食品および生物医学的応用のためのプロバイオティック・ビフィズス菌の技術開発-現状と将来展望

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バイオテクノロジーの進歩
第45巻、2020年12月、107654
研究レビュー論文
食品および生物医学的応用のためのプロバイオティック・ビフィズス菌の技術開発-現状と将来展望

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0734975020301567?via%3Dihub

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https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2020.107654
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合成生物学的手法、特にビフィズス菌のゲノム工学ツールは現在開発中である。

ゲノム工学はビフィズス菌のバイオテクノロジー応用を進める上で最も重要な手段の一つである。

ビフィズス菌を合理的にデザインし、食品やバイオメディカルに応用するための重要な課題を提案する。

要旨
ビフィズス菌はヒトの腸内細菌叢のメンバーであり、宿主に有益な作用を及ぼすことが示されている。特定の菌株はプロバイオティクスとして安全かつ効果的に使用されてきた長い歴史がある。しかしながら、効率的な遺伝学的ツールがないため、これらの健康促進作用がどのような分子メカニズムに基づいているのかについてはほとんど分かっておらず、そのためビフィズス菌の合成生物学的応用は限られている。ここでは、ビフィズス菌を食品やバイオメディカルに応用するための遺伝子ツールの最近の開発とその応用について述べる。さらに、ビフィズス菌ゲノムを操作するための新たなゲノム工学技術の応用にも焦点を当てる。最後に、合成生物学的手法の今後の発展と、頑健性とデザイナー機能を強化したプロバイオティック・ビフィズス菌のプログラム化についての展望を述べる。

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キーワード
ビフィズス菌プロバイオティクス合成生物学ゲノム工学食品応用生きたバイオ治療薬

1. はじめに
   ヒトの腸内には、腸内細菌叢を構成する数兆個もの微生物が生息している。ビフィズス菌は腸内常在菌の重要なグループであり、下痢の予防、健康的な微生物叢の確立、免疫系の調節、乳糖不耐症の改善、コレステロールの減少、がん予防など、宿主に対して健康促進効果を発揮することが示されている（Alessandri et al, 2019; O'Callaghan and van Sinderen, 2016）。さらに最近では、ビフィズス菌が抗腫瘍免疫やがん免疫療法に積極的に関連していることが判明している（Matsonら、2018；Sivanら、2015）。さらに、ビフィズス菌が産生する短鎖脂肪酸（SCFA）の一種である酢酸は、致死的な腸管病原体感染からマウスを保護することが示され（Fukudaら、2011）、ヒトの2型糖尿病の緩和に関与している可能性がある（Zhaoら、2018）。ビフィズス菌はまた、ピリの産生を通じて、上皮細胞の増殖を促進したり（O'Connell Motherwayら、2019）、TNF-α応答を誘発したり（Turroniら、2013）するなど、さまざまな免疫調節作用を引き出すことが報告されている。さらに、プロバイオティクス・ビフィズス菌の摂取は、ストレス関連行動、生理学、認知能力の改善など、行動や脳機能にプラスの効果をもたらす（Allenら、2016；Pinto-Sanchezら、2017）。このような特性から、ビフィズス菌は食品産業や生物医学的応用において関心が高まっている。しかしながら、プロバイオティクスとヒトマイクロバイオームの因果関係や分子メカニズムの理解が深まれば、より望ましい健康効果に向けたトランスレーショナル・パイプラインが推進されることになるが（Fischbach, 2018; Kleerebezem et al., 2019; Lebeer and Spacova, 2019）、これは利用可能な遺伝子ツールに大きく依存している。

従来のプロバイオティクスには、機能性食品や生物医学分野への応用には一定の限界がある。ビフィズス菌を含む一部のプロバイオティクス細菌は、伝達性抗生物質耐性決定基を保有していたり、有害な代謝産物を産生したりする可能性がある（Kazimierczak et al.） さらに、プロバイオティック製剤調製時の技術的ストレスに対する耐性や、消化管（GIT）内の過酷な条件下での生存は、産業界におけるプロバイオティック培養物の応用に関連する大きな課題である（Papadimitriou et al.） いくつかの研究では、ある種のプロバイオティクス菌株は、その作用様式において非特異的かつ非差別的であったり、特定の宿主では効果がなかったりする（Mathipa and Thantsha, 2017）。しかし、既存のプロバイオティクスの生存能力や性能は、生物工学によって改善することができる。合成生物学的アプローチによって生物医学的応用のために機能を改善したプロバイオティクスを工学的に構築することに関心が高まっている（（Bober et al., 2018）および（Riglar and Silver, 2018）に包括的に総説されている）、 2014; Isabella et al., 2018; Wells and Mercenier, 2008）、病原体との闘い（Borrero et al., 2015; Geldart et al., 2015; Hwang et al., 2017; Hwang et al., 2013; Mao et al., 2018; Palmer et al., 2018）、さらには疾病の感知や診断（Daeffler et al., 2017; Danino et al., 2015; Mimee et al., 2018; Riglar et al., 2017）を含む。これらの研究の中には、臨床試験を受けたものもある（Jimenez et al., 2019; Kurtz et al.） しかし、これらの研究は主に、合成生物学的ツールが確立されている大腸菌や乳酸球菌などのモデル微生物を用いて行われた。したがって、健康に有益なビフィズス菌は、頑健性のために工学的に設計され、強化された／調整された機能特性を有する生きた治療薬として開発されることが非常に望ましいターゲットである。

ビフィズス菌の合成生物学的技術は近年開発されたばかりであり、特に変異誘発系が重要である。シングルクロスオーバー挿入（O'Connell Motherway et al., 2009）、ダブルクロスオーバー欠失（Hirayama et al., 2012）、温度感受性プラスミド媒介相同組換えシステム（Sakaguchi et al., 2012）、および誘導性プラスミド自己破壊（Inducible Plasmid Self-Destruction, IPSD）支援ゲノム工学（Zuo et al. しかし、これらの方法は、不安定な変異、高い形質転換効率依存性、大規模なスクリーニング手順などの欠点を有している（O'Callaghan and van Sinderen, 2016）。CRISPR-Cas (clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated proteins)システムベースのゲノム編集ツールは、迅速かつ効率的なゲノム改変を可能にし、一連の乳酸菌種で応用されており、近いうちにビフィズス菌にも適応される可能性がある（Hidalgo-Cantabrana et al., 2017b; Roberts and Barrangou, 2020）。CRISPR-Casシステムは、転写制御に再利用することもできる（Hidalgo-Cantabrana et al.） CRISPR-Cas技術の拡大により、ビフィズス菌の合成生物学的応用がさらに加速されることが想像される。本総説では、食品やバイオメディカルへの応用を目指したプロバイオティック・ビフィズス菌の合理的な設計と工学的研究における合成生物学的アプローチについてまとめ、展望を述べる。

