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ビタミンK：重症患者におけるミッシングリンクの可能性-スコープレビュー

哉百名

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クリティカルケア

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ビタミンK：重症患者におけるミッシングリンクの可能性-スコープレビュー




クリティカルケア 28巻、記事番号：212（2024）この記事を引用する

概要

背景

ビタミンKは、凝固、骨代謝、組織石灰化、抗酸化活性など、多くの生理的プロセスに必須である。重篤なICU患者に広くみられる欠乏症は、凝固に影響を及ぼし、出血やその他の合併症のリスクを増大させる。本総説の目的は、重症患者におけるビタミンKの代謝を明らかにし、潜在的な治療法を明らかにすることである。

方法

2023年12月、PRISMA Extension for Scoping Reviewsを用いてスコープレビューを実施した。文献はPubMed、Embase、Cochraneのデータベースで制限なく検索した。組み入れ基準は、ビタミンK欠乏および/または補充について議論している成人ICU患者に関する研究とした。

結果

合計1712件の論文がスクリーニングされ、13件が組み入れ基準を満たした。ICU患者におけるビタミンK欠乏は、栄養不良、吸収障害、抗生物質の使用、ターンオーバーの増加、遺伝的要因と関連している。観察研究では、ICU患者ではPIVKA-II値が高く、ビタミンKの状態が低下していることを示している。危険因子としては、摂取不足、吸収障害、生理的要求の増大などが挙げられる。ビタミンKの補充は状態を改善するが、完全には正常化しないことを示唆する。ビタミンK欠乏は、ICU滞在の延長、機械的人工呼吸、死亡率の上昇と相関する可能性がある。遺伝子多型やマイクロバイオームの乱れなどの因子も欠乏の一因であり、個人に合わせた栄養戦略の必要性と、最適な補充量および投与経路に関するさらなる研究の必要性が強調されている。

結論

ICU患者におけるビタミンK欠乏症への対処は、重症に伴うリスクを軽減するために極めて重要であるが、最適な管理戦略についてはさらなる研究が必要である。

インパクト研究

我々の知る限り、本総説は重症患者におけるビタミンK欠乏症の有病率と進行について初めて取り上げたものである。この総説は、集中治療におけるビタミンK欠乏症の診断と管理における臨床医の指針となるものであり、重症患者におけるビタミンK補充に関する実践的な戦略を示唆している。本総説は、既存の文献の包括的な概要を提供し、重症患者医療の臨床家、研究者、政策立案者にとって貴重な資料となる。

背景

ビタミンKは、止血、低悪性度炎症性疾患、骨代謝、組織石灰化、抗酸化活性など様々な生理的過程において重要である（図1）。ビタミンKはγ-グルタミルカルボキシラーゼ（GGCX）という酵素の補酵素として働き、ビタミンK依存性タンパク質中の特定のグルタミン酸（Gla）残基の翻訳後y-カルボキシル化を担う [1,2]。GCCXと親和性の異なる17種類のGlaタンパク質が同定されており、肝機能と肝外機能の両方を示している [3,4]。

図1

体内におけるビタミンKの生理的機能。この図は、ビタミンKが人体で果たす多くの役割を示している。肝臓での血液凝固促進から、骨の健康や心血管機能の促進まで、ビタミンKは全身の健康維持に不可欠である。クリティカルケアでは、ビタミンKの欠乏は患者に大きな影響を与える。ビタミンK濃度が低いと血液凝固が阻害され、特に血栓形成が患者の回復に不可欠な場合には、制御不能な出血のリスクが高まる。また、肺での微小出血のリスクも高まり、びまん性肺胞出血につながる可能性がある。このプロセスは、酸化ストレスと炎症を誘発することにより、肺線維症の発症にも寄与する可能性がある。BioRender.comで作成

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ビタミンKは、2つの天然の生物学的に活性な形態で存在する。植物が合成するビタミンK1はフィロキノンとして知られ、ビタミンK2はメナキノン（MK）と総称される様々な形態を含んでいる。ビタミンK1は、凝固第II、VII、IX、X因子や抗凝固タンパク質C、S、Zの産生に肝臓が関与していることでよく知られている [5]。また、プロテインSは内皮細胞で肝外合成される [6]。ビタミンK2は、オステオカルシン、マトリックスGlaタンパク質（MGP）、成長停止配列-6タンパク質（Gas6）のカルボキシル化など、様々な過程に関与している。ビタミンK1とビタミンK2の両方は、体内のビタミンK全体の状態に等しく寄与している。ビタミンK1の摂取量が多いにもかかわらず、吸収効率は低い [7]（図2）。

図2

ビタミンKの吸収。フィロキノン（ビタミンK1）は主に緑葉野菜に含まれ、メナキノン（ビタミンK2）は主に乳製品の脂肪画分から細菌によって合成される。ビタミンK2は、側鎖によってMK-nと呼ばれるいくつかの形態で存在する。MK-4は、吸収時に腸粘膜でフィロキノンが変換されるか、体内で組織特異的に変換されることにより形成される。中鎖および長鎖のMK-n（MK-6以上）は、ヒトの大腸内細菌叢の細菌や嫌気性菌によって合成される[8]。ビタミンK1は小腸上部、特に空腸と回腸で吸収される。ビタミンKの吸収は、胆汁酸と、Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）やスカベンジャー受容体クラスBタイプIなどの特異的輸送タンパク質によって促進される [3] 。小腸での吸収後、ビタミンKはカイロミクロン残渣に取り込まれ、リンパ毛細血管を通って肝臓に運ばれる [9] 。BioRender.comで作成

