思考の糧-蠕虫感染の文脈におけるILC代謝
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公開日：2022年8月31日
思考の糧-蠕虫感染の文脈におけるILC代謝
マルセル・ミヒラ、クリストフ・ウィルヘルム
粘膜免疫学 15巻 1234-1242ページ (2022)この記事を引用する
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指標詳細
概要
蠕虫は、宿主の粘膜表面に寄生する多細胞の古代生物である。蠕虫は宿主との適応と共進化を通じて、炎症を抑え、排出を避けるための耐性機構を発達させることができた。組織免疫学の一環として蠕虫の感染を研究することにより、粘膜およびバリア免疫学の基本的な側面が理解され、10年以上前に組織常在の新しい免疫細胞群である自然リンパ球（ILC）が発見されるに至った。ここでは、蠕虫の感染とタイプ2ILC（ILC2）の生物学との複雑な相互関係について概説し、蠕虫感染に対する宿主の代謝的適応とILC2応答の燃料となる代謝経路について論じる。我々は、宿主と蠕虫の間の栄養競合が過去の慢性炎症を防いできたと仮定し、蠕虫感染によって課される代謝的制約を詳細に理解することが、将来的に新しい治療の道を提供する可能性があると主張している。
はじめに
寄生蠕虫は、宿主の粘膜および非粘液組織に生息する大型の多細胞生物である。古代からの病原体である蠕虫の進化は、人類の進化と密接に関係しており、我々の祖先は慢性的かつ反復的な蠕虫の感染に悩まされてきた1。現在、欧米の先進国ではめったに見られないが、発展途上国では慢性的な蠕虫の感染症がいまだに蔓延している。しかし、筋肉、腸、肺、皮膚などの宿主生体の組織を移動したり、そこに住み着いてライフサイクルを全うすることによって組織障害を起こすにもかかわらず、ほとんどの場合、蠕虫感染症は、栄養状態の良い集団において、持続的で制御不能な炎症を引き起こすことはありません2,3,4,5。しかし、蠕虫感染症は、栄養不足の子どもたちに発育不全などの深刻な問題を引き起こすことがあります6。明らかな免疫活性化や炎症の欠如は、寄生虫が耐性や組織の維持・修復を誘導するメカニズムを発達させてきたため、宿主と寄生蠕虫の密接な進化的関係に大きく起因していると考えられています1,7。このような宿主と病原体の特異的な相互作用により、蠕虫の感染を利用して、防御組織免疫学の基本概念だけでなく、免疫寛容、組織の維持・修復のメカニズムも研究することが可能である。一般に、サナダムシ、フルク、回虫の感染は、自然免疫反応と適応型2型免疫反応を引き起こす8。自然型2型免疫応答には、組織常在の交代活性化マクロファージ（AAM）の誘導、マスト細胞や好酸球の活性化が含まれる一方、適応型免疫応答は主に適応型Tヘルパー2（Th2）細胞の生成から構成される9。さらに、蠕虫の免疫学的研究は、10年以上前に新しい自然免疫系2型細胞集団、2型自然免疫系リンパ球（ILC2）を発見する上で極めて重要であった。本総説では、寄生蠕虫を用いた研究がもたらした基礎的粘膜免疫学の側面について、蠕虫感染がILC2の生物学、代謝、機能に関する我々の現在の理解をどのように形成したかに焦点を当てて議論する。
ILC2の発見
蠕虫の感染を生体内で研究するために、腸管蠕虫感染モデルマウスは、主にNippostrongylus brasiliensis、Heligmosomoides polygyrus bakeri、Trichuris murisの3つのモデル原虫に基づいており、粘膜免疫学の研究には、おそらく消化管ラット線虫N. brasiliensisが最も頻繁に使用されてきたと思われる。N. brasiliensisとH. polygyrusはともにマウスの小腸に感染し10,11,12、T. murisは盲腸と近位結腸に生息している13。N. brasiliensisは強い2型免疫反応を引き起こし、速やかに排出されるため、マウスにおける蠕虫に対する防御的な2型免疫反応を研究するための優れたモデルとなっている。一方、マウスの天然寄生虫であるH. polygyrusは、より抵抗性の高いBALB/cマウスとは対照的に、C57BL/6マウスで慢性感染を成立させる14,15,16。T. murisは、感染量に応じて、Th1反応とサイトカインであるインターフェロン（IFN）-γの産生を特徴とする慢性持続感染（約25個の卵による低量感染）と、大量の卵（約150個）に反応してインターロイキン（IL）-5、IL-9、IL-13を産生する強いTh2反応によってクリアされる急性感染症のいずれかを生じさせることが可能である。このような免疫応答の用量依存的な切り替えは、保護的な抗蠕虫免疫の研究に優れたモデルを提供する17,18,19。
