3 ILC3sとLTi細胞
Th17細胞やTh22細胞（55）と同様に、ILC3はその分化、発達、機能発現に転写因子RORγt（RORγt）とアリール炭化水素受容体（AHR）を必要とする（99）。ILC3は、IL-17A、IL-22、TNF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）などのサイトカインを分泌することができる（51、100、101）。その結果、これらは、体が細胞外細菌に抵抗するのを助け、リンパ組織の発達と修復を促進し（102）、腸の恒常性を維持することができる（101、103）。IL-22は、IECによるムチンの産生を促進し、腸管陰窩幹細胞（104）の増殖を維持し、それによって腸管上皮バリアの完全性を保護することができる（105）。IL-17は、タイトジャンクションタンパク質の合成を促進することによってIECを保護し、それによって腸の恒常性を維持することができる(106)。さらに、IL-17は、IECや内皮細胞の分泌因子や成長因子を活性化して好中球の分化を誘導し、炎症に対する免疫反応に影響を与えることができる（107）。ILC3は、微生物叢に対する免疫寛容を生み出し、抗原特異的なRORγt+ Treg細胞やTh17細胞を介して腸の健康を守る（108）。また、腸内微小生態系のホメオスタシスを維持し、そのダウンレギュレーションは大腸炎を引き起こす可能性がある（109, 110）。さらに、ILC3はSalmonella typhi (111), Candida albicans (112), Streptococcus pneumoniae (113) に対する防御にも関与し、共生のトランスロケーションと全身性の炎症を防ぐ(96)。さらに、ILC3が炎症を起こした腸の再生を促進すること（114）や、肺のアレルギー性気道過敏性を制御すること（115）を発見した研究もあり、ILC3が炎症や損傷時の組織の恒常性維持に関与していることが示されています（116）。
LTi細胞は1997年に初めて報告され（117）、c-kitとCCR6を発現し、転写因子RORγtに依存している（55）。TNF-αとリンパカインβの影響により、LTi細胞は胚発生過程において二次リンパ節とパイエル斑の形成に重要な役割を果たす（118, 119）。成体マウスでは、LTi細胞、B細胞、DCが一緒になってILFを構成している（120）。近年、いくつかの研究により、LTi細胞がNF-κBおよびToll様受容体2シグナルを通じてIL-22を発現することが示された（121）。さらに、LTi細胞はIL-17AやIL-22も分泌し、病原体から消化管を保護することを可能にしている(122)（図1、表1）。
図1
図1 ILCの分類と機能。(A）NK細胞もILC1も重要な転写因子T-betに依存し、IL-12やIL-5などの刺激を受けると腫瘍壊死因子やIFN-γを分泌し、ウイルスや細胞内細菌、寄生虫に対する防御免疫力を発揮する。(B）ILC2の発生は転写因子GATA3に依存しており、この細胞はIL-33の作用によりIL-5やIL-13などのサイトカインを産生し、寄生虫の感染予防に貢献する。(C）ILC3は、転写因子ROR-γに依存し、IL-17やIL-22を分泌し、急性炎症期には腸粘膜上皮細胞の保護、腸の恒常性維持、粘膜修復を助けることができる。さらに、ILC3は、抗原特異的なRORγt+TregやTh17細胞を通じて、微生物叢に対する免疫寛容を確立し、腸の健康を促進することもできる。
表1
表1 さまざまな自然免疫サブセットの主な機能とその表現型の関連性をまとめたもの。
3 ILCと腸内細菌叢の相互作用
健康な人では、粘膜免疫系は腸内細菌叢と共生的な関連を示している。腸管前膜のほとんどのリンパ球は、上皮細胞1層によって常在菌のマイクロバイオームと隔てられているだけである。腸管上皮バリアと共生菌の安定した関係は、免疫系に依存している。さらに、常在細菌は、哺乳類の免疫系の恒常性や発達にも深い影響を与えます。免疫系の重要な一部として、ILCはこの共生の均衡を保つために重要な役割を担っています。したがって、個体レベルと群集レベルの両方で微生物に影響を与えることができます（表1）。
3.1 腸内細菌叢がILCを制御する
3.1.1 正常な腸内細菌叢はILCを制御する
腸内細菌叢は、ほとんどのILC群の発達に必要なものではないようです。しかし、常在菌からのシグナルは、腸内のサイトカインの良好な発現を促進し、ILCの機能に大きく影響する。NK細胞の分化と発達には微生物叢の役割は必要ないが、共生がない場合、NK細胞の機能は変化する。GFや抗生物質を投与したマウスでは、NK細胞の細胞傷害活性とサイトカイン産生がともに低下している(123)。その理由はおそらく、樹状細胞やマクロファージが産生する1型インターフェロンがIL-15の産生を促進し（137、138）、それがさらにNK細胞の成熟を促進するためであろう。したがって、共生微生物叢は間接的にNK細胞の生成を制御していることになる（139、140）。研究者らは、胎児の腸内に存在するILC1の数が極めて少ないことを明らかにしており（67、73）、ILC1の発生が常在細菌に依存していることを示している。同時に、共生微生物が存在しない場合、ILC3sからILC1sへの形質転換が阻害されることがわかった（125）。GFマウスとSPFマウスでは、ILC2sとそのマーカー（IL-25とIL-33受容体、IL-7RαとT1/ST2とc-kit受容体）における量と割合に有意差はない（95）。このことは、ILC2sの発生に微生物叢は必要ないことを示している（139）。しかし、常在菌の欠如は、腸内のILC2の割合を有意に増加させた(127)。研究により、微生物叢はIL-25の放出を促進することで腸内のILC2sの機能を調節し、それによってILC2sが介在する腸管バリアが改善されることが示されています（133、141）。