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ビタミンK依存性タンパク質がカルボキシル化される過程で、ビタミンKハイドロキノンはビタミンKエポキシドに変換される [10] (図3)。ビタミンKの体内供給量には限りがあるが、ビタミンKの有効利用は、2段階の反応によるリサイクル能力によって促進され、その回数は数千回にも及ぶ [5] 。ビタミンK欠乏の結果、Glaタンパク質のカルボキシル化過程が障害され、生物学的活性が低下したカルボキシル化不足またはカルボキシル化されていないGlaタンパク質が生じる。これらのタンパク質を総称して、"ビタミンK欠乏時または拮抗時に誘導されるタンパク質"（PIVKA）と呼ぶ（図3）。

図3

肝臓におけるビタミンK代謝。肝臓では、ビタミンKの取り込みは、リポ蛋白質受容体を介した受容体介在エンドサイトーシスによって制御される。ビタミンKの一部は血液凝固因子の合成に利用され、残りの量は超低密度脂質を通して全身循環に再び取り込まれる。これらの脂質は低比重リポ蛋白（LDL）に変換され、ビタミンKを肝外組織に運搬する担体としての役割を果たす [9] 。最初に、ビタミンKエポキシド（VKO）はビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）を介してビタミンKキノンに変換される。その後、ビタミンKレダクターゼ（VKR）とビタミンKキノンレダクターゼ1および2（VKQR、DTジアホラーゼ）がさらにVKHに変換する。ビタミンK拮抗薬は、VKORとVKRの酵素活性を阻害することにより、ビタミンKの活性型への変換を阻害して効果を発揮する。CYP4F2は、不活性型ビタミンKの代謝において重要な役割を果たしていないことが判明している [11] 。この阻害は、ビタミンKの肝作用と肝外作用の両方に関係している [12] 。クマリンの不活性代謝物への代謝には、様々なチトクロームP450酵素が関与している。ビタミンKは胆汁および尿を介して糞便中に排泄される。ワルファリンがない場合は、胆汁からの排泄が優勢である。しかし、ワルファリンが使用されている場合には、ビタミンKの尿中への排泄割合が高くなる [9] 。ビタミンKの異なる形態は、異なる半減期を有する。ビタミンK1とMK-4の半減期は数時間と短いが、長鎖MKの半減期は数日と非常に長い [13] 。BioRender.comで作成

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ビタミンK欠乏症は、重症患者の間で非常に蔓延していることが確認されており、集中治療室（ICU）患者の少なくとも20％に影響を及ぼしている [14,15,16] 。このスコープレビューの目的は、ICU患者におけるビタミンK欠乏に影響を及ぼす因子、その影響、補充戦略への潜在的な影響、および治療標的の特定を包括的に調査することである。

方法

本スクーピングレビューは、PRISMA Extension for Scoping Reviews（PRISMA Extension for Scoping Reviews） [17] を用いてデザインされ、プロトコルはOpen Science Framework（https://doi.org/10.17605/OSF.IO/G4Q89）に登録された。文献検索は、PubMed、Embase、Cochraneの各データベースにおいて、2023年12月20日時点で重症患者におけるビタミンKについて調査しているすべての関連論文を特定するために実施された。必須要素は「重症患者」と「ビタミンK」であった（補足表1）。出版年、出版状況、言語には制限を加えなかった。

成人ICU患者（18歳以上）を対象とし、ビタミンK欠乏症および/またはビタミンK補充について論じている論文を対象とした。研究の種類、重症治療施設の種類、地理的位置、患者の性別、人種には制限を設けなかった。関連するシステマティックレビューと対象研究の参考文献リストを検索し、さらに関連する論文を見つけ、重複を手作業でチェックして削除した。論文はタイトルと抄録でスクリーニングし、選択したものは全文を検索してレビューした。意見の相違は合意に達するまで話し合いにより解決し、合意が得られない場合は裁定者（AvZ）が最終決定を行った。補足図1にフルテキスト論文の除外基準を示す。収録された横断研究の批判的評価チェックリストを補足表2に示す。

結果

1,712件の関連する可能性のある研究が見つかり、スクリーニングの結果121件が組み入れ基準を満たした（補足図1）。

全文レビューの結果、13件の論文が含まれ、そのうち6件がビタミンK欠乏症について（表1）、7件がビタミンK補充について（表2）論じていた。ビタミンK欠乏症に焦点を当てた研究はすべて観察研究であった。ビタミンK補充に関する研究は、2件の前向き研究と4件の後ろ向き研究で構成されていた。独立した査読者は全会一致で組み入れられた研究に同意した。