ILC2の発見以前は、タイプ2サイトカインであるIL-4, IL-5, IL-9, IL-13の産生は主にTh2細胞によるものとされていた20。しかし、ILC2が初めて正式に分類され、別個のサブセットとして同定される数年前に、自然免疫細胞の集団が存在するはずであることが明らかになった21。この最初の観察が、やがて腸間膜脂肪組織21やN. brasiliensis22,23 やT. muris24 の感染に伴う腸管でのILC2の発見と最初の特徴付けにつながった。一般に、ILCは、特徴的な転写因子やシグネチャーサイトカインの発現に基づき、Tヘルパー細胞サブセットのTh1、Th2、Th17細胞に似たILC1、ILC2、ILC3という3つのサブセットに分類されてきた25。ナチュラルキラー（NK）細胞を含むILC1は、T-bet（Tbx21によってコードされている）を発現し、エフェクターサイトカインであるIFN-γを産生する。ILC1は、Toxoplasma gondiiのような細胞内病原体の防御に関与しているが、炎症性腸疾患（IBD）の病態生理にも関連している26,27,28。ILC2は、転写因子GATA3を発現し、サイトカインIL-4, IL-5, IL-9, IL-13, amphiregulinを産生し、抗蠕虫免疫を媒介する13,22,23,29. このような防御機能の他に、ILC2の慢性的な活性化や制御異常は、アレルギーや喘息との関連でILC2主導の病態を引き起こす可能性があります28,30。一方、ILC3は、転写因子RORγtとサイトカインIL-22の発現を特徴とし、抗菌反応28,31,32,33を介し、乾癬やIBDなどの慢性炎症性疾患34,35,36にも関与しています。
蠕虫感染症におけるILC2の防御機能
蠕虫感染症におけるILC2の保護的役割については広く研究されており、ILC2生物学の様々なメカニズムが抗蠕虫免疫を促進し、貢献していることが分かっています。特に、ILC2由来のIL-13は、腸管上皮細胞や杯細胞に直接作用し、過形成、過剰な粘液産生、筋収縮力の増加を誘導し、虫の排出を助ける「weep and sweep」反応を引き起こすことで、抗蠕虫防御反応に必須であることが示された37,38 (Fig. 1). また、IL-13やアンフィレグリンは、上皮細胞や代替活性化マクロファージ（AAM）41に作用して、炎症を抑制し、組織修復を促進し、創傷治癒を誘導する（図1）。ILC2反応の維持は、オートクライン生存因子IL-929,42に決定的に依存しており（図1）、N. brasiliensisの幼虫が肺を経て腸に侵入する感染に対して、IL-9R欠損マウスの肺機能の損傷と回復が阻害されることが明らかにされた29。IL-9 中和抗体の投与は、T. muris や H. polygyrus bakeri の腸管からの排出を阻害することが示されているが43,44,45,46 、ILC2 由来の IL-9 がこのような状況下でどのような影響を及ぼすかはまだ明らかにされていない。
図1：ILC2が介在する抗蠕虫免疫
図1
腸管蠕虫の感染に伴い、粘膜上皮バリア部位からアラミンIL-33とTSLPが分泌され、化学感覚タフト細胞はコハク酸によって活性化されてIL-25とロイコトリエンLTC4を分泌し、ILC2が活性化される。ILC2はIL-13を放出し、代替活性化マクロファージ（AAM）に作用して上皮細胞、杯細胞、房細胞の過形成を促進し、weep and sweep反応を起こして腸内寄生虫を駆除する。ILC2 由来のサイトカインである amphiregulin (Areg) と IL-9 は、それぞれ組織の修復やILC2 のオートクラインによる生存と維持に関与している。IL-13はさらに房細胞からのIL-25放出を増強し、IL-4はIgE産生B細胞へのクラススイッチを誘導し、IL-5は好酸球を誘発する。
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蠕虫によるILC2の活性化