1. メカニズムの解明とバイオエンジニアリングに用いられる合成生物学的アプローチ
   ビフィズス菌の宿主に対する有益な作用の根底にある分子メカニズムは、主に遺伝学的ツール、特にゲノム工学的手法が不十分なためにほとんど解明されていない。従って、先進的な遺伝子ツールの開発は、より深い理解に貢献し、それによってこの健康増進微生物の合成生物学的応用を促進する。これらの遺伝子ツールには、プラスミド、発現系、ゲノム工学戦略、遺伝子回路などが含まれる（表1）。

表1. ビフィズス菌の合成生物学ツール

カテゴリー ツール 参考文献
遺伝子発現制御 トランスポーター遺伝子betAのプロモーターを利用した胆汁誘導性遺伝子発現システム Ruiz et al.
大腸菌由来アラビノース誘導性araC-PBAD遺伝子発現系 Long et al.
ラフィノースで誘導されるα-ガラクトシダーゼをコードする遺伝子BL1518のプロモーター Klijn et al.
温度誘導性ラムダファージプロモーター PRPL Li et al.
糖質誘導性プロモーター PfruEKFG Sakanaka et al.
糖質誘導性プロモーター PscrP Sakanaka et al.
糖質誘導性プロモーター PcscBA Sakanaka et al.
ストレス誘導性プロモーター PdnaK Mauras et al.
鉄制限により誘導可能な遺伝子bfeUのプロモーター Cronin et al.
リン酸飢餓により誘導される遺伝子phoRPのプロモーター Alvarez-Martin et al.
遺伝子の恒常的発現 グリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼをコードする遺伝子gapのプロモーター Klijnら（2006）；Shkoporovら（2008）；Sunら（2014）
ヒストン様タンパク質HUをコードする遺伝子hupのプロモーター Nakamuraら（2002）；Shkoporovら（2008）
α-アミラーゼをコードする遺伝子amyのプロモーター Maら(2012); Moonら(2005)
16S rDNA遺伝子のプロモーター Parkら(2008); Sangrador-Vegasら(2007)
repC 遺伝子プロモーター Cronin et al.
最適化プロモーター Listeria monocytogenes 由来 Phelp Cronin et al.
ファージ T5 プロモーター Guglielmetti et al.
LacI 型転写制御因子をコードする遺伝子 BL1613 のプロモーター Klijn et al.
プロモーター P919 Wang et al.
プロモーター Pxfp Sakanaka et al.
伸長因子Pをコードする遺伝子のプロモーター Montenegro-Rodríguez et al.
伸長因子Tuをコードする遺伝子のプロモーター Castro-Bravo et al.
乳酸球菌染色体O'Connell Motherwayら（2011）由来の恒常性p44プロモーター
分泌シグナルペプチド Sec2 Shkoporov et al.
B. longum由来シグナルペプチド SPBL1181 Mauras et al.
β-ガラクトシダーゼ（BIF3）のシグナルペプチド Escogido et al.
AmyBシグナルペプチド Khokhlova et al.
ApuB シグナルペプチド Khokhlova et al.
エキソキシラナーゼ (XynF) シグナルペプチド (Xs) Long et al.
シアリダーゼ (BIF_1734) シグナルペプチド Osswald et al.
細胞表面ディスプレイ 細胞表面タンパク質GLBPをコードする遺伝子gltAを標的配列の融合に使用 Takei et al.
ゲノム工学 非複製プラスミドに基づくシングルクロスオーバー挿入 O'Connell Motherwayら（2008）；O'Connell Motherwayら（2009）；櫻間ら（2013）
非複製プラスミドに基づく抗生物質マーカーによるダブルクロスオーバー置換 福田ら (2011)
非複製性プラスミドを用いたダブルクロスオーバーマーカーレス遺伝子欠失 Arigoni (2008); Hidalgo-Cantabrana et al.
温度感受性プラスミドを利用したゲノム工学 Motherway et al.
誘導性プラスミド自己破壊（IPSD）支援ゲノム工学 Zuo et al.
遺伝子破壊のためのトランスポゾン変異導入 Ruizら（2017）；Ruizら（2013）；坂中ら（2018）
2.1. 外来DNAの組み込み
pMB1、pTB6、pMG1、pBC1 などのネイティブプラスミドからのレプリコンは、大腸菌-ビフィズス菌シャトルベクターの構築に広く用いられてきた (Sun et al., 2012)。しかし、pNCC293由来のレプリコンが最も広い宿主範囲を示した（Grimmら、2014）。さらに、pWV01、pSH71、pAMβ1など、乳酸菌での遺伝子発現に最も広く使用されている広宿主域レプリコンの中で、限られたビフィズス菌種／株で使用できるのはpSH71ベースのプラスミドのみである（Landeteら、2014；Watsonら、2008）。

プラスミドDNAは、コンジュゲーション、細胞膜の化学的・電気的破壊による形質転換、天然コンピテンスの誘導、ファージ導入によって微生物に導入することができる。外来DNAをビフィズス菌に導入する最も一般的な方法は、エレクトロポレーションによる形質転換である。しかしながら、侵入してきたDNAを排除するために、細菌ではCRISPR-Casシステム（Horvath and Barrangou, 2010）や制限修飾（RM）システム（Vasu and Nagaraja, 2013）など、様々な宿主防御システムが進化しており、後者はDNA形質転換の大きな障害であることが証明されている（Bottacini et al.） この障害を克服するために、形質転換の前に、レシピエントであるビフィズス菌のメチラーゼ遺伝子を発現する大腸菌でプラスミドをin vitroでメチル化した（O'Connell Motherwayら、2009；Yasuiら、2008）。プラスミド人工改変（PAM）と呼ばれるこの戦略は、形質転換効率を大幅に向上させることがわかった（Yasui et al.） しかし、宿主細菌のRM系が多様であることや、PAM組換え体の構築に手間がかかることから、この方法を多様な細菌に迅速に適用するには不向きである。プラスミドDNAも市販のメチルトランスフェラーゼによって化学的にメチル化できるが、汎用性が低い可能性がある（Parkら、2019）。RMシステムをバイパスするために、レシピエント細胞の粗抽出物によるプラスミドのin vitroメチル化が試験されるかもしれない（未発表の結果）。

コンジュゲーションは形質転換の代替手段である。コンジュゲーションプラスミドDNAは、ドナーからレシピエント細菌へ一本鎖DNAの形で導入されるため、基本的にRMシステムをバイパスすることができる。この古典的な遺伝子動員戦略は、ヒトの健康を促進する細菌のより良い理解と応用のための潜在的な役割のため、再注目されている（Bron et al.） 嫌気的条件下ではなく好気的条件下でコンジュゲーション実験を行うことで、コンジュゲーショナル・トランスファーシステムを用いて、大腸菌由来のプラスミドを様々なビフィズス菌株に転移させることに成功した（Dominguez and O'Sullivan, 2013）。さらに、メガプラスミド誘導体pMP7017_0199は、ドナー株B. breve JCM 7017-199から他のいくつかのB. breve株およびB. longum株への転移が可能であった(Bottacini et al., 2015)。