表1 重症患者におけるビタミンK欠乏を評価した研究

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表2 重症患者におけるビタミンK補充を評価した研究

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ICU患者におけるビタミンK欠乏症の危険因子

ICU患者におけるビタミンK欠乏症に関する知見は限られているが、重篤な疾患は潜在的なリスクをもたらす。ビタミンK欠乏症はICU入室時に発症し、ICU滞在中に悪化する可能性がある [14,15]。Dahlbergら [15] は、ICU患者は入院時に健常成人よりも高いPIVKA-II値を示し、ビタミンKの状態が低下していることを示していることを示した。さらに、ICU滞在中、これらのPIVKA-II値は有意に上昇した。この上昇は、他の脂溶性ビタミンに比べてビタミンKの循環濃度が低く、組織が貯蔵しているために急速に起こる可能性がある [9] 。重篤な腎不全患者では、尿毒症による再利用障害、食事制限、石灰化を防ぐためのビタミンK依存性タンパク質の利用増加により、ビタミンK濃度が低下している可能性がある [18,19,20] 。ビタミンK欠乏の危険因子が知られていない重症患者も、ビタミンK欠乏症を発症することがある [16] 。ビタミンK供給不足、吸収不良、抗生物質治療、生理的ビタミンKターンオーバーの亢進、必要量の増加、ビタミンKリサイクルの阻害など、ICUに関連するいくつかの因子がこの欠乏症の原因となる。

栄養不良とビタミンKの吸収障害

栄養不良はICU患者に多くみられ、ビタミンKの状態に急速に影響を及ぼす [21,22,23] 。ビタミンKの体内貯蔵量には限りがあるため、十分な状態および再利用を維持するには頻繁な摂取が必要である。経腸栄養および非経口栄養では、ビタミンKの基準値が一貫して得られないことがあるため [24,25,26] 、重症患者のビタミンK摂取量は1日の推奨量に満たないことが多い。しかしながら、血漿中のビタミンK濃度が低いのは、入院患者におけるタンパク質-エネルギー栄養不良だけが原因ではない。ビタミンKは小腸で吸収される。ICU患者における吸収障害の要因には、腸の炎症および胃の貯留がある [24] 。

ビタミンK欠乏のさらなる要因としては、肝外胆道閉塞や重度の膵機能不全がある。ビタミンKは胆汁酸塩と膵脂肪分解産物の混合ミセルへの取り込みに依存しているため、これらの状態はビタミンKの吸収に影響を及ぼす可能性がある [28] 。さらに、重症時の脂質恒常性の乱れは、リポ蛋白に依存するビタミンKの輸送と吸収に影響を及ぼす可能性がある [9,29] 。ICU患者のマイクロバイオームの崩壊は、胃酸分泌抑制薬、血管作動薬、オピオイドの使用や、加工流動食を用いた完全非経口栄養または経腸栄養によって悪化する [30,31,32] 。ビタミンKの吸収は、腸内のNiemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）トランスポーターに依存している。同じくNPC1L1トランスポーターを利用するビタミンEの補給またはエゼチミブ（脂質異常症に使用）の併用は、ビタミンKの吸収を低下させる可能性がある [33,34]。

抗生物質

ICU患者の最大70％に処方される抗生物質は、マイクロバイオームの乱れによりビタミンKの合成に不可欠な腸内細菌を撹乱し、腸でのビタミンK吸収を低下させる可能性があるため、ビタミンK欠乏症を悪化させる可能性がある [35,36,37] 。N-メチルチオテトラゾール基を含む抗生物質、例えば第二世代セファロスポリンや第三世代セファロスポリンは、凝固因子の合成を阻害することがわかっている。この阻害は、ビタミンKエポキシド還元酵素を阻害し、γ-カルボキシル化を阻害することによって起こるが、これはビタミンKエポキシド還元酵素阻害剤で観察されるメカニズムと同じである [38,39,40,41,42] 。抗生物質の臨床的影響は、ビタミンKのステータスが低い患者において顕著である [38] 。

ビタミンKターンオーバーの増加

重篤な患者は、ビタミンKの供給不足に加え、ビタミンKの需要増に直面している。この需要増加の要因としては、代謝ストレス、炎症、酸化ストレス、臓器機能障害などが挙げられる。さらに、重症患者は第VII因子の分解が亢進し、基礎にあるビタミンK欠乏症を悪化させる可能性がある [39] 。ビタミンKの需給不均衡は、再利用が不十分な場合に特に問題となる。ビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）は、酸化されたビタミンKエポキシドを活性のある還元型ヒドロキノン型に変換するのに重要な酵素であり、注目されている。ビタミンK拮抗薬は、VKORとビタミンK還元酵素（VKR）の酵素活性を阻害し、ビタミンKの活性型への変換を阻害することで効果を発揮する。ビタミンK拮抗薬は主に体内のアルブミンと結合するため、低アルブミン血症のICU患者では、ビタミンK濃度が不安定になる可能性がある [43] 。

遺伝子多型

ICU患者におけるビタミンK濃度の変動は、遺伝子多型と関連している可能性がある。アポリポ蛋白E遺伝子の特異的多型は、ビタミンKの取り込みに影響を及ぼす。このリポ蛋白は、低比重リポ蛋白と低比重リポ蛋白受容体に結合することにより、ビタミンKの組織への取り込みを促進する [9,44] 。さらに、遺伝子多型は、VKORC1に関連するものを含め、ビタミンK拮抗薬に対する反応の変化に寄与している可能性がある。しかし、GGCX多型とチトクロームP450（CYP）酵素、すなわちCYP2C9とCYP2C19の役割は小さいことが観察されている [45,46,47] 。VKORC1多型を有するビタミンK拮抗薬を使用する場合、出血リスクを低下させるために用量調節が必要な場合がある [11,48]。さらに、コカインを含む様々な薬物はCYP2C9酵素活性を阻害し、ビタミンKの機能に影響を及ぼす可能性がある [45,49]。