一般に、蠕虫の腸管感染による組織損傷は、上皮がアラーミンサイトカインであるIL-33、IL-25、TSLPを産生し、ILC2を活性化させるきっかけとなる。さらに、上皮細胞以外にもストローマ細胞はIL-3347,48,49,50,51の強力な産生細胞として知られている。IL-25 や IL-33 を欠くマウスは N. brasiliensis, T. muris, T. spiralis, H. polygyrus の排出が遅れる48,52,53,54,55,56 、IL-25 欠損の BALB/c マウスは H. polygyrus を排出できない57 、これらのサイトカインは抗蠕虫免疫反応の開始に重要であることが証明されている。さらに、IL-25とIL-33の複合欠損は、ILC2の拡大を完全に停止させ、N. brasiliensisの排出に深刻な障害をもたらす23。逆に、Rag欠損マウスにリコンビナントIL-25を投与すると、ILC2が活性化され、エフェクターサイトカインのIL-5やIL-13の産生が促進され、抗蠕虫免疫の保護が誘導できる22、57。IL-33 と IL-25 以外に、TSLP は主に大腸で発現しているため、T. muris 感染に対してのみ保護機能に関与し、N. brasiliensis や H. polygyrus 感染には関与しない58,59。興味深いことに、T. muris感染後の早い時期にIL-33を投与すると、虫の排出が促進される56ことから、ILC2の早期活性化が虫の排出に不可欠である可能性が示唆された。
ILC2の発見を促しただけでなく、蠕虫の感染は、腸管上皮の稀な化学感覚細胞であるタフト細胞が2型免疫の必須イニシエーターであることを認識する上で重要であることが証明された。タフト細胞は、ILC2の活性化に必要な腸管IL-25の供給源であり、タフト細胞の欠損は、過形成、虫の排出、粘膜2型免疫の欠損を引き起こす60。IL-25にさらされたILC2からのIL-4とIL-13の分泌は、杯細胞の活性化と過形成を引き起こすだけでなく、房細胞の分化と過形成を促進し、IL-25をさらに産生するというフィードフォワードループを採用している61,62. しかし、この房細胞-ILC2軸は主にマウス小腸について記述されているが、ある種の線虫（T. muris）は主に盲腸または遠位結腸に生息している。トリカルボン酸（TCA）サイクルの中間体であるコハク酸を感知することによっても、房細胞は活性化される。コハク酸はコハク酸受容体1（SUCNR1）に結合し、TRPM5依存的にIL-25を放出するシグナル伝達カスケードを開始する63、64、65。この活性化ループは、原生生物であるトリトリコモナスによる2型免疫の誘導には必須であるが、抗蠕虫免疫の誘導には無視できないようである。
驚くべきことに、蠕虫は肺などの末梢臓器においても、排泄分泌物（ES）の放出を通じてILC2の活性化を阻害する機構を有している66。H. polygyrus 由来のタンパク質 HpARI (H. polygyrus Alarmin Release Inhibitor) は、IL-33 を壊死した細胞の核内に封じ込め、その放出を阻害し、ILC2 の活性化を抑制する67。その結果、HpARIをマウスに直接投与すると、Alternaria Alternataに対するILC2が介在するアレルゲン反応を強力に阻害し、N. brasiliensisの排出を阻害した67。この概念は、次に別のESタンパク質であるH. polygyrus Binds Alarmin Receptor and Inhibits (HpBARI)68に拡大された。HpBARIはST2/IL-33受容体複合体に結合し、IL-33シグナル伝達を阻害し、アレルゲンによる気道炎症誘発を抑制する68。これらの知見は、蠕虫が免疫反応を直接調節して排出を阻止する性質を持っていることを浮き彫りにしている。
蠕虫感染症の神経免疫制御
