クロストリジウム・ディフィシル-コロニー形成から感染へ

2024年4月8日 13:50

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Front. Microbiol., 2018年4月10日
Sec.感染エージェントと疾患
第9巻 - 2018年｜https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00646
この論文は次の研究テーマの一部です。
細菌コロニー形成：傍観者の微生物叢か、慢性疾患の初期段階か？
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クロストリジウム・ディフィシル-コロニー形成から感染へ

https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2018.00646/full

\ホルガー・シェフラー（Holger Schffler）Holger Schäffler1Anne Breitrück,Anne Breitrück2,3
1ドイツ、ロストック大学第二内科消化器科
2体外免疫調節ユニット、フラウンホーファー細胞療法・免疫学研究所、ロストック、ドイツ
3ロストック大学医療微生物学・ウイルス学・衛生学研究所（ドイツ・ロストック
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）は、院内における抗生物質関連下痢の最も頻度の高い原因である。C. difficile感染症（CDI）の罹患率は世界的に上昇しており、それに伴い罹患率、死亡率、医療費も増加している。C. difficileの無症候性コロニー形成は一般的であり、入院患者、老人ホームの成人、乳幼児など特定のコホートにおいて高い有病率が認められている。しかし、C. difficileに感染するリスクはこれらのコホート間で大きく異なる。CDIは治療の明確な適応であるが、C. difficileのコロニー形成はCDIの直接的な前駆症状ではないと考えられており、したがって治療の必要はない。抗生物質治療により腸内微生物の組成が変化し、C. difficileのコロニー形成と連続した毒素産生が可能となり、大腸上皮細胞が破壊される。CDIの臨床症状は軽度の下痢から偽膜性大腸炎や中毒性巨大結腸症のような生命を脅かす可能性のある状態まで様々である。CDIの治療法としては抗生物質が依然として選択されているが、近年、C. difficile毒素Bに対する抗体や糞便微生物移植（FMT）などの新しい治療法が登場している。このようなCDIに対する特異的な治療法は、健康な人の本疾患の予防における常在菌組成の役割と、抗生物質治療による変化後の病原におけるその役割を強調している。本総説では、CDIの病態に加えて、ヒトの腸内におけるC. difficileのコロニー形成とCDIを促進する因子に焦点を当てている。

はじめに
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）は1935年に新生児の腸内細菌組成の一部として初めて報告された（Hall and O′Toole, 1935）。1970年代、C. difficileは抗生物質治療後の偽膜性大腸炎の原因菌として同定された。この菌株の病原性はコッホの定説を満たすことが証明され（Bartlett et al. 近年、CDIの罹患率および死亡率の劇的な増加が世界中で観察されるようになった（Ananthakrishnan, 2011; Lo Vecchio and Zacur, 2012; Tattevin et al.）

C. difficileの臨床スペクトラムは、無症候性のコロニー形成、軽症で自己限定的な疾患から、重症で生命を脅かす偽膜性大腸炎、中毒性巨大結腸症、敗血症、死亡まで幅広い（Gerdingら、1995；Rupnikら、2009）。CDIは、24時間当たり3回以上の形のない便によって定義される症候性下痢が存在し、次の基準のうち少なくとも1つがある場合に定義される：便サンプル中のC. difficile毒素Aおよび/またはBまたは毒素産生C. difficile菌の検査室での陽性アッセイ、偽膜性大腸炎、または内視鏡検査によって明らかになったCDIの大腸病理組織学的特徴（Kuijperら、2006；Cohenら、2010）。CDIは毒素を産生するC. difficile株の増加に関連し、結腸内の毒素濃度が高くなり、結腸細胞に炎症と損傷をもたらす(Ishida et al., 2004; Meyer et al., 2007; Carroll and Bartlett, 2011)。通常、常在微生物群集はC. difficileに対するコロニー形成抵抗性を有しており、これは動物モデルでも証明されている（Wilsonら、1981年）。しかし、この微生物システムの崩壊はCDIの発症を促進する可能性がある（Reaら、2012；Buffieら、2015）。