近年の研究で、LTi細胞もToll様受容体2を発現し、NF-κBシグナル伝達経路を通じてIL-22を発現できることが分かってきた（121）。これは、LTi細胞がグラム陽性菌の細胞壁成分を直接感知している可能性があることを意味する。グラム陰性菌のペプチドグリカンによって、LTi細胞は腸管陰窩パッチの薄層プロプリアに集積することができる(39)。GFマウスの腸ではILFの成熟が損なわれており、LTi様RORγt+ ILCの機能の一部が損なわれていることを示している（39、142）。腸内細菌叢は、マウスの組織において骨髄系細胞によるIL-1β産生を促進し、IL-1βはILC3を刺激してIL-2を生成し、それによってTregの生成と食物抗原に対する腸管耐性を促進する（143）。CD11c+骨髄性樹状細胞は、腸内細菌叢に応答してIL - 1βとIL - 23を産生し、ILC3のIL22産生に関与する(144)。樹状細胞のTLR5を細菌タンパク質のフラジェリンで刺激すると、IL - 23の産生が促進され、それによってILC3sを介したIL - 22の産生につながる(145)。
3.1.2 病原性細菌はILCを制御する
ILCは粘膜表面に近接しているため、様々な共生菌や病原性細菌の影響を受けやすくなっています。ILCは、宿主を保護し、組織の完全性を維持するために、様々な病原体に対応することができる。例えば、Clostridium Rodentiaeに感染すると、小腸のILC1の数が増加する（146）。これは、腸内のILC1とILC3の可塑性に起因すると考えられる。最近の研究で、ヘリコバクター・ピロリ感染により、ヒトやマウスの胃組織でILC2が増加し、IL-5の産生とB細胞数の増加を伴うことが示されている（147、148）、ヘリコバクター・ピロリに感染したGFマウスに抗IL-5中和抗体を投与すると、B細胞の割合が著しく低下することが判明した。適応免疫を持たないマウスの大腸では、ヘリコバクター種Helicobacter ApodemusとHelicobacter pyloriの導入によりILCが活性化し、腸の生態系障害が誘発される（149）。しかし、Helicobacter pyloriはT-betの発現を有意に抑制し、T-bet陰性ILC3s細胞は有意な変化を示さないが、増殖能は有意に低下した（150）。Salmonella typhimuriumは、ILC3sを選択的に増強し、感染を促進しうるIL-22を産生させた(151)。さらに、Salmonella typhimuriumはILC3sに侵入し、Caspase-1を介したILC3s pyroptosisを引き起こすことができる(151)。逆に、ILC3sのカスパーゼ-1の消失は、ILC3sの生存率とIL-22産生の増加をもたらし、それによってマウスのSalmonella typhimurium感染を促進する。また、サルモネラ感染症は、NKp46-ILC3sをILC1sに分化誘導することができる。Buonocoreら（152）は、Helicobacter hepaticaがIL-23依存性の大腸炎を誘発することを発見した。ILC3によるIL-17およびIFN-γの産生の増加は、大腸炎の発症と関連している。炭疽菌は、炭疽菌の致死毒素により体内のILC3の機能を破壊し、MAPKシグナル経路で産生されるIL-22が減少し、腸内細菌叢のバランスをさらに崩してしまう(153)。Citrobacter感染時には、ILC3はリンパ毒素を分泌し、樹状細胞上のLTβRに結合し、IL-23の産生を誘発することができる。IL-23はILC3sを刺激してIL-22を産生させ、宿主を保護することができる(154)。また、Citrobacter感染時には、LTi細胞上のGPR183の発現がLTi細胞のパイエル板やILFへの移動を促進し（155）、ILC3を介したCitrobacter感染に対する防御にも重要であることが分かっている（156）。Citrobacter感染後、ILC3におけるSTAT3の発現は亢進し、IL-22と結合して抗感染作用を発揮する（157）。
3.1.3 食事は腸内細菌叢を介してILCを制御する
ILCが食事やその代謝物に関連していることを示唆する証拠が増えてきている。食事性ビタミンAの不足は、ILC3sの異常減少、IL-22産生の深刻な欠乏、Citrobacter rodentsの消化管感染への感受性を高めると予想される(158)。腸管lamina propriaの樹状細胞が産生するビタミンA代謝物であるレチノイン酸（RA）は、ILC1sとILC3sのgut homing receptorの発現を促進し（159）、RORγtのアップレギュレーションによりILC3s機能を高め（160）、IL-22の産生を高める（161）。逆に、RAはIL-7Raを上昇させることでILC2sの増殖を促進し、ビタミンA欠乏症成体マウスの腸内のILC3sの量は減少する。ビタミンA欠乏時にILC2が増加することで、虫の排出効率を高めることができる(158)。既存の研究では、微量栄養素の欠乏期には、脂肪酸代謝によってILC2sが維持され、IL-13の産生を維持できることが示されている（162）。このように、宿主の食事状態によってILCのバランスが変化し、免疫応答が選択的に最適化され、それによって感染傾向が変化することがある。