IL-25の放出に加え、最新のデータでは、ILC2の活性化因子として知られるシステイニルロイコトリエンLTC4の産生に房細胞が積極的に関与し、抗蠕虫防御をサポートするIL-5とIL-13を放出することも示唆されている62。また、神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）はILC2によって直接合成され、ILC2におけるACh合成の遺伝子破壊により、N. brasiliensis感染に対する免疫力が低下することが知られている69。さらに、腸管ILC2は神経ペプチドneuromedin U（NMU）を発現するコリン作動性ニューロンと共局在し、腸管ニューロンは蠕虫製品に反応してNMUを放出することが示された70。ILC2はNMU受容体1を発現し、NMUによる刺激で急速な増殖、活性化、エフェクターサイトカインであるIL-5、IL-9、IL-13の産生を誘導する70,71。N. brasiliensis感染時にNMUを外因的に補充すると、虫の排出が促進された。一方、NMU欠損マウスでは虫の負担が増加し、ILC2によるアレルギー性気道炎症が抑制された71。このことは、蠕虫の駆除にILC2の神経細胞活性化が不可欠であることをさらに強調している（Fig.2）。NMUの他に、摂食に反応して神経細胞から放出される血管作動性腸ペプチド（VIP）は、ILC機能の重要な調節因子である。VIPは、ILC2上のVIP受容体2（VIPR2）を介してシグナルを発し、IL-5の産生を促進し、その結果、好酸球の動員を促進する72。さらに、VIPはIL-33と協調してmTOR（mammalian target of rapamycin）を活性化し、解糖を増加させ、腸管ILC2エフェクターサイトカインの産生を増強し、T. murisの大量感染に対する抵抗力を増加させる73。これは、VIPによってILC2上のIL-33受容体（ST2/IL-33R）の発現が増加し、IL-3372,74による活性化に対する応答性が増幅されることが一因であると考えられる。同様の増強作用は腸管 ILC3 にも認められ、VIP が VIPR2 に結合すると IL-22 の放出と消化管での抗菌性免疫反応が促進されるが75 、ある研究では VIP の ILC376 に対する抑制作用も報告されている。腸管 ILC2 の活性化に加え、肺神経細胞から放出される VIP は、ILC2 による IL-5 の放出を誘導し、アレルギー性炎症を促進する74。この機能は、侵害受容器に作用するIL-5の直接的な刺激的役割によって増幅され、VIPの放出を促進したようである。このように、VIPの放出とILC2への働きかけは、2型炎症における重要なフィードフォワードループとして作用している可能性がある。NMUやVIPのILC2に対する刺激機能とは対照的に、β2-アドレナリン受容体（β2AR）を介したエピネフリン（EPI）シグナルはILC2応答を抑制する性質を持っている77。腸管のILC2はアドレナリン作動性ニューロンと共局在しており、β2ARの欠損は、N. brasiliensisの感染時にIL-13発現ILC2の蓄積、好酸球の悪化、それに伴う虫体量の減少をもたらすと言われている。アドレナリンシグナルを遮断すると、IL-33の経鼻投与による気道炎症が増強されることから、この神経-免疫クロストークはILC2の過剰活性化およびILC2を介した病態を防ぐと思われる。一方、β2ARアゴニストを投与すると、ILC2由来のエフェクターサイトカインの産生が抑制され、気道炎症が改善した77 (Fig. 2)。
図2：蠕虫感染時の腸管ILC2の神経的活性化。
図2
腸管知覚神経細胞は、血管作動性腸管ペプチド（VIP）、神経ペプチドニューロメジンU（NMU）またはエピネフリン（EPI）を放出する。摂食によって誘導されたVIPは、（IL-33を介した）ILC2の活性化を増強し、その結果、IL-5の産生が増加し、蠕虫の排出が加速される。さらに、分泌されたIL-5は、VIP産生ニューロンに作用してVIPの放出をさらに高めるというフィードフォワードループを誘導した。蠕虫の感染により、コリン作動性ニューロンが活性化され、ニューロメジンUを産生することにより、ILC2が急速に増殖し、IL-5、IL-9、IL-13が放出されて、蠕虫の駆除が促進される。アドレナリン系神経細胞はEPIを放出し、ILC2の機能を阻害して、ILC2が介在する抗蠕虫免疫を阻害する。
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蠕虫と宿主の代謝の複雑な相互作用