CDIの臨床症状は特徴的であるが、無症候性コロニー形成と定義される症状のないC. difficileのコロニー形成は、特に新生児において一般的である（Ozaki et al., 2004; Jangi and Lamont, 2010）。この総説では、無症候性コロニー形成とCDIにおけるC. difficileの役割に焦点を当て、どのような要因が疾患の進行に寄与し、また予防につながるかをよりよく理解することを目的とする。

微生物学
C. difficileはグラム陽性、嫌気性、芽胞形成性、毒素産生性の桿菌で、Clostridium属のクラスターXIに属し、水、野菜、病院環境、ヒトや家畜の腸から分離される（Weese, 2010）。

CDIの発症にはさまざまな病原性因子が関連している。最も重要な病原因子は、複数の毒素、すなわち大型糖鎖外毒素A（TcdA）とB（TcdB）の放出である。これらの毒素は腸管上皮細胞上のC. difficile毒素レセプターに結合することで特徴的な臨床症状を引き起こす（Kelly and LaMont, 1998; Voth and Ballard, 2005; Pruitt and Lacy, 2012; Shen, 2012）。もう一つの毒素は一部のC. difficile株、特にPCRリボタイプ027に見られ、バイナリートキシンまたはC. difficileトランスフェラーゼと命名され、患者の高い死亡率と関連している(Gerding et al., 2014)。このリボタイプ027はtcdCに欠失を持ち、これが毒素産生の増加に大きな役割を果たしていると議論されている（Warnyら、2005；Curryら、2007；Dupuyら、2008）。TcdAとTcdBがなくてもC. difficileトランスフェラーゼを合成できるC. difficile株も存在する(McFarland et al., 2007a)。病原性遺伝子座にコードされるこれらの毒素は、グリコシルトランスフェラーゼ活性を持つマルチドメイン毒素であり、小さなRas相同GTPaseにグリコシル残基を転移し、連続して腸管膜の完全性を失い、細胞死に至る（Schirmer and Aktories, 2004; Moore et al.）その結果、大腸の炎症が起こり、大腸内に大量の水分が失われ、臨床的には急性下痢症として現れる（Voth and Ballard, 2005）。当初、TcdAはTcdBと比較してCDIの発症においてより重要な役割を果たすと示唆されていたが、この見解は他の様々な研究によって否定された（Lyerlyら、1985；Komatsuら、2003；Drudyら、2007；Lyrasら、2009；Steeleら、2013）。C. difficileのコロニー形成は、感染者や環境からの芽胞の経口摂取によって起こる（Jumpら、2007；Gerdingら、2008；Sarker and Paredes-Sabja、2012）。C. difficileは嫌気性生物であるが、C. difficileの芽胞は好気性環境でも数カ月から数年間生存することができる（Rupnik et al.） C. difficileの芽胞は胃酸に耐性があり、大腸の嫌気性条件下で植物細胞に発芽することができる（Gil et al.）

CDIの疫学
CDIの世界的な発生率は2000年以降着実に上昇しているが、治療に対する感受性は低下している（McDonaldら、2006；Vardakasら、2012；Bagdasarianら、2015）。C. difficileは1970年代に重度の抗生物質関連下痢と偽膜性大腸炎を引き起こすことが初めて報告され、米国では年間約50万人の患者と29,000人の死亡者をもたらす最も一般的な医療関連感染症となっている（Bartlettら、1978；Bartlett、2006；Lessaら、2015）。全体として、欧州におけるCDIの疫学データは、欧州連合（EU）内で報告システムが異なるため、よりばらつきがある。しかし、英国のデータを欧州に外挿することで、欧州連合内のCDI患者数は年間172,000人となる（Barbut et al.）高病原性C. difficile株、例えばPCRリボタイプ027の蔓延は、より大規模な院内感染アウトブレイクを引き起こし、罹患率および死亡率の増加と関連している（Reichardtら、2007；Bacciら、2011）。CDIの経済的影響は甚大で、米国では年間10億ドル以上、欧州連合（EU）では年間30億ユーロの追加医療費につながる(Kuijper et al., 2006; Dubberke and Olsen, 2012)。特に入院患者や長期療養施設の成人はCDIを発症するリスクが高い（Simor et al., 2002; Bauer et al.）さらに、乳幼児では過去10年間にCDIの増加が観察された（Zilberbergら、2008；Nylundら、2011；Khannaら、2013；McFarlandら、2016）。上述のように、C. difficileは乳幼児に非常に流行していますが、乳幼児は通常CDIの臨床症状を示さないため、これは特に興味深いことです。とはいえ、小児患者のCDIに関するデータは限られています。