2.2. 遺伝子発現系
細胞にDNAを導入することで、遺伝子や経路を発現させることができる。効率的な発現と組換え遺伝子産物の正しい局在化のためには、プロモーターと制御エレメント、リボソーム結合部位（RBS）、さらに分泌シグナルや細胞表面アンカーエレメントなどの局在化シグナルを考慮する必要がある（表1）。

ビフィズス菌で最もよく使われる構成的プロモーターは、ヒストン様タンパク質をコードする遺伝子hupのプロモーター（Nakamura et al.、2002）とグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼをコードする遺伝子gapのプロモーター（Klijn et al.、2006）である。どちらのプロモーターも、ビフィズス菌の遺伝子の発現を高レベルで駆動することができる（Sun et al.） ギャップ遺伝子の転写はハウスキーピングσAに依存しており、プロモーターPgapのリボソーム結合部位（RBS）は、効率的な翻訳を可能にする抗SD（Shine Dalagarno）と高度に相補的である。したがって、プロモーターPgapは、ビフィズス菌における相同発現または異種発現に適したプロモーターであることが示唆されている（Sun et al.） 実際、様々な治療因子、蛍光タンパク質、抗ストレスタンパク質の生産に用いられてきた（Grimmら、2014；Khaskheliら、2015；Sunら、2012；Zuoら、2014b）。

ビフィズス菌で最も広く用いられている誘導性発現系は、大腸菌由来のアラビノース誘導性araC-PBAD発現系である（Guzmanら、1995）。しかし、すべてのビフィズス菌がアラビノースを発酵できるわけではないため、この系の使用はアラビノースを利用できる特定の菌種や菌株に限られる可能性がある（Pokusaeva et al.） このため、B. animalis Bb12ではこのシステムが機能しないことが示されている（Zuo et al.） よく確立された誘導性プロモーター系であるナイシン制御遺伝子発現系（NICE）およびサカシンPベース発現系は、乳酸菌の遺伝子発現に広く用いられてきた（Karlskås et al.） 我々はB. longum NCC2705でNICEシステムを試験したが、β-グルクロニダーゼをコードするレポーター遺伝子gusAとL. plantarumカタラーゼをコードするkatLは、NICEシステムの制御下で強いバックグラウンド発現を示し、ナイシン誘導によっても酵素活性は有意に上昇しなかった（未発表結果）。また、サカシンPを用いた発現系では、B. longumの2株で遺伝子発現を誘導できなかった（未発表結果）。これらのデータは、上記のシグナル伝達制御系はビフィズス菌では直接使用できないことを示している。

生物医学的応用のためにプロバイオティクスを設計するためには、胃腸の代謝シグナルを特異的に感知する誘導性プロモーターエレメントを利用して遺伝子発現を誘導するのが良いだろう。例えば、ラクトバチルス・アシドフィルス（Kullen and Klaenhammer, 1999）、ラクトコッカス・ラクチス（Geldart et al., 2015）、ラクトバチルス・カゼイ（Martínez-Fernández et al. ビフィズス菌では、胆汁誘導性排出トランスポーター（BetA）が同定され（Gueimondeら、2009）、そのプロモーター領域はさらに特徴付けられ、betAオルソログを含むビフィズス菌種で機能することが示された（Ruizら、2012）。しかし、このプロモーターは、レポーター遺伝子gusA以外の遺伝子の発現には用いられていない。さらに、B. breve UCC2003において、鉄制限（Cronin et al., 2012b）およびリン酸飢餓（Alvarez-Martin et al. これらのプロモーターは、特定の生理的条件下におけるビフィズス菌の遺伝子発現を誘導するために利用できる可能性がある。F1F0-ATPaseをコードする遺伝子のプロモーターも、ビフィズス菌のpH/胆汁誘導性発現系として開発される可能性がある（Sánchezら、2007；Sánchezら、2006）。最後に、食事由来の炭水化物および／または宿主由来の炭水化物に特異的に応答する遺伝子およびオペロンは、炭水化物誘導性プロモーターを同定するための豊富な情報源となる（Eganら、2016；O'Connellら、2014；O'Connell Motherwayら、2011；O'Connell Motherwayら、2013）。

Heらは、ビフィズス菌の効率的なタンパク質発現に最適なRBSの配列と、RBSと開始コドン間の最適な距離を調査した。インシリコ解析と実験による確認により、彼らはB. longumにおいて最も効率的なRBSは5′-AAGGAG-3′であり、スペーサー長は5 ntであることを示した（He et al.） 最近では、これらの最適発現エレメントがB. longumにおけるカタラーゼ遺伝子の染色体発現に用いられた（Zuoら、2019b）。バイオインフォマティクス解析とレポーターアッセイの組み合わせにより、B. longum NCC2705の-35領域と-10領域の最適モチーフは、それぞれTTGNNNとTANNNTであった。スペーサーの長さは11bpと17bpが優勢であったが、11bpのスペーサーは異常に高い活性を示した（Kozakai et al.、2020）。さらに、B. breve UCC2003における転写レベルに最も影響を与えるパラメーターの進化では、-10領域の重要性が最も高く、次いで転写産物のスペーサー長、5'-UTR長が重要であることが示された（Bottacini et al.） これらの研究は、望ましい強度を持つプロモーターの同定と選択に貢献するであろう。

タンパク質は、分泌に向けたり、ビフィズス菌の表面に表示したりすることができる。組換えタンパク質の細胞外分泌は、目的の遺伝子の上流にN末端シグナルペプチドをコードすることで達成されており、このシグナルペプチドはSecY経路機構によって認識され、分泌が誘導される（Bober et al.） Sec2、アミラーゼシグナルペプチド、XynFシグナルペプチドを含むいくつかのシグナルペプチドは、ビフィズス菌における異種タンパク質の分泌に広く用いられてきた（Sun et al.） ブドウ球菌ヌクレアーゼ（Nuc）とフィターゼに基づくレポーター系が開発され、ビフィズス菌の分泌シグナルの同定と解析に適したアプリケーションであることが示されている（MacConaill et al.） タンパク質の細胞表面へのアンカーは、細胞表面アンカータンパク質と目的のタンパク質との融合タンパク質を生成することで達成される。いくつかの細胞表面アンカーシステムが開発され、乳酸菌の多くの種で治療因子を表示するために広く用いられている（Michon et al.） しかしビフィズス菌では、細胞表面関連ガラクト-N-ビオース/ラクト-N-ビオースI結合タンパク質（GLBP）をコードする遺伝子gltAのみが、標的配列の融合に用いられてきた（表1）。LPxTGモチーフを持つS層タンパク質やソルターゼ依存性タンパク質などの細胞表面関連タンパク質を包括的に調べることは、ビフィズス菌において高い分泌効率とディスプレイ効率を持つ細胞表面アンカーシステムの開発に役立つであろう（Leeら、2008；Liら、2018；Milaniら、2017）。