蠕虫は多細胞寄生虫であるため、生存、成長、増殖のために相当量のエネルギーを必要とする。宿主の代謝との関連は、肥満、2型糖尿病、慢性的な蠕虫の蔓延の間に負の相関があるという疫学研究から初めて推定された78,79。この仮説は、LocksleyらがN. brasiliensisの感染により、脂肪組織の好酸球増加を通じてマウスの代謝の健康や耐糖能が維持されることを示し、実験的に裏付けられた80。その後、ILC2がもともと腸間膜脂肪に発見されたという知見に基づき、ILC2と脂肪組織のホメオスタシスが直接的に影響することが確立された81,82。非肥満の脂肪組織に浸潤する免疫細胞は、主にAAM、好酸球、Tレギュラトリーセル（TReg）、ILC280,81,83,84で構成されている。このホメオスタシスは、高脂肪食（HFD）誘発肥満、肥満または糖尿病患者において障害され、ILC2の損失は、ILC1、好中球および炎症性マクロファージの増加と同時に、脂肪組織の線維化を促進し、血糖耐性を損なうことによって炎症組織環境に寄与する21,84,85。宿主代謝の調節におけるILC2の役割は、野生型または肥満のRag欠損マウスでILC2を枯渇させると、体重増加および耐糖能異常が生じることによってさらに実証された86,87。さらに、肥満マウスをIL-33またはIL-25で処理すると体重が減少し、耐糖能が上昇するが、IL-33を欠くと体重が増加し、耐糖能が低下する82,83,88。これは、ILC2およびILC2活性化サイトカインが、生物の代謝適性の維持に極めて重要な機能を有することを示している。
しかし、ILC2がどのようにして宿主の代謝を制御しているのかについては、いまだ不明な点が多い。1つの提案されたメカニズムは、ILC2由来のIL-5、IL-13がAAMと好酸球の蓄積を誘導し、両細胞型が白色脂肪細胞のベージュ化を促進することである89,90。しかし、当初AAMは褐色脂肪細胞では熱発生を、白色脂肪細胞では脂肪分解を直接誘導することが示唆されていたが91、最近このAAMの脂肪細胞代謝への直接的な関与が疑問視されている89。さらに、この文脈におけるIL-13の機能は完全には明らかではないが、IL-13の欠如は体重減少、好酸球の減少、脂肪組織におけるAAMの減少に関連している92。このように、ILC2が代謝機能障害を予防する効果を支持する圧倒的な証拠があるにもかかわらず、最近この概念に疑問が投げかけられた。ILC を欠く Rag-Il2rg 欠損マウスは肥満を発症せず、最近の研究では、脂肪ではなく腸の ILC2 を移植すると、これらのマウスの HFD誘発肥満の発症能力が回復することが示された93。これらの結果は、Rag-Il2rg欠損マウスへの移植後のILC2の恒常的な拡大が影響している可能性があるが、このことは、正確な作用機序を明らかにするためにさらなる研究が必要であることを明確に示している。このような背景から、最近の研究では、脂肪組織ILC2が神経系で制御されている可能性に光が当てられた。交感神経は脂肪間充織細胞にグリア由来神経栄養因子（GDNF）を産生させ、GDNFシグナルを遮断すると、ILC2の機能が著しく低下し、耐糖能が低下してHFD誘発肥満の傾向が強まり、宿主の代謝が形成されることがわかった94。IL-5 と IL-13 の機能に加えて、好酸球と ILC2 由来の IL-4 は、大量のミトコンドリアと uncoupling protein 1 (UCP1) の発現を特徴とするベージュ脂肪細胞95 への脂肪細胞前駆体の増殖と分化を直接促した90,96。白色脂肪組織の熱発生とベージュ化を誘導するUCP1のアップレギュレーションは、IL-33に応答してILC2からメチオニン-エンケファリン（MetEnk）が放出されることにより誘導されると思われる。これは、エネルギー消費の増加をもたらし、肥満や代謝性炎症を予防する83。あるいは、IL-33 は、Ucp1 mRNA の適切なスプライシングを調節することによって、白色脂肪組織のベイジングを直接誘導することも可能であろう97。直接的な作用機序は、IL-33が脂肪分解を誘導することによって脂肪組織の炎症を防ぐことができるという事実によって裏付けられている98。IL-25 と IL-33 はともに宿主の代謝を調節することから、蠕虫の感染に伴うこれらの放出が、観察される代謝変化の中心である可能性がある。実際、H. polygyrusは、uncoupling protein 1 (Ucp1)のアップレギュレーションを介して、脂肪組織におけるエネルギー消費と脂肪分解を増加させ、肥満を抑制することが示されている。これらの効果は、AAM99の誘導を介し、ノルエピネフリンに依存することが示された100。肥満の発症は、AAMの極性化に加えて、線虫によるTh2およびTReg反応の増加と、UCP1のアップレギュレーションに関連し、より高いエネルギー消費に関連することがさらに明らかになっている99。しかしながら、細胞の代謝的ホメオスタシスに関するILC2の関与はまだ不明である。