無症候性コロニー形成
多くの研究がCDIの病因と発症に焦点を当てている一方で、無症候性C. difficileのコロニー形成とCDIへの進展の役割はまだ完全には理解されていません。過去の文献では、無症候性C. difficileコロニー形成の定義は統一されていないが、Furuya-Kanamoriら（2015）は以下のように提唱している：検出可能な濃度のC. difficileまたはその毒素のいずれかと、偽膜性大腸炎と一致する大腸内視鏡所見または病理組織学的所見を伴わない下痢がないこと。

成人における無症候性C. difficileコロニー形成の有病率は、集団によって異なる。健康な成人では、CDIの臨床症状を伴わないC. difficile株のコロニー形成率は0～17.5％であることがいくつかの研究で示されている（Nakamuraら、1981年；Viscidiら、1981年；Kobayashi、1983年；Aronssonら、1985年；Fekety and Shah、1993年；Ozakiら、2004年；Terveerら、2017年）。毒素原性株のコロニー形成率は、調査対象群では1～5％であった。無症候性C. difficileコロニー形成の有病率は健康な成人では比較的低いが、医療システムと接触している人では劇的に上昇する可能性がある。長期介護施設や老人ホームに入所している高齢者では、0～51％の範囲でコロニー形成率が上昇します（Campbell et al.、1988；Riggs et al.、2007；Arvand et al.、2012）。無症候性C. difficileの高い有病率は、患者や医療従事者にも認められます（McFarlandら、1989；Samoreら、1994；Katoら、2001；Hellら、2012；Guerreroら、2013；Leekhaら、2013）。さらに、リハビリテーションセンターの患者は無症候性C. difficileのコロニー形成率が高い（Marciniakら、2006；Stevensら、2011）。さらに、嚢胞性線維症などの基礎疾患を有する成人患者では、高い割合で無症候性C. difficileの保菌が認められることがある（Welkonら、1985；Peachら、1986；Bauerら、2014）。

最後の無症候性C. difficileコロニー形成の危険因子は、12ヵ月以内の入院、副腎皮質ステロイドの使用、CDIの既往、毒素Bに対する抗体である（Kong et al.）

成人とは対照的に、乳幼児や新生児では、CDIの臨床症状を伴わないC. difficileのコロニー形成が高い頻度で観察されることがある（Thompsonら、1983；Rousseauら、2012）。特に生後4週間では、C. difficileのコロニー形成率は0%から平均37%まで上昇し、その後回復して生後1年間では平均10%まで低下する(Bolton et al., 1984; Jangi and Lamont, 2010)。健康な成人と同程度のコロニー形成率が、2歳までの乳児で観察された（Hafiz and Oakley, 1976）。リボタイプの解析により、小児患者は成人患者で流通しているいくつかの毒素原性株を保有していることが明らかになった（Schwartz et al.）

定義によれば、無症候性コロニー形成者はCDIの臨床的徴候を示さないが、C. difficileの貯蔵庫として機能し、潜在的な疾患保菌者として機能する可能性があり、したがってC. difficileを他者に伝播する可能性がある（McFarlandら、1989；Riggsら、2007；Curryら、2013；Eyreら、2013）。さらに、C. difficileの無症候性コロニー形成は、CDIへの進行において重要な因子であり、毒素原性株の保菌者は非コロニー形成患者と比較して感染発症リスクが高いからである（Zacharioudakis et al.）