2.3. ゲノム工学ツール
ビフィズス菌は遺伝的に難治性であることが知られているため、この細菌の遺伝子組み換えは近年になってようやく実現した［表1、より詳細なレビューについては（Fukiya et al.］ 非複製プラスミドを介した従来のゲノム工学は、細菌の形質転換効率に大きく依存している。自然状態では相同組換え事象の頻度が低いため、非複製プラスミドを介したゲノム工学は時間と手間がかかり、B. longum NCC2705やB. animalis Bb12などのビフィズス菌モデル株ではほとんど報告されていない（Arigoni, 2008; Fukuda et al、 2011; Sakaguchi et al., 2012）、あるいはB. longum 105-Aのような形質転換効率が比較的高い株（Hirayama et al.） この欠点は、温度感受性複製起点を含むプラスミドなど、相同組換えを補助する条件付き複製プラスミドによって克服できる (Biswas et al., 1993; Sakaguchi et al., 2012)。ビフィズス菌のゲノム工学を補助するために利用できる温度感受性（Ts）プラスミド系は2種類ある（Biswasら、1993；Sakaguchiら、2012）。一つはpORI19/pTGB019の2プラスミド系で、ヘルパープラスミドpTGB019は温度感受性であり、相同DNA断片を送達する非複製プラスミドpORI19の条件付き複製を促進する。培養温度を37℃から42℃に変えると、ヘルパープラスミドはその機能を失い、染色体に組み込まれたドナープラスミド誘導体を持つ変異体が選択される（O'Connell Motherway et al.） もう一つのTsシステムは、単一のプラスミドpKO403に基づくもので、B. longum 105-AおよびB. longum NCC2705の遺伝子欠失変異体の作製に応用された（Sakaguchi et al.） しかし、pORI19/pTGB019の2プラスミドシステムをB. breve UCC2003に適用した例は報告されていないことから、Tsプラスミドは宿主範囲が限定されている可能性がある。実際、pTGB019の感温性レプリコンは、ラクトコッカスやラクトバチルスを含む様々な乳酸菌のゲノム工学に広く用いられているpWV01の誘導体である（Maguinら、1992；Mills、2001）。

ビフィズス菌のダブルクロスオーバーイベントの選択を容易にするために、pyrE遺伝子に基づくカウンターセレクションシステムが開発された（Sakaguchi et al.） しかし、この方法ではpyrE遺伝子欠損株でしか選抜できないため、親株の改変が必要である。セカンドクロスオーバーステップを容易にするために、非互換性プラスミドベクターに基づく別のカウンターセレクション系が用いられたが、これも高い形質転換効率と事前のシングルクロスオーバーインテグレーションに依存している（Hirayama et al.） ビフィズス菌ゲノム工学において最も難しいステップは、ファーストクロスオーバーのインテグラント前駆体の選択であり、セカンドクロスオーバーによる抗生物質耐性遺伝子の除去は、従来の抗生物質感受性クローンの選択によって比較的容易に達成される。我々は、誘導性プラスミド自己破壊（IPSD）と呼ばれる、より柔軟で普遍的なゲノム工学支援戦略を開発した。この戦略は、条件付き複製プラスミドに基づくもので、誘導性リコンビナーゼの発現によってレプリコンを破壊し、相同組換え事象の選択を容易にする。このマーカーフリーでシームレスなゲノム編集法は、ビフィズス菌の遺伝子ノックアウトとノックインの実行に成功した（Zuo et al.） この方法は形質転換（またはコンジュゲーション）効率に依存せず、乳酸菌などの様々な細菌種における遺伝子工学の一般的なアプローチになり得る（Zeng et al.）

CRISPR-Casシステムは、ラクトバチルス、ラクトコッカス、ストレプトコッカスを含む様々な乳酸菌種におけるゲノム工学に応用されてきた（Hidalgo-Cantabrana et al, 2017b; Roberts and Barrangou, 2020）。特筆すべきは、内在性のCRISPR-Casシステムが最近、遺伝的に難治性のL. crispatus種のゲノム編集に利用されたことである（Hidalgo-Cantabrana et al.） CRISPR-Casシステムはビフィズス菌に豊富に存在し（Briner et al., 2015; Hidalgo-Cantabrana et al., 2017a; Pan et al., 2020）、これまでは菌株タイピングにしか利用されていなかったが（Briner et al., 2015）、本来の宿主のゲノム工学に再利用できる可能性がある。IPSD戦略と様々なゲノム編集法、特にCRISPR-Casベースのツールを組み合わせることで、ビフィズス菌のゲノム工学効率はさらに向上するだろう。

トランスポゾン変異導入系（Ruiz et al., 2017; Ruiz et al., 2013; Sakanaka et al., 2018）など、ビフィズス菌用の変異導入法も開発されているが、これは主に機能ゲノミクス研究に用いられるもので、精密なゲノム編集には用いられない。

2.4. 遺伝子回路
合成遺伝子制御回路を通じて特定のシグナルに応答して遺伝子発現を開始させることにより、細胞の挙動を再プログラムすることができる。遺伝子回路設計は、合成生物学における最も重要なツールの一つであるが、その大部分は、特定のシグナルに応答して厳密に制御された遺伝子発現エレメントに依存している（Brophy and Voigt, 2014）。クオラムセンシング（QS）、1成分系、2成分系（Riglar and Silver, 2018）は、遺伝的回路を構築するために用いられる最も一般的なツールであり、主に大腸菌やL. lactisで実証され、病気を診断する（Courbet et al、 2015；Daefflerら、2017；Daninoら、2015；Riglarら、2017）、病原体の検出および／または死滅（Borreroら、2015；Hwangら、2017；Lubkowiczら、2018；Maoら、2018；Palmerら、2018）、治療分子の送達（Gurbatriら、2020）。TetR-PTet（Limら、2017）やAraC-PBAD（Zuoら、2019b）のようないくつかの制御された遺伝子発現系は、様々な遺伝子回路設計のためにビフィズス菌に適応できる可能性がある。さらに、消化管シグナル（すなわち、pH、胆汁、または炎症マーカー）を特異的に感知する制御された遺伝子発現系は、診断および治療目的のビフィズス菌における遺伝子回路構築に使用されることが期待される（Riglarら、2017；Ruizら、2012）。

1. 機能的特性を強化/調整したビフィズス菌工学
   ビフィズス菌を操作するための遺伝子ツールが開発され続けるにつれて、健康を促進する機能を強化/調整した細菌の工学的作製が可能になる。こうした試みには、ストレス耐性の向上、治療・予防分子の送達、病原体感染の予防・治療、抗生物質耐性遺伝子や病原性遺伝子の排除、宿主や環境中の微生物のモニタリングや追跡などが含まれる（表2）。