ILC2機能の代謝的制御
上述のように、蠕虫の感染は、直接的な免疫調節能力に加えて、宿主の代謝全般、特にグルコース代謝を変化させることができる101。その結果、このような代謝の変化は感染に対する防御的な免疫反応を損なう可能性があり、蠕虫感染におけるILC2の細胞代謝を調べる研究がいくつか始まっている。蠕虫感染における防御的ILC2応答は、外部から獲得した脂肪酸（FA）を代謝してエネルギーを生成することにより、蠕虫とのグルコースの競合を回避している可能性がある101。さらに、栄養失調とビタミンA欠乏症は、適応免疫系の重大な障害とILC3102,103の選択的な欠陥によって特徴づけられる。驚くべきことに、ビタミンA不足のマウスでは、ILC2の細胞数が増加し、IL-13サイトカインの産生が促進され、バリアーの完全性と蠕虫に対する防御を維持することができる102。T. murisの低用量腸管感染では、ILC2が脂肪酸を獲得・利用し、微量栄養素であるビタミンAの損失を補うために酸化的リン酸化を促進させる101。脂肪酸のミトコンドリア酸化の増加は、抗寄生虫反応を維持するために、増殖とIL-13産生の加速につながる101。オートファジー関連遺伝子5（Atg5）という遺伝子を欠損させると、解糖は促進されるが、ILC2がミトコンドリアでFAを酸化する能力が損なわれることから、外部から獲得するFAに加え、オートファジーによる内部FAの動員もILC2の機能維持に必須であると考えられる104。この発見の重要な意味は、ILC2が介在する組織修復と抗蠕虫免疫が、低グルコース利用可能性と栄養失調の環境下で維持されるということである。我々の祖先は、栄養摂取量が変動する時期や慢性的な蠕虫の感染を頻繁に経験しているので、脂肪酸代謝への切り替えは、宿主の生存期間を延ばすために厳しい食事制限をする時期にバリアの完全性を確保するための宿主適応であると考えられる。欧米では栄養失調と蠕虫の感染がほとんどないため、栄養失調と多細胞寄生虫との栄養素の競合という進化的背景が、現代のライフスタイルによって覆され、ILCを介した免疫反応に未知の結果をもたらしている可能性がある。In vivoの研究では、高脂肪食（HFD）という形で過剰な栄養素を摂取すると、アレルギー性喘息になることが証明されている105。興味深いことに、気道炎症において、病原性ILC2は、グルコースと脂質の両方の取り込みを増加させる必要があり、これが広範囲にわたる増殖と病原性を駆動する106。蠕虫感染症における保護的ILC2の代謝プロファイル101とは対照的に、外部から獲得した脂肪酸は、細胞膜を構築するための同化プロセスに使用される106。加速された栄養獲得はIL-33によって制御され、細胞膜を構築するために外部から獲得したFAを脂質滴に一時的に貯蔵する結果となり、このプロセスはジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ1 (DGAT1) という酵素によって制御されていた。この特異的な代謝プログラムは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）の転写制御下にあり、ILC2の活性化と脂質代謝を制御する重要な転写因子として機能している。PPARγは肺や脂肪組織のILCに高発現しており2107、PPARγとDGAT1の両方の遺伝子破壊や薬理学的阻害はILC2依存性の気道炎症のみならず、IL-33を介した大腸がん増殖を強く改善した106,108。このように、病原性の活性化は、過剰な栄養素の利用可能性に依存している可能性がある。この考えを支持するものとして、グルコースの摂取を制限したケトジェニック食は、アレルギー性喘息などのILC2が関与する病態の治療に有効な食事介入となる106。気道におけるILC2の増殖は劇的に阻害され、ケトジェニック食のこの有益な効果は微生物叢とは無関係であったが、他の作用機序が関与している可能性がある。それでも、ケトジェニック食は絶食と栄養欠乏の状態を模倣しているので、過去に栄養失調の時期が慢性炎症の発生を相殺したことや、西洋世界における免疫病理の発生率の増加が、炭水化物と脂肪の消費量の増加によって引き起こされたことを説明できるかもしれない106 (Fig. 3)。