大腸微生物叢における未消化の炭水化物の主な代謝産物はSCFA（酢酸、プロピオン酸、酪酸を含む）である。SCFAは体のエネルギー源となるだけでなく(163)、宿主細胞との相互作用を通じて免疫動態のバランスを促進します(164)。例えば、乳酸菌はトリプトファンを利用して、ILC3におけるIL-22の産生を増加させることができる（126）。トリプトファン代謝によって生成されたリガンドはAHRを活性化し、それによってILC3sの機能を促進することができる（129、165）。SCFAは、その受容体である遊離脂肪酸受容体2（FFAR2）を介して、Citrobacter rodentに対する宿主防御を仲介することができる（166、167）。FFAR2のILC3特異的ノックアウトマウスでは、CCR6+ILC3の数とIL-22の産生が減少し、ムチンや抗菌ペプチドの産生が低下し、Clostridium difficile腸炎を悪化させる。逆に、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発大腸炎マウスにSCFAやFFAR2アゴニストを与えると、マウスの大腸でILC3やIL-22の産生が増加し、腸の傷害に対する保護作用がある（99, 167, 168）。GFまたは抗生物質処理マウスでは、ILC3sのIL-22産生能が増強され（114）、逆にILC3sに酪酸を添加するとin vitro実験でIL22の産生を制限する（169）。さらに、一部のSCFAはAKT - STAT3およびERK - STAT3シグナル経路を刺激し、ILC3sのIL - 22産生を誘導することができる（167）。産生されたIL - 22は、微生物群集の豊かさを維持するだけでなく、Candida albicansなどの真菌のコロニー形成に抵抗し、それによって粘膜を炎症から守ります（135）。
3.2 ILCは腸内細菌叢に影響を与える
3.2.1 NK細胞とILC1sの腸内細菌叢への影響
NK細胞とILC1sは、ヒト腸管上皮単層における細胞の透過性を高め、共生細菌の移動を促進することが実証されている（124）。CNK細胞は主に血液中を循環しているか、骨髄やリンパ管に存在している。トキソプラズマ・ゴンディ感染後にIL-12が大量に産生されると、NK細胞のILC1s様表現型（Eomes CD49a Ly6C）への移行が誘導される。腸内細菌叢はNK細胞と相互作用する。例えば、マウスに高塩分食を与えると腸内のビフィズス菌の存在量が増え、腸管透過性が高まり、腫瘍内にビフィズス菌が局在するため、NK細胞の機能が高まり腫瘍が退縮する、ビフィズス菌を腫瘍に注入するとNK細胞が活性化し腫瘍増殖が抑制される（170）。高カロリー食は腸管免疫系を過剰に活性化させ、マイクロバイオームと上皮細胞の機能を破壊する。高カロリー食を与えたマウスでは、ILC1sの枯渇はAkkermansia muciniphilaの増加とBilophila属の減少とも関連していることが新しい研究により明らかになった。炎症性のマクロファージとILC2がILC1を必要とし、ILC1s枯渇はILC3s-IL-22経路を誘導し、結果としてムチン、抗菌ペプチドを増産し、さらに腸の細菌叢に影響を与える (171).
3.2.2 ILC2sの腸内細菌叢への影響
ILC2は、IL-33シグナルに関与する自然免疫細胞の一種で、特に2型免疫反応を促進する(172)。ILCはバリアー表面で増強され、感染症の場合、粘膜修復に不可欠な部分であることが示されている（173）。IL-33は腸内のILC2を活性化し、他の粘膜部位のILC2よりも有意にAregを産生する（130）。IL-33欠損マウスは、生態学的に不平衡であるか、あるいはマイクロバイオームを構成する炎症性細菌の濃度が高いことがわかった。具体的には、IL-33欠損マウスはSegmental filamentous bacteria（SFB）が多く、炎症性腸疾患モデルマウスでも炎症性細菌の濃度が高く、特に粘液を分解するAkkermansia muciniphilaの増加が見られた（131）。原因として考えられるのは、IL-33の不足によりIL-33/ILC2s経路が活性化されず、腸内細菌叢の構造が変化し、炎症性細菌が増加することであろう。上皮バリアが破壊されると、ILC2が産生するAREGがDSS誘発の腸管障害を軽減し、腸内共生菌の末梢臓器へのトランスロケーションを引き起こすことができる（129）。ちょうど腸内細菌叢が腸肺軸を介して腸から肺へのILC2sの移動を指示するように。腹部感染時にプロテオバクテリアの存在量が腸内で増加すると、IL-33の産生が刺激され、IL-33-CXCL16シグナルが肺への自然なILC2の集積を促し、肺を感染から保護する。ILC2sがある程度まで蓄積すると、腸内細菌叢の組成が変化する（174）。
3.2.3 ILC3sとLTi細胞は腸内細菌叢に影響する
ILC3は直接的に微生物叢に影響を与えるわけではないが、上皮細胞の機能を変化させたり、他の免疫・非免疫細胞の機能特性を介して間接的に微生物叢を形成し、それによってその組成に影響を及ぼす。IL-22をブロックしたり、ILCを減少させたりすると、肝臓や脾臓でAlcaligenes（通常はパイエル板やMLNに存在する）が増殖し、全身性の炎症が引き起こされることがある（96）。ILC3が発現するIL-22は、IECの表面でフコースを作るのに必要である。この機構は細菌の感染を防ぐのに役立ち、腸管サルモネラ菌感染の予防に関係している(111)。さらに、ILC3sが産生するIL-22は、上皮細胞における抗菌ペプチドや粘液の産生を促進し（175、176）、Citrobacter rodentiaeなどの病原体に対する宿主防御をもたらします（46、175）。IL-22が欠損すると、抗菌ペプチドや粘液が著しく減少し、それによって乳酸菌の割合が減少するなど、腸内細菌叢の構成に影響を与えることになる(177)。IL-22が産生する抗菌レクチンのReg3ファミリー、例えばReg3γやReg3βは、それが宿主組織と常在菌の間の空間的分離を維持し、腸内細菌の総数、特に粘膜に関連する細菌数を制限し、微生物が上皮バリアを通過しMLNや肝臓に広がるのを防ぎ、炎症を抑制できる（178-180）。IL-17AとIL-17Fを欠損したマウスは黄色ブドウ球菌の自然感染を起こし、IL-22-/-マウスは黄色ブドウ球菌のコロニー形成が増加し、抗菌タンパク質の発現が10％低下することが研究で示されている。IL-17とIL-22の産生は、ILC3と関連している。このことは、IL-17A、IL-17F、IL-22が黄色ブドウ球菌（181、182）、カンジダ・アルビカンス（112、183、184）のコロニー形成を制御できることを示している。プログラムデス1（PD-1）は大腸LTi細胞に多く発現しており、癌患者における抗PD-1免疫療法は、大腸炎などの免疫関連有害事象を引き起こす可能性がある。DSSによる大腸炎では、LTi細胞の活性化に伴い、PD-1の発現が増加し、同時に乳酸菌の激減が確認された(185)。また、別の研究では、LTiの増殖がClostridium difficile感染に対して抵抗性を示すことが報告されている(186)。以上のことから、腸内細菌叢とILCの相互作用は、腸内環境の恒常性を維持する上で重要な役割を担っていると考えられます。