表2. ビフィズス菌における合成生物学的応用例

目的 プロバイオティクス タンパク質／遺伝子ターゲット 説明 参考文献
ストレス耐性の向上 B. longum カタラーゼ 酸化ストレス条件下での生存率向上 He et al.
B. longum カタラーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼ 共発現により、B. longumを酸化ストレスから相乗的に保護 Zuo et al.
B. longum カタラーゼ Chromosomally integrated and expressed under the control of native promoter; dramatically improved H2O2 tolerance Zuo et al.
B. thermophilum BL_1404 過酸化物耐性が向上 Stevens et al.
B. longum 小型熱ショックタンパク質 熱および塩ストレスに対する耐性が向上 Khaskheli et al.
B. longum アルキルヒドロペルオキシド還元酵素サブユニットC（AhpC） 酸化ストレスから組換え株を保護 Zuo et al.
B. breve ベタイン取り込みシステム、BetL 胃通過性と腸内持続性を改善し、プロバイオティクス 培養の臨床効果を向上させた Sheehan et al.
B. breve 胆汁耐性機構 BilE 胆汁耐性の向上、消化管への移行とコロニー形成の改善 Watson et al.
治療および予防分子の送達 B. longumおよびB. breve Interleukin 10 hIL-10の発現に成功；マウスにおける大腸組織の炎症性障害を緩和 Escogido et al.
B. longum インターロイキン12 CVB3誘発心筋炎の治療 Yu et al.
B. breve インターロイキン24 腫瘍増殖および腫瘍細胞アポトーシスを抑制 Wang et al.
B. adolescentis and B. longum エンドスタチン 血管新生と低酸素性腫瘍増殖の選択的阻害 Fu et al.
B. longum Wilm's tumor 1 タンパク質 マウス去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）シンジェニック腫瘍モデルにおける腫瘍増殖抑制 Kitagawa et al.
B. longum Tumstatin 担がんマウスで抗腫瘍効果を発揮 Wei et al.
B. infantis 単純ヘルペスウイルス チメジンキナーゼ/ガンシクロビル （HSV-TK/GCV） ミトコンドリアアポトーシスの増加、 炎症およびTNF-α産生の減少 Wang et al.
B. longum, B. breve, and B. infantis シトシンデアミナーゼ 腫瘍標的酵素／薬物療法 Hamaji et al.
B. breve ヒト線維芽細胞増殖因子 発現および輸出に成功 Shkoporov et al.
B. longum ヒトオキシントモジュリン 経口投与による過体重マウス の摂餌量、体重および血漿脂 質濃度の減少 Long et al.
B. pseudocatenulatum Angiotensin-I converting enzyme (ACE) -inhibitory bioactive peptides 発現と生物学的活性の実証 Losurdo et al.
ヒトTNF-αに対するB. longum scFv抗体D2E7 発現および哺乳類細胞ベースのアッセイで生物学的活性を実証 Shkoporov et al.
B. longum HER2に対するトラスツズマブscFv抗体 異種移植されたヒトHER2陽性腫瘍に特異的に局在し、分泌されたscFvは、結果として腫瘍増殖を抑制した Kikuchi et al.
B. infantis チミジンキナーゼ 組換え/GCVの静脈内投与は、がん遺伝子治療に有効かつ安全な方法である Zhou et al.
B. longum MnSOD DSS誘発潰瘍性大腸炎を抑制 Liu et al.
B. longum α-メラノサイト刺激ホルモン（α-MSH） リコンビナントはDSS誘発潰瘍性大腸炎を効率的に抑制する Wei et al.
B. longum GLP-2 マウスにおける栄養同化および栄養ホメオスタシスの改善 Zhang et al.
B. longum Interferon-α2b BALB/c マウスをコクサッキーウイルス B3 誘発心筋炎から保護 Yu et al.
B. longum チモシンα-1 マウスにおけるT細胞の増殖と成熟を促進 Shao et al.
B. longum イネグルタミン酸脱炭酸酵素 γ-アミノ酪酸産生促進 Park et al.
抗菌性 B. longum HCV-NS3 マルチエピトープ融合タンパク質 マウスのNS3特異的免疫誘導 Kitagawa et al.
B. longum and B. animalis S. typhimurium FliC サルモネラ・チフスムリウムの致死的チャレンジからマウスを保護 Takata et al.
B. pseudocatenulatum および B. longum エンテロウイルス 71 カプシドタンパク質 1 の発現を in vitro で確認；マウスの EV71 感染に対する特異的免疫応答を誘発 Thinbanmai et al.
B. infantis 腸管毒素原性大腸菌 CfaBおよびLTB 免疫原性を有するプロバイオティクス系を提供 Ma et al.
B. longum C. difficileに対するVHH型抗体A20.1およびA26.8 効果的に発現・分泌された。発現したタンパク質は、適切な抗原結合活性と毒素中和活性を保持していた Shkoporov et al.
B. longum LL-37 大腸菌および黄色ブドウ球菌の増殖抑制、細菌性下痢からのマウスの大腸保護 Guo et al.
抗生物質耐性遺伝子B. longum tetWの欠失 B. longum IF3-53におけるtetWのインフレーム欠失、テトラサイクリンのMICが32μg/mlから1μg/mlに低下 Zuo et al.
B. animalis tetW B. animalis NCC 2818におけるtetWのインフレーム欠失、テトラサイクリンのMICは16μg/mlから0.3μg/mlに低下した Arigoni and Delley (2011)
細菌のモニタリングと追跡 B. breve and B. longum Luciferase ビフィズス菌のコロニー形成能と持続性をリアルタイムで追跡；異なる環境条件下でのビフィズス菌細胞の生理状態を研究 Cronin et al.
7種のビフィズス菌 蛍光タンパク質 CFP、GFP、YFP、mCherry 宿主と微生物の相互作用 解析のため；B. bifidum S17 の消化管通過時間の測定に成功 Grimm et al.
B. longum and B. breve Anaerobic GFP ビフィズス菌の挙動を追跡するための安定したリアルタイムかつ非侵襲的なレポーターシステム Landete et al.
3.1. ストレス耐性の向上
ビフィズス菌は偏性嫌気性菌であるため、環境的課題、特に酸化ストレスに対して感受性が高く、その生存能力やプロバイオティクス特性が損なわれる可能性がある（Shah, 2000）。酸化ストレス耐性を向上させるため、枯草菌のカタラーゼ遺伝子ketEをB. longum 105-Aに導入した。この組換え株は、好気的条件下で有意に高い生存率を示し、保護レベルは外因的にカタラーゼを添加した場合よりも優れていた (He et al., 2012a)。さらに、L. plantarum由来のカタラーゼ遺伝子katLとStreptococcus thermophilus由来のスーパーオキシドジスムターゼ遺伝子sodAが、B. longum NCC2705で共発現した。このNAD(P)H非依存性の活性酸素種（ROS）消去経路は、酸化ストレスから組換え株を相乗的に保護した（Zuo et al.） アルキルヒドロペルオキシドレダクターゼ（AhpC）（Zuoら、2014c）やBL1404（Stevensら、2017）など、ビフィズス菌由来の他の抗酸化タンパク質をコードする遺伝子もビフィズス菌への導入に成功し、組換え株の酸化ストレス耐性を増強した。さらに、小型熱ショック遺伝子shspの過剰発現は、B. longum NCC2705における熱および塩ストレス耐性を増強した（Khaskheli et al.）