図3：蠕虫感染の文脈におけるILC2の代謝調節。
図3
蠕虫の感染は、耐糖能、インスリン感受性、代謝の健全性を高め、全体的な肥満の減少をもたらすいくつかの宿主代謝の変化を誘発する。このような変化が細胞代謝に及ぼす影響については不明である。しかし、ILC2は、外部からのFAの獲得を、OXPHOSの促進とATP生成のために利用し、IL-13を介して抗蠕虫免疫の燃料とするか、DGAT1を介して脂質滴に一時的に貯蔵し、喘息の文脈で増殖のためにリン脂質に会話することが可能である。PPARγは、ILC2における脂質代謝の重要な制御因子として機能している。一方、オートファジーはミトコンドリアで使用される内部FAを生成し、OXPHOSとILC2の機能を促進する。mTORによって制御されるAAとグルコース代謝は、ILC2を介した免疫の燃料となる、さらなる重要な代謝経路を表しています。単体はOXPHOSによって代謝され、グルコースは乳酸に変換され、解糖とIL-13産生の燃料となる。また、L-アルギニンを代謝する酵素ARG-1も解糖をサポートする。蠕虫はグルコースを主な栄養源として好み、宿主のアミノ酸利用能を変化させる。このことは、宿主と寄生虫の間の栄養競争をもたらし、ILC2を介した抗蠕虫免疫に障害を与える可能性があると思われる。
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蠕虫がILC2代謝に与える影響
脂質代謝とは別に、ILC2の機能は、L-アルギニンを尿素とオルニチンに分解するアルギナーゼ-1（Arg1）の高発現により制御されるアミノ酸（AA）代謝と解糖によって制御されている109。Arg1の遺伝子欠損は、ILC2の増殖と総数の減少をもたらし、気道の炎症を弱めた109。一方、成熟 ILC2 に限定して Arg1 を遺伝子欠損させた研究では、蠕虫感染時の増殖、IL-5 や IL-13 サイトカイン産生には影響がなかった110。このことは、Arg-1 活性が特定の炎症環境や文脈に依存している可能性があることを示唆している。しかしながら、ヒトのナイーブ ILC2 は、OXPHOS による ATP 産生に AA を必要とすることから、AA 代謝の重要な機能が確認されている111。ILC2が活性化すると、生合成の需要が高まり、分岐鎖アミノ酸（BCAA）が細胞の体力と増殖を維持するために使用される111が、mTOR制御の解糖はILC2の機能性とIL-13106、111、112の生産を促進する。蠕虫は、このようなAAへの依存性を利用して、排出を回避している可能性がある。実際、T. murisに感染すると、糞便中のAA量が増加する113。これは、蠕虫による宿主の代謝操作の一般的なメカニズムとして、AAの吸収低下と枯渇を示す可能性がある（Fig.3）。さらに、Opisthorchis felineusの肝感染による肝胆道疾患の慢性期には、血清のメタボローム解析により、AAの枯渇を伴う脂質代謝への移行が確認された114。蠕虫はAAよりもグルコースを主な栄養源として好むので115,116、これは蠕虫の感染に反応してILC2の活性化と拡大を制限し、排出を防止する適応機構を表しているのかもしれない。
最後に、観察された宿主代謝の変化は、局所的に利用可能な栄養素をめぐる競争の直接的な影響である可能性があり、これは、蠕虫がマウスやヒトの腸内細菌叢の構成を変化させる理由も説明できる117,118,119,120,121,122,123。特に、蠕虫の感染は、炭水化物代謝を行うLactobacillaceaeの豊富さの増加と関連している121,124,125,126。蠕虫によるHFD飼育マウスの耐糖能の改善とインスリン抵抗性の維持は、腸内細菌叢の変化により媒介されている可能性がある78,127。その結果、蠕虫の感染は、宿主に代謝的な抑制をかけることによって、病原体の活性化や慢性炎症を防ぐ可能性がある。これらの側面の一部は、アレルギーとの関連で蠕虫感染の有益な効果を探ることによって対処されている。以前のデータ128,129,130を確認すると、H. polygyrusへの感染はマウスをアレルギーから守り、この効果は抗生物質で微生物叢を枯渇させると消失することがわかった131。さらに、蠕虫の感染により、バクテロイデット属の菌数が増加し、微生物由来の短鎖脂肪酸（SCFAs）の利用率が上昇する123,132。これは、同族であるSCFA受容体GPR41（遊離脂肪酸受容体3（FFAR3）とも呼ばれる）131を介したシグナル伝達により、アレルギー性気道炎症の抑制に直接つながるものである。この概念を検証するため、また、研究されていないが、蠕虫研究の重要な手段となりうるこの分野を追跡調査するために、さらなる研究が必要であることは明らかである。