4 疾患下でのILCと共生菌の相互作用
哺乳類の腸管に生息する微生物とその宿主との相互作用は、免疫系の発達と維持に不可欠である。ヒトの炎症性疾患や慢性感染症の多くは、共生菌の組成やコロニー形成が変化し、共生関係が機能不全に陥ることが関係しています。ここ数年、ILCと腸内細菌叢の相互作用が研究により明らかにされています。腸内細菌叢はILCの数を調節し、その結果、ILCの発達と機能に影響を与える。また、ILCは腸内細菌叢のバランスを調整するのに不可欠であり、ILCと腸内細菌叢が疾患発症に重要な役割を果たす可能性が示唆されています。例えば、IBD、アレルギー疾患、癌、寄生虫感染症などの微生物関連疾患の病態にILCが関与している。
4.1 炎症性腸疾患
IBDは腸の主要な病理であり、主にクローン病（CD）と潰瘍性大腸炎（UC）を含む（142、187、188）。IBDは、単に環境、ゲノム、微生物、免疫学的要因によって引き起こされる腸管粘膜異常である(189)。炎症組織におけるNKP44+ILC3sの割合はIBD患者で減少し、ILC1sとILC2sの割合とGM-CSFのレベルはすべてIBD患者で増加し（190、191）、それは病気の重症度と相関している。IL-33は、大腸のILC2sの活性化を促進し、毒素を介した上皮の損傷を回避するために、2型免疫修復経路を誘導することができる（192）。ILCに特異的なT-betが存在しない場合、IL-7RαはILCの増殖と蓄積を促進し、2型腸管免疫応答を媒介するためにILC2sの発達を促進することができる。この過程で免疫系の異常な活性化を防ぎ、宿主は大腸炎から守られることになる(193)。
ILC3は、腸管粘膜の安定性を制御する上で重要な役割を担っている。IBD患者の腸管粘膜に付着した分節化した糸状菌や浸潤性大腸菌が、ILC3によるIL-22の産生を促進することが複数の研究で示されている(194, 195) 。CX3CR1+単核食細胞では、これらの因子は急性炎症時の粘膜修復に関与するTNF様リガンド1Aの発現も誘導することができる（196）。遊離脂肪酸受容体2（FFAR2）はSCFAの受容体であり、大腸ILC3sの表面に高発現している。RORγtの発現を上昇させ、IL-22に作用して腸管IECの修復を促進し、小腸粘膜の抗菌ペプチドの分泌を制御し、病原性細菌による侵入を防ぎ、炎症を抑制することができる（105, 197）。酢酸やプロピオン酸などの天然FFAR2リガンドやFFAR2アゴニストは、マウス大腸におけるILC3やIL-22の産生増加に役立ち、DSSによる大腸損傷やC. rodentium感染から守ることができる（167）。AHRは、ILC3sを制御する重要な転写因子として、ILC3sの表面に発現している。AHR欠損マウスは、腸内のILC3sの障害とIL-22の低下により、大腸炎やCitrobacter rodentium感染に対する感受性が高まり（198-200）、上皮内リンパ球の数が減少している（201）。Lactobacillus reuteriは、AHRを活性化しIL-22の産生を高めるAHRリガンドであるインドール3-アルデヒドなどのトリプトファン代謝物を介して、マウスのDSS誘発大腸炎を予防することができます（202-205）。
しかし、IL-22を産生するILC3は、マウスの急性先天性大腸炎の発症にもつながる（206）。健康なコントロールと比較して、軽度から中等度のIBD患者はIL-22のレベルが高いことがわかります。また、CD患者でもIL-22レベルが有意に上昇する(207)。この増加は、疾患活動性と正の相関があります(208)。初期の研究では、Helicobacter hepaticus誘発IBDモデルの大腸でNCR-ILC3から炎症性サイトカインIL-17とIFN-γの分泌が上昇すると、腸の炎症がさらに促進されることが判明している。しかし、これらの細胞を枯渇させると、疾患活動性は減弱した（152）。また、Gpr109a-/-Rag1-/-マウスは自然大腸炎を発症し、Rag1-/-マウスと比較して、腸管ILC3におけるIL-17産生が高いことが判明した。このことから、GPR109aは微生物が誘導するIL-23の産生を抑制することでILC3sを抑制し、腸のホメオスタシスを制御することができることがわかった（209）。免疫チェックポイント阻害（ICB）免疫療法は、臨床上一般的な抗がん剤治療であるが、重篤な副作用を引き起こすこともある。最も一般的な副作用は、免疫チェックポイント阻害剤関連大腸炎（ICB-associated colitis）です。Lactobacillus reuteriを補充することで、腸内細菌叢の組成を変化させ、ILC3の数を減少させ、そして大腸炎の発症を抑制し、ICB治療によって引き起こされる体重減少や炎症状態を改善することができます。ILC3の炎症促進作用は、ILC3の異常な活性化により、IL-22やIL-17が過剰に産生され、IECによる好中球ケモカインの産生を誘導し、結果として炎症反応を増悪させるためと考えられる（210）。腸内細菌叢が乱れると、Th17細胞がIL-22を大量に分泌し、IL-22の産生が正常値をはるかに超えてしまう。これが大腸上皮細胞の増殖を促進し、異常な粘膜異形成を刺激し、大腸炎を誘発する（211、212）（図2）。