ビタミンK欠乏症が重症患者に及ぼす影響

ビタミンK欠乏症はICU患者に重大な影響を及ぼす。しかし、より簡便な診断検査が必要なため、ビタミンK欠乏症の定義は困難である。PIVKA値の上昇はしばしば不顕性欠乏症を示すが、臨床的欠乏症は凝固に影響を受けたときに現れる。ビタミンKが凝固因子産生に極めて重要な役割を果たすことから、欠乏症は低プロトロンビン血症を引き起こし、出血のリスクを高める。まれではあるが、ビタミンK欠乏症に伴う消化管出血の症例が文献で報告されている [41,50]。ICU患者の約15％にみられる肝不全は、凝固因子欠乏症を悪化させ、出血リスクを高める [39] 。

肺の微小血管出血

ビタミンK欠乏症は、ICU患者における微小血管出血またはびまん性肺胞出血（DAH）のリスクを高める。この出血は、肺組織への血液の蓄積を伴うが、クマリン系抗凝固薬によるビタミンK欠乏と関連している [51,52,53] 。DAH中の鉄蓄積は酸化ストレスと炎症を引き起こし、線維性肺疾患の病態生理に寄与する [45,47,54,55,56,57] 。重症例では、DAHは呼吸不全に進行し、人工呼吸が必要となり、死亡率が高くなる。このことは、ICU患者、特にビタミンK再生の障害に関連する遺伝子多型を持つ患者にとって重大な意味を持つ可能性がある。

凝固促進状態

トリアージ理論では、ビタミンK貯蔵量の枯渇は肝カルボキシル化を優先させ、著しい凝固促進性不均衡をもたらすと提唱している [58] 。重症患者はプロテインC濃度が低下し、おそらく遊離型プロテインSから結合型プロテインSへの移行が起こり、より高血栓状態が促進され、血管壁の局所的血栓症はもはや予防できない [58,59,60] 。凝固亢進が凝固因子の消費を増加させ、ビタミンKの貯蔵量をさらに枯渇させるため、この現象は自己増殖的に進行する [61] 。重症患者におけるプロテインSおよびプロテインC濃度の低下の原因としては、消費量の増加、産生量の減少、血管透過性の亢進による過剰な血管外滲出などが考えられる [61] 。敗血症による凝固障害が観察されているが、その原因の一部はプロテインCレベルの抑制であり、微小血管凝固、臓器機能障害、死亡率増加との関連がある [62,63,64] 。また、人工呼吸器獲得肺炎患者では、発症前に肺のプロテインC濃度が低下することが観察されている [60,63]。このことは、ビタミンK欠乏症がある場合にはさらに深刻である。

弾性線維の分解

ビタミンK欠乏症では肝カルボキシル化が促進されるため、その影響は肝臓以外のタンパク質にも及ぶ。肺MGPのカルボキシル化が不十分であると、血管石灰化の制御が妨げられ、肺気腫や肺機能低下を引き起こす可能性がある [58,65,66]。不活性なMGPの指標であるdp-ucMGPレベルが高いことは、弾性線維の分解の促進に関連している [67]。入院中のCOVID-19患者でもdp-ucMGP高値が観察され、侵襲的換気や死亡のリスクが高いことと関連している [67]。これは、COVID-19ウイルスの蛋白分解活性によって説明でき、弾性線維の分解とカルシウム蓄積の増加を伴うマトリックスメタロプロテアーゼを生成し、MGP合成を刺激し、肝外ビタミンK貯蔵量を枯渇させる [58] 。COVID-19で入院した患者におけるビタミンK2補給の効果を検討するために最近実施された無作為化プラセボ対照試験の結果から、このような補給は血栓症のリスクを増加させることなくdp-ucMGPおよびPIVKA-IIのレベルを低下させる可能性があることが示された [68] 。ICU患者におけるマトリックスメタロプロテアーゼレベルの上昇 [69] は、MGPのカルボキシル化のためのビタミンK消費を増加させる可能性がある。未炭酸化MGPの増加は、長期的な動脈硬化、血管および弁膜の石灰化、心不全、および心血管系死亡率の増加とも関連している [70] 。

その他の肝外機能

最近発見されたメカニズムにより、ビタミンKはビタミンK還元酵素として機能するフェロプターシス抑制タンパク質1（FSP1）を介してフェロプターシスを抑制する役割を果たすことが明らかになった。FSP1はビタミンKを対応するヒドロキノンに戻し、強力なラジカル捕捉抗酸化物質としても働く。その結果、フェロプターシスと脂質過酸化から細胞を保護する [71] 。酸化ストレスの際、VKORC1L1とVKORはアップレギュレートされ、VKORC1L1は細胞の生存に重要なビタミンKを介した細胞内抗酸化を促進する可能性がある [72]。ビタミンKはまた、2型糖尿病における血管炎症とインスリン抵抗性を抑制・予防する可能性がある [73,74,75]。さらに、ビタミンKは骨の健康維持に極めて重要な役割を果たしており、骨量の減少が加速し、脆弱性骨折のリスクが上昇する集中治療後の時期には特に重要である [76]。