ビフィズス菌が消化管内で生存・増殖するためには、胃の低pH条件や小腸上部での胆汁曝露など、複数の生物学的ストレスに対する耐性を示す必要がある。胃通過性、消化管持続性、治療効果を改善するために、リステリア菌由来のbetL遺伝子とbilE遺伝子をプロバイオティクス菌株B. breve UCC2003に発現させることに成功した。この組換え株は、胃液や胆汁酸に対する耐性が向上し、消化管持続性が増加した（Sheehanら、2007；Watsonら、2008）。

しかし、上記の研究にはいくつかの本質的な欠陥があり、規制当局から食品や生物医学への応用を直ちに承認されることはなかった。プラスミドの不安定性と抗生物質の選択性は、臨床試験やバイオエンジニアリング株の商業的応用の可能性を複雑にしている。加えて、GRAS（一般に安全とみなされる）生物由来のホモログ遺伝子は、病原体由来のものではなく、選択されるべきである（遺伝子組み換え生物（GMO）に関するEFSAパネル、2011年）。最近の研究では、チーズから分離されたL. plantarum株由来のカタラーゼ遺伝子katL（Zuoら、2014d）をB. longum NCC2705の染色体に組み込んだ（Zuoら、2019b）。最適化されたリボソーム結合部位（RBS）と5 ntのスペーサー長を有するkatL遺伝子は、ポリシストロン構造によってhup遺伝子の下流に配置され、したがってhupプロモーターの制御下で発現した（Zuoら、2019b）。組換え株の生存率は、H2O2チャレンジ下で親株と比較して劇的に改善した（Zuo et al.） 染色体統合と発現は、選択要件を排除し、プロバイオティックビフィズス菌の食品および生物医学的応用に不可欠な遺伝的安定性を提供することができる。

3.2. 治療・予防分子の送達
ビフィズス菌は低酸素状態の腫瘍に選択的に局在し増殖することができるため（Kimuraら、1980）、がん治療のための腫瘍特異的遺伝子導入システムとして操作できる可能性がある。実際、ビフィズス菌株は、免疫刺激因子、血管新生阻害因子、アポトーシス促進因子、分子経路調節因子、プロドラッグ変換酵素、抗微生物発がん物質など、さまざまな抗腫瘍因子の送達に用いられてきた（Ngoら、2019；Zhouら、2018）（表2）。例えば、B. longumは、細胞表面に表示されるC型肝炎ウイルス非構造タンパク質3（NS3）エピトープを発現させるために使用されており、組換え株の経口投与は、腸粘膜免疫を介してマウスにNS3特異的免疫応答を誘導した（Takei et al.） ビフィズス菌はまた、抗がん剤治療のためのシトシンデアミナーゼ（CD）の送達にも用いられている（Taniguchi et al.） この戦略は、低酸素状態の腫瘍に組換えビフィズス菌をコロニー形成させ、過剰産生されたCD酵素によってフルシトシン（5-FC）をがん化学療法剤5-フルオロウラシル（5-FU）にin situバイオ変換することに基づいており、その結果、正常組織への曝露を最小限に抑えつつ、腫瘍特異的に5-FUに曝露される（Taniguchi et al.） 現在、進行性および／または転移性固形腫瘍の治療を目的とした、B. longum APS001F（CDを発現するB. longum）と5-FCおよびマルトースとの第I／II相臨床試験（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01562626）が進行中である。患者はまずAPS001Fの注射を受け、その後5-FCを経口投与される。本試験は、本試験薬の安全性、忍容性、有効性を評価するためにデザインされたヒト初の用量漸増試験である（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01562626）。

3.3. 病原体との闘い
微生物による抗生物質耐性は、世界の公衆衛生にとって最大の脅威のひとつとなっている。最近、WHOは新しい抗生物質が緊急に必要とされる細菌のリストを発表した（Tacconelli et al.） しかし、抗生物質を用いた治療は腸内細菌叢の組成を変化させ、副作用を引き起こし、特に抗生物質耐性を助長する（Langdonら、2016；Nordら、1984）。そのため、病原菌を根絶し抗生物質の使用を減らすために、プロバイオティクス投与のような代替療法が必要とされている。プロバイオティクスの自然な防御機構に基づいて、合成生物学的アプローチが、病原体から防御するために抗菌特性を強化したプロバイオティクスを設計するために適用されてきた（Borreroら、2015；Duan and March、2010；Hwangら、2017；Hwangら、2013；Maoら、2018；Palmerら、2018）。しかし、これらの研究は主に、合成生物学的ツールが確立されている大腸菌や乳酸球菌などのモデル微生物を用いて行われた。ビフィズス菌では、プラスミド系を用いた抗原、抗体、抗菌ペプチドの発現に基づく研究は、最近になって数件しか行われていない（表2）。例えば、Salmonella-flagellinをアンカリングマトリックスGLBPに融合することにより、B. longumの細胞表面に発現させた。この組換え株はマウスに効率的な粘膜免疫を誘導し、サルモネラ・チフス菌のチャレンジからマウスを守った（Yamamoto et al.） 最近の研究では、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）に対する2種類のVHH抗体（ナノボディまたはシングルドメイン抗体としても知られる）A20.1とA26.8が、B. longumによって発現・分泌されることに成功した（Shkoporov et al. ナノボディは、ナノスケールの大きさ、高い特異性と安定性といった特異的な特性を有しており、感染性消化器疾患の治療のためにプロバイオティクスによってin situで送達される最も重要な治療薬および予防薬のひとつとなっている（del Rio et al., 2018; Liu and Huang, 2018）。バクテリオシンは、数種類しか報告されていないにもかかわらず、ビフィズス菌が天然に産生するもう一つの有望な抗菌ペプチドである（Martinez et al.） これらのバクテリオシンは、病原体との闘いにおける特定の用途に対応するため、高発現や放出制御のための遺伝子組み換えが可能である。さらに、非バクテリオシン産生ビフィズス菌を操作して、異種バクテリオシンを産生させることも可能である（Moon et al.） 細菌性病原体と闘う生きた治療薬として健康を促進する細菌を工学的に生産することは、抗生物質耐性の世界的負担を軽減することに貢献するであろう。

3.4. 抗生物質耐性遺伝子の排除
プロバイオティクスにおける抗生物質耐性は、耐性を助長する遺伝子が消化管（GIT）内の他の細菌に移行する潜在的かつ理論的なリスクをもたらす（Duranti et al.） 例えば、ヒトGITの優勢なビフィズス菌種にテトラサイクリン耐性を与えるtetW遺伝子は、他の菌種に水平移行する可能性がある（Kazimierczak et al.） 機能的な抗生物質耐性遺伝子の水平伝播のリスクを排除するためには、ビフィズス菌からtetWを除去する必要がある。B. animalis NCC2818（Chr.Hansen社からBb12として市販されている）から、非複製プラスミドを介したダブルクロスオーバー欠失によってtetW遺伝子をノックアウトした。この変異体は、親株と比較してテトラサイクリンに対して約50倍感受性が高かった（Arigoni and Delley, 2011）。さらに最近では、B. longum IF3-53からtetW遺伝子をインフレームで欠失させ、テトラサイクリンの最小発育阻止濃度（MIC）を親株の32μg/mlから変異株の1μg/mlに低下させた（Zuoら、2019b）。この戦略は、生体アミンやD-乳酸生合成遺伝子のような、有害な代謝産物産生の原因となる遺伝子を除去するためにも使用できる。