これとは対照的に、無症候性コロニー形成は抗体の産生を誘導し、体液性免疫応答によって宿主をCDIから保護する可能性もある（Shimら、1998；Kyneら、2000、2001）。また、無症候性のC. difficileのコロニー形成が、C. difficileの常在腸内細菌叢への統合につながり、CDI発症の防御因子として機能する可能性も提唱された（Vincent et al.）この理論はハムスターでも証明され、毒素原性C. difficile株を投与する前に非毒素原性C. difficile株でコロニー形成すると、CDIの発症を予防することができた（Sambolら、2002；Merriganら、2003、2009）。しかし、個人がどのようにして無症候性のC. difficileコロニーを形成するのか、またそれが感染進行の危険因子あるいは防御因子として作用するのか、そのメカニズムをよりよく理解するためには、さらなる前向き研究が必要である。

コロニー形成から感染へ
CDIの発症につながる因子の概略を図1に示す。

図1
www.frontiersin.org
図1. 無症候性C. difficileのコロニー形成からCDIに至るプロセス。さまざまな要因が無症状の人のCDI発症を防ぐことができます。胃内での胃酸産生は芽胞のさらなる拡散を防ぐ。健康な腸内常在微生物組成はコロニー形成抵抗性の役割を果たし、C. difficileの増殖を抑えるバクテリオシンを産生し、栄養成分と競合することができる。さらに、胆汁酸組成の変化もC. difficileの増殖に影響を与える。HCF との接触や食物との経口摂取など、C. difficile への曝露が増加すると、無症候性コロニー形成のリスクが高くなる。基礎的な危険因子がある場合、無症候性コロニー形成はCDIに進行する可能性がある。抗生物質の投与後、常在菌の減少が起こり、コロニー形成抵抗性が低下してCDIの発症につながる。その他の危険因子としては、年齢増加、合併症、胃酸を減少させる薬剤（プロトンポンプ阻害薬（PPI）など）の使用が挙げられる。略語 CDI、C. difficile感染症、HCF、医療施設、IgA、免疫グロブリンA、PPI、プロトンポンプ阻害薬、TcdA、C. difficile毒素A、TcdB、C. difficile毒素B。

宿主因子
常在細菌叢
腸内細菌叢は1,000種以上の細菌からなる複雑な生態系であり、その濃度は結腸で最も高くなる（Leyら、2006；Sekirovら、2010；Blaser、2014）。成人では、健康な腸内細菌叢はバクテロイデーテス（Bacteroidetes）門とファーミキューテス（Firmicutes）門に支配され、高い多様性と豊かさを示す（Rajilić-Stojanović et al. これらの常在細菌は、宿主の代謝、栄養機能、免疫系の成熟、病原体からの防御に不可欠である。ヒトの生涯において、出産形態、食事、地理、抗生物質の使用、消化器疾患の発症など、さまざまな要因が腸内細菌叢の組成に影響を及ぼす可能性がある（Schultsz et al、 2008; De Filippo et al., 2010; Dominguez-Bello et al., 2010; Jakobsson et al., 2010; Manges et al., 2010; Dethlefsen and Relman, 2011; Muegge et al., 2011; Wu et al., 2011; Yatsunenko et al., 2012; Zupancic et al., 2012; Matamoros et al., 2013; Ringel and Maharshak, 2013）。この生態系が乱れる、いわゆる腸内細菌叢異常症は、常在細菌叢の構造や機能に大きな影響を及ぼす可能性がある。腸内常在微生物組成の変化は、C. difficileの発芽、増殖、腸内拡散を促進するコロニー形成抵抗性の崩壊をもたらす（Antonopoulosら、2009；Robinson and Young、2010）。