図2
図2 IBDにおける腸内細菌叢とILCsの相互作用。(a1）GPR109aは、ILC3sを抑制するために、腸管樹状細胞のIL-23産生を抑制し、腸の恒常性を制御する。(a2）IBD患者の腸管粘膜に付着した分割型糸状菌（SFB）や侵襲性大腸菌は、ILC3sによるIL-22産生を増強し、急性炎症期の粘膜修復に寄与するMNP誘導型TL1Aの発現を促進する。(a3）ラクトバチルス・ロイテリは、トリプトファン代謝産物によりAHRを活性化し、IL-22の産生を促進することにより、マウスのDSS誘発大腸炎を予防できる。(a4）大腸ILC3の表面に受容体FFAR2が高発現しているSCFAの微生物代謝産物は、IL-22に作用して腸管上皮細胞や粘膜修復を促進させる。(a5) IL-33はILC2sの活性化を促進し、Clostridium-induced colitisから保護する。
4.2 食物アレルギー
アトピー性皮膚炎、食物アレルギー（FA）、環境アレルギーなどのアトピー性疾患は、世界的に重要な公衆衛生問題になっている(213)。FAは、経口摂取した食物や食物由来成分への曝露によって生じる抗原特異的な生体反応である。アナフィラキシーでは、肥満細胞の脱顆粒がIgEを介することもあるが、死に至ることもある反応である。これまでの研究で、腸内細菌叢の構造が変化すると、部分的に恒常性が失われ、Th1/Th2バランスが崩れ、Th2反応に偏るため、アレルギー反応が誘発されることが明らかになっています（214、215）。腸内細菌、特にクロストリジウムは、粘膜免疫やアレルギー疾患の制御に大きな役割を担っている。Stefkaらは、クロストリジウムのコロニー形成が、腸管ラミナプロプリアのILC3やT細胞においてIL-22産生を誘導し、粘液や抗菌ペプチドの産生を高める杯細胞やパネス細胞への影響を介して上皮バリア機能を高めることを明らかにした（28、134）。IL-22は、経口食餌性抗原の全身循環への侵入を媒介する経路を阻害し、食物アレルギーの回避に寄与する。さらに、クロストリジウムが産生するSCFAは、大腸におけるTregの産生を誘導し、腸管上皮の完全性を促進し、腸内細菌叢の組成を変化させ、マウスモデルにおいてアレルギー症状を改善することができる（216、217）。Ha-Jung Kimのグループの研究によると、マウスの初期生活において、腸内細菌叢は、CD4+IL17+T細胞/CD4+FOXP3+Treg細胞のバランスを調節し、それによってSCFAs産生の調節を介して腸粘膜のILC3のレベルに影響を与えることによって、ADの発症に重要な役割を果たすことができます（218）。
しかし、食事や細菌代謝から得られる代謝産物であるトリプトファンから産生されるリガンドは、ILC3sの表面にあるAHRと相互作用します。これは、IL-22の産生を刺激して、上皮バリアの透過性を調節することもできる（135）。腸管粘膜バリアが傷つき、腸管透過性が高まると、腸管内腔から病原微生物、抗原、炎症促進因子などの有害物質が循環系に入り込み、さらに腸管粘膜バリアが傷つくと、腸管内腔から病原微生物、抗原、炎症促進因子などの有害物質が流入する。その結果、食物アレルギー症状を引き起こすことがあります。また、腸内微生物は、マクロファージ、DC、ILCと直接相互作用してディフェンシンの産生を促進し、バリア機能を強化し、粘膜免疫バランスを維持することができます（219）。
腸内細菌叢は、直接的および間接的な経路で腸-皮膚軸を制御することができる。腸内細菌叢の組成や割合の変化は、皮膚バリア機能障害や免疫系障害を引き起こす可能性があり、これらはAD発症の重要な病態生理学的メカニズムである。トリプトファンは腸内細菌叢の代謝産物であり、ILCのAHRを活性化してIL-22の分泌を誘導し、抗菌ペプチド（AMP）の放出を促進し、病原体による感染から保護するリガンドとして働く（220）。乳酸菌やビフィズス菌はγ-アミノ酪酸（GABA）を産生し、抑制性介在ニューロンが神経伝達物質として、掻痒反応ニューロンを抑制するのに利用されると考えられる。また、ひっかき傷は、棘上構造へ投射する上行性侵害受容性ニューロンを刺激し、それが下行性調節経路に直接または間接的に接続して、痒み発生反応ニューロンを抑制し、かゆみを和らげる（221）。
OVA/alumまたはピーナッツ/コレラ毒素（PN/CT）FAマウスモデルにおいて、OVAまたはピーナッツを経口投与すると、2型炎症、下痢、肥満細胞脱顆粒による体温低下などのアナフィラキシー症状が出現することがある。ILC2の活性化に関与するIL-25やIL-33が上昇すると、FAモデルマウスにおいて腸管ILC2の数が増加することがわかり、ILC2がFAの病態に関与していることが示唆されました（222）。また、IL-25の増加は、直接刺激またはIL-25受容体陽性Th2細胞を介した間接的活性化により、ILC2からのIL-13産生を誘導し、肥満細胞症や下痢症状を誘発することが報告されている(223). 皮膚バリアの破壊は、IL-33を介して腸管ILC2の活性化を誘導し、OVA誘発FAモデルにおける肥満細胞症やアナフィラキシーを増強する可能性がある(224)。このことは、ILC2sの有害な活性化がアレルギー反応に関与していることを示唆している。また、IL-4αノックアウトによるPN/Ct誘発FAモデルマウスでは、免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ITIM）の非制限型が欠損しており、ILC2sがIL-4を産生することにより抗原特異的Tregを阻害する。IL-4/IL-13の産生により肥満細胞のIgE反応性がさらに亢進し、アナフィラキシーを増悪させる（225, 226）。しかし、他の視点もあり、Chuらは、PN/CT誘発FAモードでThy1中和抗体を用いたILC2sは、FA誘発腹部2型炎症をもたらすが、IgE産生、消化器症状、アレルギー反応には至らないことを報告している（227）。これらの違いは、使用するFAモデルやマウス系統の違い、あるいは腸内細菌叢の影響によるものであると考えられる（図3）。