炎症における役割

ビタミンKは、特に抗炎症作用と抗酸化作用により、感染症、炎症、自己免疫疾患の経過に有益な影響を及ぼす [77] 。さらに、ビタミンKは、ICU患者における潜在的な炎症マーカーとして同定されているGas6のカルボキシル化に関与している。重症敗血症患者では、Gas6の上昇が観察されている [78,79,80,81,82] 。可溶性AxLレベルも同時に上昇し、AxLと結合することでGas6の活性を阻害すると考えられているが、敗血症時のGas6の上昇率はsAxLの上昇率を上回っている［78］。Gas6は、炎症亢進状態における炎症反応を制御する一方で、抗アポトーシス作用と生存促進作用を持つ可能性がある [79]。さらに、Gas6は敗血症の際に好中球の肺への浸潤を抑制する可能性があり、これは急性肺損傷において極めて重要である [79]。最近のCOVID-19の研究では、dp-ucMGPが重症度マーカーになる可能性が示唆されている。入院患者と重症のCOVID-19患者の両方で、dp-ucMGPレベルは高かった [67,83]。特に、ICUの非生存者では、経時的にdp-ucMGP値が高くなった [67,83]。

ビタミンKの補充

ビタミンK補充に関するICUでの研究では、状態は改善したが血漿の正常化は不完全であった（表2）。ランダム化比較試験は現在進行中である。重症患者はビタミンKの補充に十分に反応しないことがあり、理想的な投与量と投与経路は不明である [39,84]。

投与経路

ICU患者は、特にICU滞在中にビタミンK欠乏症を発症または持続した場合、十分なビタミンKが不足している可能性がある [14,15]。ビタミンKは経口、静脈内、皮下、筋肉内投与が可能である。経口投与の場合、吸収は胆汁酸塩、他の脂質の存在、膵酵素に依存する [28] 。過剰な抗凝固療法を受けている患者は、筋肉内または皮下投与により血腫形成のリスクが高まる [39] 。さらに、皮下投与は予測不能であり、効果が低い可能性がある [85,86]。静脈内投与は、血行動態不安定およびアナフィラキシー反応を引き起こす可能性がある。したがって、ゆっくりとした点滴速度を維持すべきである [87,88]。ビタミンKサプリメントの経口投与ではINR比の低下が緩徐であるのに対し、静脈内投与ではINR低下の速度は用量依存的であることが研究で示されている [89] 。

投与の種類

ビタミンK依存性凝固因子の合成速度は様々であるため、最適なビタミンK補充量とタイミングを確立する必要がある [24] 。ICU患者に10mgのビタミンKを繰り返し静脈内投与したところ、2回連続投与後に最も有意な変化がみられた [90] 。包括的なレビューでは、ICU患者には少なくとも1mgを毎日経口投与するか、10mgを毎週静脈内投与することが提案されているが、さらなる研究の必要性も強調されている [91] 。過剰抗凝固症例では、ビタミンKの静脈内投与と経口投与により、24時間以内にINRを改善することができる [92] 。10mgのビタミンK1を24時間後に静注すると、未炭酸化肝外Gla蛋白は減少したが、正常化しなかった。同様に、抗生物質を長期間使用している重症の小児では、ビタミンKの体重依存的な単回投与（0.5mg/kg、最大10mg）を行っても、ビタミンK欠乏症に変化はみられなかった [93] 。さらに、高齢のICU患者では、より高用量のビタミンKの長期投与が必要となる可能性がある [94] 。観察研究では、ビタミンK2がK1よりも優れた心血管保護作用を有することが示唆されている [95,96]。しかし、治療試験でもビタミンK1と同様の効果が証明されている [97] 。最近の動物実験では、ビタミンK2が急性肺障害の治療選択肢となりうることが示されている。ビタミンK2は、炎症、アポトーシス、フェロプトーシス、エラスチン分解を制御することにより、急性肺損傷を緩和する可能性がある [98] 。これは、ビタミンK2の半減期が長いためかもしれない [66] 。

非出血性重症患者におけるビタミンK

術前のINR上昇の補正には一般的にビタミンKが用いられるが、非出血の重症患者には日常的にビタミンKの投与は推奨されない [99] 。プロトロンビン複合体（PT-INR）時間が延長している患者には、ビタミン拮抗薬を使用しなくても、また肝不全でなくても、ビタミンKの静脈内補充が行われる場合がある [100] 。ビタミンK1の静脈内補充は、PT時間を短縮し、ビタミンK依存性凝固因子活性およびトロンビン形成を増加させることができる [24] 。正常な生理状態では、ビタミンKの補充は主にビタミンK依存性タンパク質の肝外カルボキシル化の亢進を目標とする [101,102,103] 。VKOR活性は肝細胞よりも血管平滑筋細胞の方が3倍高いが [104] 、これはおそらくビタミンKが非常に効率よく肝臓に輸送されるためであろう。このことは、ICU患者で観察されるPT-INR値に対するビタミンK補給の影響が限定的であることを明らかにし [105]、また、非補給成人におけるMGPとOCの非カルボキシル化形態の存在を説明するものと考えられる [7,106,107]。

ビタミンK拮抗薬

ビタミンK拮抗薬の過剰な抗凝固作用に対抗するビタミンKの役割は、十分に確立されている [108,109]。ビタミンKの補充は、ビタミンK摂取量の日内変動を減少させ、INRをより安定させ、出血性合併症を減少させる可能性がある [55,110,111]。ビタミンKの補充は、INRが治療レベル以下に低下して血栓塞栓リスクを高めることがないように、INRを注意深くモニタリングしながら行う必要がある [112] 。逆に、ビタミンKの補充は、ビタミンK欠乏症ではしばしば低下する抗血栓活性を高める可能性がある [55] 。ビタミンKは凝固促進作用と抗凝固作用を示すため、これらの作用のバランスは、投与するサブタイプ特異的ビタミンKによって影響を受ける可能性がある [113] 。ビタミンK1は特に凝固促進作用を示し、凝固促進蛋白はC蛋白やS蛋白よりも増加する [24]。