CDIの感受性は抗生物質への曝露歴と強く関連していることはよく知られている。抗生物質、特に広域スペクトル抗生物質の投与は、腸内細菌組成とメタボロームを変化させることにより、宿主に重大かつ長期にわたる影響を及ぼす可能性がある（Dethlefsenら、2008；Antonopoulosら、2009；Peterfreundら、2012；Theriotら、2014）。抗生物質治療におけるCDIの最初の記述は1974年、クリンダマイシン投与後の患者におけるものであった（Tedesco et al.、1974）。他の抗生物質、特にセファロスポリン系、ペニシリン系、フルオロキノロン系もCDIの発症に関連することが報告されている（Bartlett, 2010; Manges et al.）さらに、あらゆる種類の抗生物質への累積曝露がCDI発症のリスクを高めることが実証されている（Stevensら、2011年）。抗生物質の投与が健康な成人の微生物組成に及ぼす影響については、広範囲にわたって研究されている。Sullivanら(2001)は、異なる抗菌剤が細菌の多様性、単一の細菌門、ファミリー、クラスに及ぼす影響をまとめている。抗生物質が腸内微生物組成に及ぼす影響はマウスモデルでも調べることができ、C. difficileのコロニー形成耐性とその後のCDI発症につながる因子を調べることができる（Chenら、2008；Reevesら、2011、2012；Buffieら、2012；Lawleyら、2012；Winstonら、2016）。さまざまな研究がCDI患者の腸内微生物組成について記述しており、多様性の低下や種の豊富さの低下に関して同様の結果が観察されている。健常対照群とは対照的に、CDI患者ではファーミキューテス門とプロテオバクテリア門が増加し、バクテロイデーテス門が減少した。さらに、Ruminococcacea、Lachnospiraceae、Bacteriodaceae、Clostrida cluster IVおよびXIVaが減少する一方で、Enterococaceaの増加が観察された（Changら、2008；Antharamら、2013；Hamiltonら、2013）。さらに、Vincentら（2013、2016）による研究では、潜在的に保護的な細菌分類群、例えばClostridiales Family XI Incertae Sedis、ClostridiumまたはEubacteriumとの共コロニー化が、無症候性のC. difficileコロニー化からCDIの発症を保護する可能性がある。Pakpourら（2017）による最近の研究では、Veillonella disparがC. difficileの再発を予防する可能性のある候補菌として発見された。

胆汁酸
C. difficile胞子の発芽は、胆汁酸組成の変化によって支持される（Jumpら、2007；Howertonら、2011）。ハイドロラーゼ酵素を産生する細菌の数が減少すると、通常は植物細胞の成長を阻害する二次胆汁酸が減少し、コール酸やタウロコール酸のような一次胆汁酸が同時に増加すると胞子の発芽が促進される（Sorg and Sonenshein, 2008）。コール酸やグリシンはC. difficileの胞子形成を促進するが、チェノデオキシコール酸は胞子形成の阻害剤として働くことが判明した（Wilson, 1983; Sorg and Sonenshein, 2008）。常在菌が減少すると、C. difficileがさらに利用できる単糖類などの利用可能な栄養素が過剰に供給されることにもなる（WilsonとPerini、1988；Begleyら、2006）。マウスモデルでは、抗生物質の投与により胆汁酸プールが変化し、C. difficileの胞子の発芽が増加した（Gielら、2010；AntunesおよびFinlay、2011）。

バクテリオシン
バクテリオシンはリボソームで合成される抗菌ペプチドで、他の細菌種に対して狭い範囲または広い範囲のスペクトル活性を持つ（Baconら、1988；Cotterら、2005）。C.difficileに対する抗菌機能がin vitroで証明されているBacillus株、Lactococcus株、Enterococcus株からのバクテリオシンの分泌は、CDIでは減少している（Bartoloniら、2004；Reaら、2007；Trzaskoら、2012）。

C. ジフィシル菌毒素A受容体
CDIに対する宿主の感受性は、腸管上皮細胞表面のC. difficile毒素A受容体の有無とも関連している。この事実はEglowら(1992)の研究で補強され、新生児と成人のウサギ回腸における毒素Aの効果を比較した。新生児の回腸に病理学的な影響がないのは、C. difficile毒素Aの受容体が完全に欠如しているか、あるいは発現が低いためであり、したがって新生児がCDIを発症するのを防いでいる可能性がある。

免疫学的要因
C. difficileの宿主認識とそれに続く自然免疫および適応免疫応答がCDI発症に対する防御効果を有することはよく知られている（Cowardin and Petri, 2014; Buonomo and Petri, 2016）。Kyneら（2000）は、TcdAのIgG抗体を測定することで宿主の免疫応答を前向きに検査し、C. difficileに対する獲得抗体応答がCDIを予防することを明らかにした。しかし、C. difficileに対する抗体反応は無症候性のC. difficileのコロニー形成には影響しなかった。