図3
図3 食物アレルギーにおける腸内細菌叢とILCsの相互作用。(b1）クロストリジウムのコロニー形成により、腸管lamina propriaのILC3がIL-22を産生し、杯細胞やパネス細胞を制御して粘液や抗菌ペプチド産生を増加させ、上皮のバリア機能を高める。(b2）食事や細菌由来の代謝物トリプトファンから産生されるリガンドがILC3上のAHRに結合してIL-22の産生を促し、上皮バリアの透過性を調節して有害物質の血液循環への侵入を防いでいます。(b3）腸内細菌叢は、腸管上皮細胞と直接相互作用してディフェンシンを産生し、そのバリア機能を強化することができる。(b4）腸内細菌叢が産生するトリプトファンはそう痒症を引き起こし、乳酸菌やビフィドバクテリウムが産生するγ-アミノ酪酸（GABA）はそう痒症を抑制する。(b5）OVA/alumやピーナッツ/コレラ毒素（PN/CT）FAマウスでは、ILC2がIL-4を産生して抗原特異的Tregを抑制し、アレルギー反応を増悪させる。(b6)IL-33とIL-25は、ILC2からのIL-13産生を誘発し、OVA/alumまたはPN/CT FAマウスの肥満細胞症や下痢症状を誘導することがわかった。
4.3 大腸がん
ILC、微生物叢、癌の間には複雑な相互作用があることが示唆されている。がんや腫瘍の発生リスクは、ILCが産生する炎症性メディエーターの増加と関連している（228）。正常な状況では、ILC3から分泌されるIL-22は、上皮の損傷と修復を促進することができる。しかし、腫瘍発生時には、IL-22が高発現し、IL-22結合タンパク質（IL-22BP）の発現が制限されるため、IL-22が過剰に分泌され、がんの発生を促進する。例えば、IL-22がマウスの腫瘍増殖を抑制する抗腫瘍性サイトカインであることを示す研究がある。Huberらは、IL22-/-マウスが大腸がんを発症しやすいことを発見し、IL-22が大腸の腫瘍形成と上皮細胞増殖を制御する重要な役割を担っていることを明らかにした。しかし、IBD患者はCRCのリスクがかなり高く、IL-22はIECのSTAT3を活性化して細胞増殖を促進し、腫瘍の発生を維持する上で大きな役割を果たす（229、230）。別の研究では、IL-22がHelicobacter hepaticus誘発腫瘍モデルにおいてCRCの発生を促進することが示された（230）。さらに、IL-17とIL-22の減少が、炎症性異形成のマウスモデルにおいて浸潤性大腸癌の発生を予防できることを示した研究もある（228）。さらに、病的な状況下では、抗生物質などの理由による腸内細菌の異常によって、ILCがIL-17やIL-22などのサイトカインを放出し、慢性炎症や癌を引き起こす可能性があります。大腸のILC3が分泌するIL-22やIL-17が、炎症の発生や腫瘍の増殖に関与しているためと考えられる。ILC3は、抗原提示因子である主要組織適合性複合体-II（MHC-II）を発現しており、MHC-II依存的に微生物特異的Th17細胞の活性を制限することで腸の炎症を抑える。CRCではILC3の割合が著しく減少し、腸内のTh17細胞の炎症活性が亢進する。ILC3特異的MHC-IIを欠損したマウスでは腸内細菌叢の組成が変化し、腸内のTh1細胞や1型免疫が間接的に制限され、抗腫瘍Th1細胞や抗PD-1免疫療法に反応しない攻撃性のCRCがさらに発症する（231、232）。ILCから分泌されるサイトカインは、Enterococcus hirae、Barnesiella intestinihominis、Bacteroides fragilis、Bacteroides thetaiotaomicron、Bifidobacterium breve、Bifidobacterium longumなどの細菌の増殖を促進し、がんの治療効果を高めることが証明されている（233, 234）。しかし、Escherichia coli、Bacteroides fragilis、ϵとγ proteobacteriaのようないくつかの微生物は、癌を促進する効果もある。彼らはコリシン、Bacteroides fragilis毒素、致死性細胞催涙毒素を産生することができる。これらの分子は臨床的にも実験的にも大腸がんに関連しており(235, 236)、活性酸素の誘導により宿主のDNAを直接または間接的に損傷することがある(237, 238)。さらに、ILCは、大腸菌やヘリコバクター・ピロリ菌などの常在菌のニッチを制限する可能性もあり、これらの菌が癌の発生を促進することが実証されている(236, 239)。最近、トランスクリプトーム研究により、健康な腸にはILC1、ILC3、ILC3/NKが存在するが、ILC2は存在しないことがわかった。また、CRC患者において、腫瘍特異的なILC1s-likeとILC2サブセットが同定された。シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー1（SLAMF1）は、腫瘍特異的なILCに選択的に発現し、CRCにおける抗腫瘍バイオマーカーとなる（240）。定常的な環境では、ILCは腸管免疫環境を制御し、共生菌の腫瘍促進作用と腫瘍抑制作用のバランスを保つ重要な役割を担っている（図4）。
図4