考察

ICU患者におけるビタミンK欠乏の危険因子には、供給不足、吸収不良、抗生物質の使用、生理的消費の増加、リサイクル障害などがある。このスコープレビューは、このような集団におけるビタミンK欠乏の機序と結果について検討した初めてのものである。ICU患者のビタミンKの状態を分析した6件の研究によると、多くの患者は入院時および入院中に（亜）臨床的欠乏症に陥っている可能性がある [14,15,16,83,114,115] 。ビタミンK欠乏症は、PTは正常であるがPIVKA値が高いという不顕性ビタミンK欠乏症にみられ、肝カルボキシル化により肝外ビタミンK機能がマスクされている可能性がある [15]。その結果、微小血管凝固、臓器機能障害、死亡リスクの増加が起こりうる [62,63,64] 。ICUでのビタミンK欠乏症は、入院中に悪化し、肝機能を低下させ、凝固因子の産生を損なう可能性がある。これにより、DAHを含む様々なレベルでの出血事象が引き起こされ、炎症が誘発され、場合によっては人工呼吸を必要とする呼吸不全や有害な転帰につながる可能性がある。さらに、短期的な影響にとどまらず、ICU患者は肺や心血管系の血管石灰化など、ビタミンK欠乏の長期的な影響に耐える可能性がある [58,65,70]。ビタミンK補充が臨床転帰に及ぼす影響については、ほとんど研究されていない。Dahlbergらによる観察研究では、ビタミンK補充後30日、90日、180日の死亡率に有意差は観察されなかった(100)。Sulaimanらは、ビタミンK補充は血栓症、ICU滞在の延長、機械的人工呼吸のリスクの上昇と関連することを見出した。重要なことは、このことは肝疾患とINR値の延長を伴う重症患者においてのみ観察されたことである [116] 。

ICU患者におけるビタミンKの状態の評価

ビタミンKの状態を評価するための様々なバイオマーカーが存在し、それぞれに長所、限界、解釈上の課題がある。しかし、これらのバイオマーカーを用いた研究のほとんどは、健康なボランティアを対象としている。フィロキノンやメナキノンの測定には様々な方法がある。カルボキシル化されていない、あるいはカルボキシル化されていないオステオカルシン、MGP、PIVKA-IIなどのバイオマーカーは、肝臓や骨組織などのビタミンKの状態や貯蔵状態を反映するものとして提案されている。PT、PTT、凝固因子のような従来の指標は、ビタミンKの状態を評価するには比較的感度が低く、非特異的である。ビタミンKの肝機能と肝外作用を考慮すると、正確な評価には両方の機能をカバーする包括的なマーカーが必要である。ビタミンKの様々な役割を区別するために、独立した評価が可能である（図4）。

図4

ビタミンKの状態の評価 図4 赤い矢印はビタミンK欠乏による測定値の変化を示す。ビタミンKの状態を定量することは、様々な食事摂取量やサプリメントなしでビタミンK2を検出することの複雑さのために困難である[84]。ビタミンKはトリグリセリドに富むリポ蛋白と一緒に循環しているため、測定精度を上げるには、調整と絶食検体が必要かもしれない [84,114]。肝ビタミンKの状態の評価は、一般的にプロトロンビン時間（PT）とPT-internal normalized ratio（PT-INR）に依存しているが、PTは特に肝機能障害や血液疾患の存在下では感度に欠ける。さらに、PTは抗凝固薬や肝外機能を無視し、もっぱら血液凝固促進薬に集中するため、得られる知見は限られている。その結果、ビタミンKの全体的な状態を不完全に反映することになる [117] 。非カルボキシル化第II因子（PIVKA-II）、脱リン酸化非カルボキシル化MGP（dp-uc MGP）、非カルボキシル化オステオカルシン（ucOC）などの非カルボキシル化gla蛋白質は、肝外ビタミンK使用量を評価するために注目されている。しかし、dp-uc MGPやucOCの上昇が、必ずしも肝タンパク質のカルボキシル化が最適でないことを示すとは限らない [106,118]。重篤な疾患では、おそらく急性期反応のためにPIVKA-II値が上昇し、解釈を複雑にする [15] 。毒蛇の毒液を用いたEchis timeは、ビタミンKの状態を評価する代替法となる。Echis timeは毒蛇の毒（Echis carinatus）を用いて、正常なプロトロンビンとPIVKA-IIを活性化してトロンビンを形成させる。その結果、ビタミンK欠乏があってもエキスタイムは正常範囲内にとどまり、凝固因子の産生が不十分な場合にのみ延長する。しかし、他の重症患者への適用にはさらなる検証が必要である [119] 。y-カルボキシグルタミン酸（gla）のような尿中バイオマーカーは、ビタミンK依存性蛋白質の状態全体を反映するが、24時間尿サンプルが必要であること、食事摂取量との相関がないこと、除脂肪体重に依存することなどの限界がある。BioRender.comで作成