強力な毒素A中和剤である高濃度のIgAによる防御効果は、母乳栄養児においても示されている（Rolfe and Song, 1995）。このコホートでは、粉ミルクで育てられた乳児に比べて回復率が低いことが判明している（Viscidiら、1981；Larsonら、1982；StarkとLee、1982；Richardsonら、1983；Wongwanichら、2001）。しかし、母乳のIgAの下にも、C. difficile毒素Aと結合する可能性のある他の成分が存在する（Rolfe and Song, 1995; Naaber et al.）

細菌因子
CDIの発症は細菌の病原性因子であるTcdAとTcdB、およびバイナルトキシンと密接な関係がある。他の毒素原性リボタイプと比較してTcdAとTcdBの産生が亢進しているため、CDIでは無症状のコロニー形成者よりも高病原性リボタイプNAP1によるコロニー形成が起こりやすい（Warnyら、2005；Looら、2011；Alasmariら、2014）。

外因性リスク因子
様々な研究が、宿主介在因子と病原体関連因子の他に、複数の外因性危険因子がCDIの発症と重症化を増加させることを示している。

抗生物質
上述のように、抗生物質の使用はCDI発症の最も一般的な危険因子である。抗生物質は腸内細菌の生態系に劇的な影響を及ぼし、その影響は長期間続くことがある（Dethlefsen et al.）特にフルオロキノロン系抗菌薬、特にセファロスポリン系抗菌薬とクリンダマイシンは、CDIの頻度の増加と関連している（Nelsonら、1994；McCuskerら、2003；Mutoら、2005；McFarlandら、2007b；Kallenら、2009）。

プロトンポンプ阻害薬
CDI発症のもう一つの重要な危険因子は、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用である（Dialら、2004；Akhtar and Shaheen、2007；Deshpandeら、2012）。正常な胃酸は宿主の防御に役立つが、胃内pHが上昇すると、摂取したC. difficile芽胞が胃内容物から排除されなくなる可能性がある（Bavishi and Dupont, 2011）。しかし、他の研究では胃酸抑制とCDI発症リスクの増加との関連を証明できなかったため、CDI発症におけるPPIの役割についてはまだ議論の余地がある（Novackら、2014；Khanaferら、2017）。PPIの使用は世界的に増加しているため、これらの薬剤と無症候性C. difficileのコロニー形成またはCDIの発症との関連の可能性に取り組むためには、さらなる前向き研究が必要である。

医療施設
病院や長期療養施設では、表面、医療器具、医療従事者や感染した同室者にC. difficileが多く付着しているため、C. difficileへの曝露が増加する可能性がある（McFarlandら、1989；Chang and Nelson、2000）。さらに、抗生物質のようなポリファーマシーの割合が高く、悪性腫瘍や炎症性腸疾患のような基礎疾患の併存が、医療施設の患者と密接に関連しています（Morrisら、1984；Reaら、2007）。病院や長期介護施設におけるC. difficileの伝播や感染率を減少させるために、新患のスクリーニングは、毒素原性株保菌者を同定し、他の患者から分離するための選択肢となりうる。このようなアプローチは、カナダの前向き研究コホートにおいて、病院獲得CDIの発生率を有意に減少させることができた（Longtin et al.）

年齢
クロストリジウム・ディフィシルは高齢者に多く、この集団ではより重篤な転帰を示す（Looら、2005；Pépinら、2005；Henrichら、2009；Millerら、2010）。この現象にはいくつかのメカニズムが考えられる。第一に、自然免疫または体液性免疫応答が不十分であると、CDIの発症率が高くなり、重症化する可能性がある（Kelly, 1996; Mariat et al.）第二に、高齢者におけるCDIの有病率の高さは、腸内細菌組成の変化、例えば加齢に伴う細菌の多様性の喪失とも関連している可能性があり、これによりC. difficileのコロニー形成が促進される可能性がある（Hopkinsら、2001；Woodmansey、2007）。さらに、慢性疾患の存在や、抗生物質を含むポリファーマシーを必要とする感染率の増加は、この年齢層では一般的にはるかに高い（Garibaldi and Nurse, 1986; Werner and Kuntsche, 2000; Gao et al.）