図4 大腸がんにおける腸内細菌叢とILCsの相互作用。(c1) H. hepaticusはILC3を刺激してIL-22を産生し、誘導腫瘍モデルで大腸がんを促進する。(c2)IL-22は腸管上皮細胞のSTAT3活性化を刺激し、腫瘍の発生を維持する。(c3）IL-22は、大腸腫瘍の発生と上皮細胞の悪性増殖を制御する。(c4）IL-17とIL-22は浸潤性大腸癌の発生を促進する。(c5）ILC3は、MHC-II依存的に微生物特異的Th17細胞の活性を抑制することにより、腸の炎症を抑える。(c6）マウスにおいて、ILC3特異的MHC-IIは、抗腫瘍Th1細胞免疫だけでなく、抗PD-1免疫療法をサポートする。(c7) 大腸菌、Bacteroides fragilis、ϵ-Proteus、γ-Proteusは、大腸がんに関連するコリシン、BFT、CDTを分泌し、ホストDNAを損傷することができる。
4.4 寄生虫による感染
自然免疫応答は、寄生虫感染を速やかに制御するために不可欠であり、ILCを含む様々な自然免疫細胞で構成されている。トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）は広範な原虫で、その性発生は最終宿主の腸管上皮で起こる（241）。この病原体は、人獣共通感染症であるトキソプラズマ症を引き起こし、慢性化することがある。実際、慢性トキソプラズマ症は世界中で最も一般的な感染症の1つである(242)。感受性の高いC57BL/6マウスに経口感染すると、T. gondiiはIECと前膜に侵入し、腸内で豊富なサイトカインとTh1媒介免疫反応の産生をもたらす。このモデルはIBDをシミュレートすることができる(242)。すべての炎症性サイトカインの中で、IFN-γはT. gondii感染を排除するために最も顕著な役割を果たす。T. gondiiはMyD88アダプタータンパク質を介してTLR-11依存性のシグナル伝達経路を活性化してIL-12の生産を開始し、ILC1、およびNK細胞におけるIFN-γの発現を刺激し、後者は細胞飢餓とT. gondiiの成長の制限につながる。野生型マウスにT. gondiiを経口感染させると、前庭のILC3が減少し、RORγtの発現がダウンレギュレーションされる。これは主にIL-12シグナルがRORγtの発現をダウンレギュレートし、ILC3のIFN-γ発現ILC1への転換を誘導し、IFN-γ産生を促進するためで（71）、Toxoplasma感染の抑制に寄与している（81）。T. gondiiの大量投与モデルでは、IL-23がIL-22を介してmatrixmetalloproteinase-2（MMP-2）の局所的なアップレギュレーションを誘導し、炎症促進作用を持つため、腸の炎症をさらに増悪させることがある（243）。また、最近の研究では、トキソプラズマ感染による回腸炎がIL-22欠損マウスで減弱することが報告されている（244）。ヒトでは、まず原虫のスポロゾイトが蚊の唾液腺から宿主の血液中に注入され（245）、その後肝臓に感染する。ヒトとマウスの両方の感染モデルにおいて、NK細胞は、原虫感染の早期および持続的な制御のための重要な免疫細胞として働く(246)。このことは、炎症におけるIL-22の役割が組織特異性を持つ可能性があること、組織におけるその量と期間に基づいて異なる機能を発揮することができることを示している。例えば、IL-22はケラチノサイトや小腸上皮細胞では病原性の役割を果たし、結腸・直腸上皮細胞、肺上皮細胞、肝細胞では保護的な役割を果たす可能性がある。同時に、様々な実験モデル（病原体や化学的に誘導されたもの）によっても、IL-22の作用が異なる可能性がある。
C57BL/6マウスの実験的脳マラリア（ECM）に関する研究では、IL-33が2型サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）を産生するILC2sの拡大を促進し、炎症メディエーターのIFN-γ、IL-12、TNF-αを減少させて抗炎症M2マクロファージの生産を導くことが示されました。これにより、Foxp3+Tregが増幅され、ECMの発生が抑制される(247)。クリプトスポリジウム感染は、主に汚染された水中のオーシストを摂取することで起こる(248)。この寄生虫はIECに生息し、ヒトに下痢を引き起こすことがある。研究によると、感染中、IL-15は末梢血単核細胞（PBMC）を活性化し、NK細胞の発現を高め、上皮性T細胞とNKマーカー発現細胞の両方でより大きな殺傷能力を促進し、それによってクリプトスポリジウムを除去することがわかりました（249）。また、エイメリア属菌の感染は、寄生虫のオーシストを含む糞便を摂取することで起こり、腸管粘膜に激しい炎症を引き起こします（250）。本研究では、Eimeria falciformis感染初期に、ニワトリの体内でIL-17が大量に産生され、盲腸病変の発生・進展を促進するために、濃縮顆粒球のリクルートやIL-12やIFN-γ（Th1型サイトカイン）の発現抑制、炎症反応の増悪が達成されていると考えられる（251）。これは、ILC3がエイメリア感染に対応できることを示唆している。また、アイメリア属菌に感染したIFN-γ-/-マウスでは、IL-17AやIL-22を枯渇させると体重減少が大きくなり、腸管組織病理学がより重篤化することが明らかになった研究があります。逆に、野生型マウスでは抗体中和は有意な効果を示さない（252）（図5）。
図5
図5 寄生虫感染症における腸内細菌叢とILCの相互作用。(d1) T. GondiiはMyD88アダプタータンパク質を介してTLR-11依存性のシグナル伝達経路を活性化し、IL-12の生産を開始し、ILC1およびNK細胞におけるIFN-γの発現を刺激し、後者はT. Gondiiの成長を制限する。(d2）IL-15はNK細胞の発現を高め、より大きな殺傷能力を促進し、それによってクリプトスポリジウムを除去する。(d3）IL-12シグナルは、RORγtの発現をダウンレギュレートし、ILC3のIFN-γ発現ILC1への転換を誘導し、IFN-γ産生を促進し、トキソプラズマ感染の抑制に寄与する。(d4）IL-23は、IL-22を介してmatrixmetalloproteinase-2（MMP-2）のアップレギュレーションを誘導し、腸の炎症をさらに悪化させる可能性がある。(d5）IL-33は、ILC2の拡大を促進し、炎症メディエーターを減少させ、抗炎症性M2マクロファージの産生を促進し、Foxp3+Tregを増幅し、ECMの発生を防止することができる。(d6) Eimeria falciformis感染時には、ニワトリの体内でIL-17が大量に産生され、濃縮顆粒球をリクルートしてIL-12やIFN-γの発現を抑制し、炎症反応を増悪させることで達成できると考えられる。