3.5. 細菌のモニタリングと追跡
ルシフェラーゼや蛍光タンパク質は、複雑な生態系におけるバクテリアを追跡・モニターするための安定したマーカーシステムとして使用されてきた。最初のリアルタイム、非侵襲的なルシフェラーゼベースのレポーターシステムは、B. breve UCC2003で開発された。このシステムは、in vivoでの細菌の持続性をモニターし（Cronin et al.、2008）、細菌の腫瘍ターゲティングの研究に利用された（Cronin et al.、2012a; Cronin et al.、2010）。ルシフェラーゼ遺伝子はまた、細胞の代謝状態を分析するバイオセンサーとしてB. longumで発現された（Guglielmettiら、2008）。その後、シアン蛍光タンパク質（CFP）、緑色蛍光タンパク質（GFP）、黄色蛍光タンパク質（YFP）、mCherryなどの蛍光タンパク質が、ビフィズス菌のさまざまな株で発現された（Grimm et al.） これらは、複雑な消化管環境における細菌の挙動を追跡し、潜在的なプロバイオティクス株と宿主との相互作用を研究するために使用された（Grimmら、2014；Landeteら、2014）。最近では、B. animalis subsp. lactis DSM10140が、強力かつ構成的なプロモーターPtufを用いて、mCherryとGFPを発現することで標識された。この系は、B. animalis subsp. lactis DSM10140とその変異誘導体の接着とバイオフィルム形成におけるエキソ多糖の役割を調べるために用いられた（Castro-Bravo et al.）

1. 食品および生物医学的応用のためのプロバイオティック・ビフィズス菌の合理的設計と技術開発
   食品や医薬品への応用を目的とした、頑健で安全かつ効率的なプロバイオティック・ビフィズス菌を合理的に設計するために、合成生物学的アプローチを用いてゲノムの欠失、付加、改変を行うことができる（図1）。細菌病原体への抗生物質耐性遺伝子の拡散を防ぐためには、tetWのような転移可能な機能的抗生物質耐性遺伝子は、ビフィズス菌ゲノムに存在しないことが望ましい（Zuo et al.） L. rhamnosus GGのspaCBA-srtC1ピラス遺伝子クラスターなど、重要なプロバイオティクス特性をコードするいくつかの遺伝子は、IS30ファミリーの2つのトランスポザーゼによって挟まれており、特定の条件下では不安定で失われる（Douillardら、2016；Sybesmaら、2013）。したがって、プロバイオティクス遺伝子の安定性を高めるためにこれらのISエレメントを欠失させることは、市販されているプロバイオティクスの健康促進特性を維持するために重要である。さらに、ビフィズス菌ゲノムには多数のプロファージが存在し、プロファージ切除の誘導は細胞溶解を引き起こす可能性がある（Mavrich et al.） 関連遺伝子の欠失によるプロファージの治癒は、菌株の遺伝的安定性を高め、細胞死を防ぐ可能性がある（Hidalgo-Cantabranaら、2019）。

図1
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図1. ゲノムにおけるDNAの付加、欠失、改変を行う様々な合成生物学的アプローチを用いて、食品および生物医学的応用のためにプロバイオティクス特性を強化／調整したビフィズス菌をバイオエンジニアリングする。

異種遺伝子のエピソームあるいは統合発現は、宿主に新たな表現型を与える。ビフィズス菌の遺伝子発現に関するほとんどの報告は、プラスミド系に基づく試験管内研究であり、ヒトに移植するには至っていない。染色体への組み込みは、安定した食品レベルの発現を可能にする。目的の遺伝子は、エノラーゼ（Hidalgo-Cantabrana et al., 2019; O'Flaherty and Klaenhammer, 2016）やヒストン様タンパク質HU（Zuo et al., 2019b）のような高転写遺伝子の下流で染色体に挿入することができる。その他、遺伝子や発現カセットを非コード領域に挿入したり（Koguchi et al., 2020）、染色体中の必須遺伝子（Steidler et al., 2000）や非必須遺伝子（Zuo et al., 2019b）に置き換えたりすることもできる。しかし、主要なプロバイオティクスの特徴を保持し、在来因子と人工因子の相乗効果を達成するためには、組換え体の高い代謝負担に対処する必要がある（Mao et al.

場合によっては、プロバイオティクスのゲノム中のネイティブDNAを改変するだけで、遺伝子発現を調節し、新たな表現型を獲得したり、特性を回復させたりすることができる。例えば、特定のエフェクター分子を高発現させるために、ネイティブプロモーターを高発現レベルの構成的プロモーターや誘導性プロモーターに置き換えるというようなことである（Holsら、1994）。例えば、B. animalisにおけるBalat_1410遺伝子の点変異による外多糖生産能力の誘導（Hidalgo-Cantabrana et al., 2015）や、S. thermophilusにおけるガラクトース発酵能力を回復させるための点変異によるサイレントプロモーターの活性化（Vaughan et al.）

バイオセーフティに対処するため、遺伝子操作された細菌が環境中に放出されるのを防ぐ、いくつかの異なるバイオコンテインメント戦略が開発されてきた（Pedrolli et al.） 臨床応用のためのプロバイオティクスの生物封じ込めの主な方法は、チミジンオーストロフィーである（Kurtz et al., 2019; Steidler et al., 2003）。その他の戦略には、合成微生物殺傷スイッチ（Chanら、2016年）や、ゲノムが増殖に非天然アミノ酸を必要とすることが記録された合成微生物（Mandellら、2015年）などがある。これらの戦略には、組換えDNAが細胞死後も残存する可能性があるという本質的な欠点がある。DNAiと呼ばれる新しい合成生物学的装置は、CRISPR-Casシステムを採用しており、特定の条件下で標的DNAを分解する一方、非標的DNAには影響を与えないため、組換えDNAを環境から回収することが困難である（Caliando and Voigt, 2015）。ビフィズス菌は環境中の酸素に非常に敏感な偏性嫌気性細菌であるにもかかわらず、ヒトの汚水中でも生存する（Resnick and Levin, 1981）。そのため、遺伝子操作されたビフィズス菌の安全性に問題が生じる可能性を防ぐには、生物学的封じ込めが必要である。