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さらに、ビタミンK1およびK2の生物学的利用能と半減期、および消化管におけるフィロキノンからメナキノン-4への変換の違いにより、ビタミンKレベルを評価する複雑さが増している[67]。血漿中K濃度の個人間および個人内変動は、肝蓄積が反映されているかどうかの解釈をさらに複雑にする [84] 。カルボキシル化されていないオステオカルシンやマトリックスGla蛋白の上昇は、必ずしも肝ビタミンK依存性蛋白のカルボキシル化が最適でないことや、ビタミンKの利用可能性が不十分であることを示すとは限らない。さらに、最適なカルボキシル化レベルはまだ定義されていない。これは、ビタミンK摂取時に肝γ-カルボキシル化が優先されるためかもしれない [67,103,118]。ICU患者におけるPIVKA-II値の上昇の臨床的関連性は依然として不明であり、それが潜在性欠乏症を示すかどうかも不明である。PT-INRが正常であると同時にPIVKA-II値が上昇していることが、一般のICU患者や敗血症患者で観察されている [15,120]。この現象は、ICU患者の急性期反応と関連していると提唱されている。PIVKA-IIの産生は、ビタミンK濃度が十分であるにもかかわらず、タンパク質の供給量と翻訳後カルボキシル化能のバランスが崩れるために、異化期に起こる可能性がある [15,114,121]。カルボキシル化されていない蛋白レベルの上昇の臨床的意義を確認するためには、血漿レベルの低下が肝予備能や肝機能に影響を及ぼすまでのタイムラグを考慮し、さらなる調査が必要である [114] 。Gas6は、ビタミンK欠乏の信頼できる指標ではないかもしれないが、敗血症患者における疾患の重症度を示すマーカーとなる可能性はある。疾患、傷害、感染に対する重症患者の代謝反応は、食事摂取量や栄養状態に関係なく、検査結果に独立して影響を及ぼす可能性がある。これらの病態で一般的に観察される炎症の存在は、血中濃度を解釈する際にある程度の複雑さをもたらす [26,122]。

長所と限界

本スクリーニングレビューは、重症患者におけるビタミンKの役割について初めて検討したものである。より多くの観察研究が必要であること、ランダム化比較試験がないことなど、いくつかの限界があった。ビタミンK欠乏症の検出と治療のための有効な検査がないため、研究の比較が複雑でメタ解析の妨げとなった。重症のICU患者におけるビタミンK欠乏症の基準値が確立されていないことも比較を複雑にした。臨床的ビタミンK欠乏症と潜在性ビタミンK欠乏症の鑑別は、主要な臨床転帰への影響を調査した研究が限られているため困難であった。

まとめ

要約すると、本研究は、重症患者におけるビタミンK欠乏症の有病率と進行性を強調し、凝固機能障害、人工呼吸の延長、死亡率増加の潜在的リスクを浮き彫りにした（図5）。しかし、ビタミンK値の分析方法に関する知識はまだ不足している。これは主に、このような集団におけるビタミンKの状態を評価するための特殊な検査の使用に関するコンセンサスがないことと、重症患者におけるビタミンKの役割が過小評価されていることによる。ビタミンK1の異常値がなくても、ビタミンKの肝外機能がすでに低下している可能性があることを認識することが重要である [84] 。

図5

日常臨床における重症患者のビタミンK管理のための実用的ツール。この図は、重症患者におけるビタミンK管理の概要を示したものである。重症患者はビタミンK欠乏症の有病率が高いことが知られており、ICU入室中に悪化する可能性がある。リスクのある患者カテゴリーを示した。ビタミンK濃度の評価の複雑さは、様々な診断検査が利用可能であることによって、さらに複雑になっている。今のところ、重症患者におけるビタミンK欠乏症の最適な診断法に関するコンセンサスは得られていない。重症患者におけるビタミンKの1日最低摂取量については、国際的なガイドラインが作成されている。しかし、ビタミンK欠乏症を改善するための最適な投与量や投与経路については不明確なままである。さらに、この図はビタミンK欠乏症のリスクのある患者をモニタリングすることの重要性を強調している。略語 PIVKA：ビタミンK欠乏またはアンタゴニストによって誘導されるタンパク質、dp-ucMGP：脱リン酸化-脱カルボキシル化マトリックスGlaタンパク質、ucOC：脱カルボキシル化オステオカルシン。BioRender.comで作成

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潜在性ビタミンK欠乏を反映するPIVKA-IIを評価することも選択肢の一つであろうが、その信頼性は患者が異化状態にないことが条件となる。重症患者、特に抗凝固薬の有無にかかわらず多剤を使用している患者において、薬理遺伝学的プロフィールを事前にマッピングすることは有益であり、検討に値する。このアプローチは、待機的ICU入院において有用と思われた [123] 。しかし、緊急入院患者に対する有益性を検討するためには、さらなる研究が必要である。

重症患者は、European Society for Clinical Nutrition and Metabolism（経腸栄養1500kcalあたり120mcg、非経口栄養では150mcg）やAmerican Society for Parenteral and Enteral Nutrition（非経口栄養では150mg、男性では1日120mcg、女性では1日90mcg）などの団体によって概説されているビタミンK必要量を満たすために、かなりの経腸栄養または非経口栄養を必要とする [25,26]。患者が非経口栄養（PN）支持に頻繁に使用される静脈内脂質からビタミンKを投与される可能性があることに注意することが重要である。脂質の静脈内投与は、プロポフォールを投与されている患者の持続的鎮静と同時に行われるが、このプロポフォールには乳化製剤として10％の大豆油が含まれている。大豆油がビタミンKの重要な供給源であることは注目に値する [124,125]。さらに、重篤な患者はビタミンKの吸収能力が低下しており、潜在的に需要が増加しているため、欠乏症に陥りやすい。VKORC1多型を有する患者またはビタミンKの過剰摂取のある患者には、個別化された栄養摂取が不可欠であろう。欠乏症を軽減するために、ビタミンKを含むマルチビタミンの十分な投与またはビタミンKの間欠的補充が推奨される。これまでのところ、重症患者に対する至適投与量は不明であるが、その主な理由は、ビタミンKを補充したにもかかわらずビタミンK濃度が正常化しなかったという補充研究があるためである [24,105,116]。最低1日1mgまたは週10mgの経口投与が考えられる [23,91]。