5 まとめ
近年、ILCは免疫学や細胞生物学の分野で研究のホットスポットとなっている。このリンパ球は、その割合の少なさにもかかわらず、細菌、寄生虫、ウイルスからの防御を行い、また粘膜の組織修復や再生にも関与している。しかし、ILCは双方向性を持っており、その炎症作用が腸の炎症を悪化させ、さらには癌を引き起こすこともある。ILCは、腸管バリアーの表面で対応するサイトカインを誘導し、迅速な反応を実現することが特徴である。したがって、ILCと腸内細菌叢との相互作用をどのように平衡化し、微生物叢との内部恒常性をどのように維持して、ILCから分泌されるサイトカインが保護的役割を果たすようにするかは、さらなる探求に値すると思われる。とはいえ、ILCに関連するいくつかの課題は残されている。例えば、in vivoにおけるILCのトランス分化のプロセスが可逆的であるかどうかを検討する必要がある。さらに、従来の発生過程で産生されるサブグループ間の違いについても、さらに明らかにする必要がある。また、ILCと様々な疾患との相関を探り、疾患の診断や治療に新たな戦略を提供するためには、ILCの生体内における双方向制御機構を解明する必要がある。そのため、ILCと腸内細菌叢の相互作用を研究するための包括的な解析手法が求められており、今後、臨床疾患の治療における重要なテーマとなる可能性があります。ILCと疾患との関係をより深く理解し、より包括的な理解を得るために、革新的なILCに基づく介入を検討する必要があります。これは、人類の健康を守ることに役立つと思われる。
著者の貢献
YGは文献調査を行い、論文本編を執筆した。YiLとMLは、このレビューの仕上げを共同監修した。YL、BR、ZL、XNはアイデアを構築し、MLは原稿に貴重なコメントを寄せた。すべての著者がこの論文に貢献し、提出されたバージョンを承認した。
資金提供
MLは、中国遼寧省自然科学基金（2023-MS-260）、中国遼寧省基礎医学トップ分野プログラム、中国栄養学会科学研究基金-飛河身体栄養健康特別基金（CNS-飛河2021-132）の支援を受けている。YiLは、小核生物技術大連有限公司の科学研究基金（505622）の支援を受けた。資金提供者は、研究デザイン、データの収集、分析、解釈、本論文の執筆、出版への投稿の決定には関与していない。
利益相反について
著者らは、潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない状態で研究が実施されたことを宣言する。
出版社からのコメント
本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。この記事で評価される可能性のある製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張は、出版社によって保証または承認されるものではありません。
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インターロイキン（IL）-23は、マトリックスメタロプロテアーゼ-2およびIL-22を介し、IL-17とは独立して、トキソプラズマ・ゴンジイによる腸の免疫病理を仲介する。を介したトキソプラズマ・ゴンディによる免疫病理を媒介するが、IL-17には依存しない。
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キーワード：腸内細菌叢、自然リンパ球、ラミナプロプリア、疾患、腸管粘膜免疫
引用元 Guo Y, Liu Y, Rui B, Lei Z, Ning X, Liu Y and Li M (2023) Crosstalk between the gut microbiota and innate lymphoid cells in intestinal mucosal immune. Front. Immunol. 14:1171680. doi: 10.3389/fimmu.2023.1171680
Received： 22 February 2023; Accepted： 2023年5月02日；
発行：2023年5月25日。
編集者
Anuradha Rajamanickam, International Centers for Excellence in Research (ICER), インド
査読者：ブレンダン・ラス（モナシュ大学
Brendan Russ, モナシュ大学, オーストラリア
Sweta Ghosh, ルイビル大学, 米国
Copyright © 2023 Guo, Liu, Rui, Lei, Ning, Liu and Li. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。他のフォーラムでの使用、配布、複製は、原著者および著作権者のクレジットを記載し、本誌の原著を引用することを条件に、学術的に認められた慣例に従って許可されます。本規約を遵守しない使用、配布、複製は許可されません。
*Correspondence： Yinhui Liu, yhliu_dl@163.com; Ming Li, vivianmarat@163.com
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