まとめ
蠕虫は、宿主の環境に適応し、免疫の活性化や排出を回避しながら、宿主を餌にして共存するという驚くべき能力を持っている。何世紀にもわたって慢性的な寄生虫感染症と付き合ってきたにもかかわらず、先進国の衛生状態が向上した結果、比較的短期間にこのような緊密な関係が解かれた結果については、驚くほどほとんど理解されていないのが現状である。この相互関係をよりよく理解することは、バリアサイトに生息する蠕虫が実行する宿主代謝の変化について報告されていることと関連して、特に重要であると思われる。耐糖能の向上などの宿主代謝の変化は、寄生虫が十分な栄養を得る必要があることを反映していると考えられ、腸管蠕虫は宿主や微生物叢と直接競合する立場にあるのである。しかしながら、蠕虫が宿主や免疫細胞の代謝をどのように操作しているかについての我々の知識は極めて限られている。腸内細菌が栄養素を分解して産生する微生物叢由来の代謝産物は、細胞機能の強力な活性化因子または阻害因子として注目されている131,133,134。現在、蠕虫の感染が宿主の代謝に影響を与えるメカニズムについて完全には理解されていないため、我々が観察している有益な効果の一部は、このような生物学的活性化合物によって直接媒介されているのではないかと推測するのは興味深いことである。したがって、蠕虫の感染が、SCFA以外の微生物叢由来の代謝産物の量を調節することによって免疫応答を変える可能性があるかどうか、あるいはどのように変えるかに焦点を当てた研究を今後行うことが重要であると思われる。宿主に適応した寄生虫を治療的に使用することの規制負担と公衆衛生上の懸念を考慮すると、微生物叢由来の代謝産物の免疫および代謝調節能力を引き出すことは、西欧諸国における蠕虫感染の一般的な欠如に伴う悪影響を食い止める、より実現可能なアプローチである可能性があります。
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謝辞
本研究は、ドイツ研究振興財団（DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft）のドイツ優秀戦略（EXC2151 - 390873048 and SPP1937 (WI 4554/1-2) ）により支援されました。原稿に関する重要な議論にご協力いただいたMaria DovermanとWilhelm lab.に感謝する。
資金提供
Projekt DEALによるオープンアクセスの資金援助と企画。
著者情報
著者および所属
ボン大学病院臨床化学・臨床薬理部免疫病理学部門、ボン大学、53127、ボン、ドイツ
Marcel Michla & Christoph Wilhelm
寄稿
著者は全員、本著作物に直接的かつ実質的に貢献し、出版を承認した。
対応する著者
Christoph Wilhelmに連絡すること。
倫理的宣言
利益相反
著者は、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
その他の情報
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この記事の引用
Michla, M., Wilhelm, C. Food for thought - ILC metabolism in the context of helminth infections（思考の糧-蠕虫感染症におけるILC代謝）. Mucosal Immunol 15, 1234-1242 (2022). https://doi.org/10.1038/s41385-022-00559-y
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受付終了
2022年5月23日
改訂版
2022年8月9日
受理
2022年8月9日
発行
2022年8月31日発行
発行日
2022年6月
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