食品中のC. difficile
ヒトからヒトへのC. difficileの伝播は十分に確立されているが、食品由来疾患としてのC. difficileについては依然として議論の余地がある。さまざまな研究において、C. difficileは小売の食肉から検出された（Rodriguez-Palaciosら、2007年、2009年）。さらに、C. difficileは水、野菜、ペット、子豚からも検出された（Borrielloら、1983；al Saif and Brazier、1996；Keelら、2007；Songerら、2007；Yaegerら、2007；Clootenら、2008；Pirsら、2008；Bakriら、2009）。食品中のC. difficileに定期的に暴露されると、無症候性のC. difficileコロニー形成につながる可能性がある。しかし、市中感染型のC. difficileは比較的まれであるため、経口経路によるC. difficileの摂取が連続的なCDIにつながるかどうかは明らかではない。この問題に取り組むためには、さらなる研究が必要であろう。

CDIの治療
従来の治療法
CDIの治療の主流は、CDIを助長する抗生物質の休薬に続いて、バンコマイシンやメトロニダゾールなどの抗生物質療法を開始することである（Debastら、2014；Hagelら、2015）。C. difficileの治療における最近の進歩とCDIにおける抗生物質耐性の役割については、別の文献にまとめられている（Spigaglia, 2016）。しかし、再発性CDIの治療は従来の抗生物質療法では困難である（Cohenら、2010；Wilcoxら、2017）。CDIの再発は患者の20～30％に認められ、このコホートでは死亡率が高い（Dubberke and Olsen, 2012）。米国食品医薬品局からCDI治療薬として承認されているフィダキソミシンは、C. difficile患者において再発率の減少を示したが、強毒株B1/NAP1/027では認められなかった（Louieら、2011；Cornelyら、2012）。最近の研究では、TcdBに対するヒトモノクローナル抗体であるベズロトクスマブの使用は、プラセボと比較してC. difficileの再発感染率の低下と関連していた（Wilcoxら、2017年）。TcdAに対する抗体（アクトクスマブ）の追加は、単独でもベズロトクスマブとの併用でも疾患の再発に影響を及ぼさなかったことから、CDIの病因における毒素Bの重要な役割も強調されている。この新しいアプローチで議論になるのは、糞便微生物移植（FMT）との組み合わせの可能性である。ベズロトクスマブによるCDIの治療アルゴリズムを再定義するためには、さらなる研究が必要である。

微生物叢を標的とした治療
CDI患者の腸内微生物群集は、無症候性C. difficileコロニー形成患者とは異なる（Rousseau et al.）さまざまな研究において、単一株のプロバイオティクスの投与はCDIの治療において限られた成功しか示していない（Pochapin, 2000; Wullt et al.） CDIの予防におけるプロバイオティクスの役割については、いまだに議論の余地がある（Shen et al.）これとは対照的に、入院中の成人に抗生物質の適用と並行してラクトバチルス属の3株を用いたプロバイオティクス治療を行ったところ、10年間の観察期間中にCDI率が1万患者日あたり18.0例から2.3例に有意に減少した（Maziade et al.）患者の腸内細菌組成を変化させる最も直接的で効果的な方法はFMTである。FMTは抗生物質不応性CDIの治療に非常に有効であり、最近では費用対効果も示されている（Kassamら、2013；van Noodら、2013；Arbelら、2017）。FMTは、健康なドナーの便を患者に導入することで、腸内微生物群集を変化させる。再発性CDIの治療におけるFMTの高い有効性にもかかわらず、この治療アプローチの長期的な効果はまだわかっておらず、他の疾患のリスク増加につながる可能性がある。さらに、FMTは依然として多様性の高い生物学的製剤であり、プロトコールの標準化にはいくつかの課題がある（Arbel et al.）もう1つの治療的アプローチは、非毒素性のC. difficile株または芽胞形成性常在菌の混合物の投与である。両方の治療法を試験した2つの第II相臨床試験では、CDI再発の有意な減少が観察された（Gerding et al.）しかし、別の研究では、非毒素原性株には毒素原性C. difficile株に表現型を変化させる能力があることが観察された（Brouwer et al.）したがって、非毒素原性株もCDI発症の素因となる可能性があり、C. difficile予防の場面では注意して使用しなければならない。