抗生物質を服用している患者、ICUに長期入院している患者、肺障害のリスクのある患者は、ビタミン補給量を増やす必要があるかもしれない。また、ビタミンK欠乏の潜在的な長期的影響を緩和するために、ICU退院後もビタミンK補充を継続することを考慮するのが賢明であろう。重症患者におけるビタミンK欠乏の長期的影響を検討した研究はないが、ビタミンK補給は安全である。血栓イベントのリスクを増加させることはない [7] 。しかし、ビタミンK拮抗薬を使用する場合は、INRが治療域に収まるように監視することが重要である。ビタミンKの補充が重症患者のビタミンK状態を改善し、ひいては人工呼吸器の持続時間や死亡転帰に影響を及ぼすかどうかは、今後の研究の余地がある。さらに、リスクのあるグループを特定し、個人に合ったビタミンK投与量を決定するためには、さらなる研究が必要である。

データおよび資料の利用可能性

今回の研究ではデータセットの作成および解析は行われなかったため、本論文ではデータの共有は適用されない。検索戦略はオンラインデータサプリメントに記載されている。

略語

CYP：

シトクロム

DAH：

びまん性肺胞出血

Dp-ucMGP：

脱リン酸化非カルボキシル化MGP

FSP1：

フェロプターシス抑制タンパク質1

Gas6：

成長停止配列-6タンパク質

GGCX

γ-グルタミルカルボキシラーゼ

Gla：

γ-カルボ-グルタミン酸

ICU

集中治療室

MGP

マトリックスGlaタンパク質

MK

メナキノン

NPC1L1

ニーマン・ピックC1様1型 (NPC1L1)

OC

オステオカルシン

PIVKA

ビタミンK非存在下または拮抗下で誘導されるタンパク質

PT

プロトロンビン時間

PT-INR：

プロトロンビン時間-国際標準化比（PT-INR）

SR-BI

スカベンジャー受容体クラスBタイプI

ucOC：

非カルボキシル化オステオカルシン

VKOR

ビタミンKエポキシド還元酵素

VKR

ビタミンK還元酵素

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著者情報

著者および所属

  1. 集中治療医学・研究部門、ゲルダーセ・バレイ病院、ウィリー・ブラントラーン10、6716 RP、エーデ、オランダミシェル・カルメン・パウルス、イムレ・ウィレマイン・ケヒンデ・クウ、アーサー・レイモンド・フーベルト・ファン・ザンテン

  2. Division of Human Nutrition and Health, Nutritional Biology, Wageningen University & Research, HELIX (Building 124), Stippeneng 4, 6708 WE, Wageningen, The NetherlandsMichelle Carmen Paulus, Imre Willemijn Kehinde Kouw, Michiel Gerard Juliaan Balvers & Arthur Raymond Hubert van Zanten

  3. マーストリヒト大学健康・医学・生命科学部薬理学・毒物学科、Universiteitssingel 40, 6229 ER, Maastricht, The NetherlandsMarjolein Drent & Aalt Bast

  4. 間質性肺疾患（ILD）センター・オブ・エクセレンス、聖アントニウス病院、ニーウェハイン、Koekoekslaan 1、3435 CM、ニーウェハイン、オランダMarjolein Drent

  5. ILDケア財団研究チーム、Heideoordlaan 8, 6711NR, Ede, The NetherlandsMarjolein Drent & Aalt Bast

貢献

MCP：概念化、方法論、形式分析、原稿執筆。MD: 概念化、方法論、原稿執筆。IWKK: 概念化、方法論、原稿執筆。MGJB：方法論、原稿執筆。AB: 原案執筆。ARHvZ：概念化、方法論、原稿執筆。著者全員が最終原稿を読み、承認した。

著者

Arthur Raymond Hubert van Zanten宛。

倫理宣言

倫理承認および参加同意

該当なし。

出版に関する同意

該当なし

競合利益

Van Zanten教授は、AOP Pharma社、Abbott社、Baxter社、Cardinal Health社、Danone-Nutricia社、DIM3社、Fresenius Kabi社、GE Healthcare社、InBody社、Mermaid社、Rousselot社、Lyric社から、諮問委員会、講演、研究、旅費などの謝礼を受けていることを報告した。その他の著者は特記すべきことはない。

その他の情報

出版社ノート

シュプリンガー・ネイチャーは、出版された地図の管轄権の主張および所属機関に関して中立を保っている。

補足情報

補足資料 1.

権利と許可

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転載と許可

この記事について

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ビタミンK：重症患者における潜在的ミッシングリンク-スコープレビュー。Crit Care 28, 212 (2024). https://doi.org/10.1186/s13054-024-05001-2

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  • 2024年5月17日受領

  • 受理2024年6月24日

  • 2024年7月1日発行

  • DOIhttps://doi.org/10.1186/s13054-024-05001-2

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