プロバイオティクスはまた、目的の場所に到達した時だけ、あるいは特定の刺激に反応してのみ作用するように操作することもできる。さらに、遺伝子操作されたプロバイオティクスは、ある決められた環境下でそのタスクを完了すると、新しい環境に入ったときにその活性を阻害し、副作用を最小限に抑えることができる。これは、ヒトの腸内ニッチで生きた治療薬として働く人工細胞にとって特に重要である。例えば、ビフィズス菌は、腸内の胆汁、粘膜炎症部位のテトラチオン酸、細菌病原体が産生するクオラムセンシング分子などを特異的に感知する診断薬や治療薬を発現するように操作することができる（図2A）。さらにビフィズス菌は、ヒトの胃内では低pH環境を感知して活動するが、腸内に入ると中性pHや胆汁を感知して、組み込まれた異種DNAを分解したり、ゲノム中の自身の必須遺伝子を分解したりするように設計することができ、それによって正常な腸内細菌叢への障害を軽減することができる（図2B）。

図2
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図2. ヒト腸内で作用するようにプログラムされたプロバイオティック・ビフィズス菌。(A）組換え細菌は、誘導可能な遺伝子発現システムを通じて、胆汁、炎症マーカー、クオラムセンシング分子などの誘導シグナルを感知すると、診断・治療分子を産生する。(B）腸管内のpHシフトや胆汁の存在を特異的に感知する合成生物学的装置により、遺伝子組換えビフィズス菌の集団制御と生物学的封じ込めがプログラムされる。胃で機能を発揮するように調整された組換え株は、Cre-loxシステムの組換えにより関連遺伝子を切除することで、腸に入るとその機能を失うか死滅する。Pindは誘導性プロモーター、Pconは構成性プロモーター。

遺伝子組み換え作物（GMO）であることも、工学的手法を選択する際に考慮しなければならない問題である。一部の国（EU）における遺伝子組み換え作物の規制を回避するため、食品業界では、実験室での進化とランダム変異誘発が、所望の表現型を持つ非遺伝子組み換え変異体の選択に広く用いられている（Douillard and de Vos, 2019）。しかし、ランダム変異誘発も実験室進化も、どちらかといえば非特異的であり、望ましくない改変を生み出す可能性がある。さらに、CRISPR-Casシステムは、ビフィズス菌の自然発生変異体のスクリーニングに再利用することができ、望ましいが希少な表現型を持つ菌株を選択する際に、遺伝子組み換えの厳格な規制を回避することができる（Pan et al.） 実際、精密なゲノム編集は、細菌ゲノムの付加、欠失、改変を実行する最も正確で効率的な方法であり、遺伝子組み換えまたは非遺伝子組み換えのラベルを付けたプロバイオティクスの生物工学を間違いなく加速し、進歩させるであろう（Borner et al.） 最終的に操作されたプロバイオティクスは、ヒトで試験する前に、完全なゲノム配列決定を受け、適切な動物モデルで安全性と機能を検証する必要がある。

1. 結論と今後の展望
   現在、ビフィズス菌の合成生物学的技術は開発中であり、ゲノム工学は依然として取り組むべき最も重要なツールである。宿主範囲が限定される従来のゲノム工学的手法に加え、幅広い応用が期待できる新たな手法も登場している。CRISPR-Cas技術やその他の選択・逆選択技術は、プロバイオティクス特性を強化・調整したビフィズス菌の工学化への道を開くだけでなく、オミックス技術と組み合わせることで、この健康増進菌の作用の分子メカニズムのより深い理解にも貢献するだろう（Pan and Barrangou, 2020）。

プロバイオティック・ビフィズス菌を合理的にデザインし、食品やバイオメディカルに応用するために、私たちはまず、健康を促進する新規のビフィズス菌株や既存のプロバイオティクスを選択し、宿主細胞や他の微生物叢メンバーとの相互作用の根底にあるメカニズムを分子レベルで調べ、次に、天然のプロバイオティクスの特徴に基づき、機能的特性を強化した、あるいは調整したプロバイオティック・ビフィズス菌をデザインすることを提案する。これには、代謝工学による特定のエフェクター分子の過剰生産や、ヒトの健康に有益な相乗効果をもたらす新規治療用分子の組み込みが含まれるかもしれない。最後に、人工プロバイオティック・ビフィズス菌株は、ヒトに応用する前に、バイオコンテインメント・システムを備え、移行性の抗生物質耐性遺伝子を排除する必要がある。合成生物学がプロバイオティクス分野のさらなる発展において重要な役割を果たすことは間違いない。

利益相反宣言
著者らは利益相反がないことを宣言する。

謝辞
Sven och Lilly Lawskis fond för naturvetenskaplig forskning（助成金番号：N2018-0030、P2019-0001）、Stiftelsen Läkare mot AIDS Forskningsfond（助成金番号：Fob2016-0008）、およびKI Research Foundations Grants 2020-2021（助成金番号：FS-2020:0007）に感謝する。

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ペプチド抗生物質の高度送達システム
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抄録を表示
機能性食品と栄養補助食品の紹介
2023年、機能性食品、成分、栄養補助食品の産業応用 生物活性化合物の抽出、加工、製剤化
要旨の表示
人工プロバイオティクスおよびその他の食品用細菌が産生する生物活性ペプチド： 総説
2022年、食品化学 X
引用抜粋：
さらに、pKO403は単一プラスミドシステムであり、人工ビフィドバクテリウム・ロンガム105-AおよびB. longum NCC2705における遺伝子欠失の生成に応用されている（Sakaguchi, Funaoka, Tani, Kano, & Suzuki, 2012）。同様に、clustered regularly interspaced short palindromic repeat/CRISPR-associated protein（CRISPR-Cas）システムを介したゲノム編集は、迅速かつ効率的なゲノム改変を促進し、LABおよびビフィズス菌プロバイオティック株のテーラーメイドのシステム工学を構築するために広く用いられている（Hidalgo-Cantabrana, O'Flaherty, & Barragou, 2017; Zuo et al.） CRISPR-Casは真核細胞用の遺伝子工学ツールであるが、このシステムはLAB（ラクトバチルス属、ラクトコッカス属、ストレプトコッカス属を含む）、ビフィズス菌、ヒトマイクロバイオームの他のメンバーにも普及しており、その理由は乳製品環境、発酵食品、またはGITに存在するファージや外来DNAにこれらの細菌が頻繁にさらされるためである（Hidalgo-Cantabrana et al.）

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免疫療法の送達担体としての細菌および細菌誘導体
2022年、アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビュー
引用抜粋：
これ以前には、連鎖球菌とクロストリジウムが、細菌を用いたがん治療のヒト試験で試験されてきた[19]。さらに最近では、様々な種類のがんやがん以外の疾患の治療に対する安全性と有効性を高めるために、細菌種が遺伝子操作されている [5,14,16,20-39]。実際、細菌を用いた治療の具体的なアプローチは、疾患部位への局在性や治療薬の生産など、これらの細菌のユニークな特性に大きく依存している。

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プロバイオティクス生産と生きたバイオ治療薬の技術的側面
2022年、健康と病気におけるヒト栄養のためのプロバイオティクス
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© 2020 The Authors. 発行：エルゼビア社
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