結論
CDIの発生率はここ数年で劇的に増加した。無症候性C. difficileのコロニー形成は特に新生児において一般的であるが、無症候性コロニー形成から感染への進展は完全には理解されておらず、大規模で前向きな研究は不足している。成人や乳児を対象とした多くの研究で、毒素原性株だけでなく非毒素原性株でもC. difficileの高いコロニー形成率が示されているが、個人の糞便からC. difficileやその毒素が検出されたからといって、直ちにこの病原体への感染が示唆されるわけではない。無症候性C. difficile保菌者は潜在的な疾患保菌者であり、したがって自分自身や他の人々にとって危険因子となるが、現在の情報ではC. difficileの除菌は適応ではない。CDIは、TcdA、TcdB、バイナリートキシンなどの病原体関連因子だけでなく、常在細菌叢、バクテリオシン、トキシンAレセプター、免疫学的因子などの宿主介在因子と強く関連している。しかし、CDIの発症には宿主を介する因子がより顕著な役割を果たすと議論されている（McFarlandら、1991；Chengら、1997）。特に、宿主内の常在腸内微生物組成の崩壊は、毒素原性C. difficile株の発芽と増殖を介してCDIの発症を促進する可能性がある。さらに、年齢、ポリファーマシー、基礎疾患のようないくつかの外的要因がCDIのリスクと重症度を高める。CDIと抗生物質曝露との強い関連性から、FMTのような腸内細菌組成の調節を標的とする治療的アプローチは、このような臨床環境において極めて重要である。非毒素原性C. difficile株を用いた治療戦略が進行中であるが、非毒素原性C. difficile株から毒素原性C. difficile株への変化が起こる可能性があり、この治療アプローチを困難なものにしている。

CDIの発症における無症候性C. difficileのコロニー形成の役割については、まだ議論の余地がある。CDIの徴候を伴わないC. difficileの存在が有益であるのか、あるいは有害である可能性があるのかをさらに調査するためには、無症候性C. difficileコロニー形成の臨床的影響を解明するさらなる研究が必要である。我々は、無症候性C. difficileのコロニー形成からCDIへの進展を可能にするメカニズムは、病原体に関連する因子だけでなく、宿主を介する因子とも密接に関連しており、両者の組み合わせがCDIの病因および予防において極めて重要であると結論している。

著者注
字数の都合上、すべての主要文献を引用することはできなかった。

著者の貢献
記載されたすべての著者は、本著作に実質的、直接的かつ知的な貢献をし、出版を承認した。

資金提供
HSはDamp Foundationより研究助成を受けた（2016-04）。

利益相反声明
著者らは、本研究が潜在的な利益相反と解釈され得る商業的または金銭的関係がない中で実施されたことを宣言する。

謝辞
ABは、メクレンブルク＝フォアポンメルン連邦州政府、教育・科学・文化省、助成金番号AU 15 002に感謝する。

略語
C. difficile, Clostridium difficile; CDI, C. difficile infection; FMT, fecal microbiota transfer; Ig, immunoglobulin; TcdA, C. difficile toxin A; TcdB, C. difficle toxin B.

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キーワード Clostridium difficile、微生物叢、クロストリジウム・ディフィシル感染症、CDI、無症候性コロニー形成

引用 Schäffler H and Breitrück A (2018) Clostridium difficile - From Colonization to Infection. Front. Microbiol. 9:646. doi: 10.3389/fmicb.2018.00646

受理された： 28 November 2017; Accepted： 2018年3月19日；
発行：2018年4月10日

編集者

アンドレア・グイド・オレステ・マネッティ（グラクソ・スミスクライン、英国
査読者

Dirk Schlüter, Otto-von-Guericke Universität Magdeburg, ドイツ
Dinesh Sriramulu, Shres Consultancy, インド
著作権 © 2018 Schäffler and Breitrück. 本記事はクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス記事です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められた慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。

*文責：アンネ・ブライトリュック Anne Breitrück, anne.breitrueck@izi.fraunhofer.de

免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品も、またその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。

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