腸内バイオマーカーについての視点を変える必要があるか？腸管炎症性疾患における差異のある豊富な細菌を特定するための公開データマイニングのアプローチ

ORIGINAL RESEARCH（オリジナル研究）論文
Front. Cell. Infect. Microbiol.、2022年11月21日
Sec. 健康および疾患におけるマイクロバイオーム
https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.918237
この記事は研究トピックの一部です
腸内常在菌と病原体のコロニー形成と存続のメカニズム

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腸内バイオマーカーについての視点を変える必要があるか？腸管炎症性疾患における差異のある豊富な細菌を特定するための公開データマイニングのアプローチ
Laura Vega1、Laura Bohórquez1、Juan David Ramírez1,2、Marina Muñoz1* の各氏。
1ロサリオ大学自然科学部微生物学・バイオテクノロジー研究センター（CIMBIUR）、ボゴタ、コロンビア
2アイカーン医科大学マウントサイナイ校病理学・分子細胞医療学科分子微生物学研究室（米国ニューヨーク州ニューヨーク市
はじめに 腸内細菌は、宿主の生理機能に影響を与える複数のプロセスに関与しているため、マイクロバイオームのホメオスタシスの乱れが疾患や二次感染につながるとされてきた。マイクロバイオームとそれを構成する微生物のコミュニティ（マイクロバイオータ）の重要性を考慮して、病態、食事、宿主のライフスタイルと相関する細菌であるバイオマーカーという言葉が作られた。しかし、ある病態に関連する細菌群集はまだ正確に定義されていないため、腸管バイオマーカーの研究には大きな未開拓の分野が残されています。

方法：ここでは、いくつかの腸管炎症性疾患患者とその対照者の腸内細菌叢の記述に焦点を当てた研究の公開データを解析した。これらの解析により、疾患患者とその対照群との間で異なる量の細菌を同定することを目指した。

結果 その結果、Fusobacterium、Streptococcus、Escherichia/Shigellaなどの頻度の高い細菌が、対照群と比較して疾患患者で多く存在し、グループ間で差があることがわかった。一方、FaecalibacteriumやPhascolarctobacteriumのような潜在的に有益な細菌も確認され、対照群ではより高濃度であった。

考察 私たちの結果は、ある種の炎症性疾患に関する先行研究ですでに報告されていたものと対照的であるが、バイオマーカーの定義を再定義または拡大するために、より包括的なアプローチを検討することの重要性を強調するものである。例えば、宿主の環境要因や遺伝的要因だけでなく、細菌群内の多様性も考慮する必要があり、さらには、in vivoおよびin vitroのアプローチによるこれらのバイオマーカーの機能検証も検討する必要があります。以上のことから、腸内細菌叢におけるこれらの重要な細菌群は、次世代プロバイオティクスとしての可能性や、特定の腸疾患の治療法設計のための機能性を有している可能性があると考えられる。

1 はじめに
腸内細菌叢は宿主の健康を調整する因子であり、人体の「必須臓器」として提唱されている（Ding et al.） 微生物の生態を説明するためには、（i）異なる領域に属する微生物のコミュニティを指す「マイクロバイオータ」と、（ii）マイクロバイオータをその構造要素、代謝物、およびそれらが生息する環境との相互作用とともに考える「マイクロバイオーム」という二つの概念が基本となります（Berg et al.） 腸内マイクロバイオームが介入する主な生物学的プロセスは、代謝の調節、上皮の発達の調節、宿主の自然免疫反応への影響であり、結果として、これらのプロセスは宿主の生理的恒常性の維持に寄与しています。生理的恒常性とマイクロバイオームの機能の崩壊は、通常、糖尿病、炎症性腸疾患、アレルギー、病原体による二次感染などの疾患状態に反映されます（Wangら、2017年；Fengら、2018年）。

次世代シーケンサー（NGS）技術による16s-rRNA遺伝子の超可変領域の配列決定は、腸内細菌叢の組成説明、特に、細菌叢の高い割合（1ml当たり1011〜1012個の細菌細胞）を構成する細菌群の組成説明に広く実施されている（Walter and Ley, 2011; Rinninella et al, 2019; Liu et al, 2021）。さらに、微生物叢の組成研究により、複数の要因（宿主の遺伝、食事、環境要因など）に応じて、これらの細菌の存在量や存在感も変化するため、宿主の生活習慣や病気の状態に関連した細菌群集を特定することが可能になりました（Feng et al.） このアプローチでは、微生物叢の組成に関する情報だけでなく、微生物叢の機能性に関する情報を得ることができるため、マイクロバイオームの研究を拡大するためにメタゲノム研究が実施されているほどである（Liu et al.、2021）。

2011年、微生物叢の構成を層別化するために腸型という用語が提案され、これにより3つの明確に定義された頻度の高い細菌群集が確立されました。Bacteroides（腸型1）、Prevotella（腸型2）、Ruminococcus（腸型3）です（Arumugamら、2011；ChengとNing、2019；Di Pierro、2021）。しかし、いくつかの研究は、これらの3つの離散的なクラスタの構造ではなく、これらの微生物メンバーの連続性を報告し、ベータダイバーシティ分析を通じて空間的に観察したときにこれらのクラスタの重複を示したことを考慮して、この分類は議論されてきた（Yatsunenkoら、2012；Korenら、2013；Knightsら、2014；Costeaら、2018）。同様に、これらのエンテロタイプは、経時的に個体において低い安定性を呈するため、この微生物叢のパターンの概念を異なる研究集団に外挿することは慎重に行うべきである（Costea et al.、2018年）。

エンテロタイプの概念の限界に伴い、腸内細菌叢のバイオマーカーという用語が提案され、これは生物学的状態の測定可能な指標、すなわち疾患状態、生活習慣、または食事と相関する細菌群として理解されている（Gorvitovskaia et al.、2016年）。例えば、Faecalibacteriumは、酪酸（腸の恒常性を維持するための重要な代謝産物）の生産者であり、大腸がん、炎症性腸疾患、さらには慢性腎臓病などの疾患を持つ被験者では、これらの疾患を持たない被験者と比較してその存在量が減少することから、潜在的に有益な細菌として認識されています（Sokolら、2008、Jiangら、2016、Ferreira-Halderら、2017、Lopez-Silesら、2018）。一方、Fusobacteriumは、大腸がん患者のがん腫で高濃度に検出されることから、病変の重症度を高めることでがんの進行を促進することが示唆され、潜在的な病原細菌と考えられている（Kostic et al.）

これらの細菌群集は、宿主の何らかの状態と関連していることが頻繁に報告されているにもかかわらず、このような分断的な結果には、微生物叢組成に影響を与える複数の要因を考慮する必要がある。したがって、ある病態に関連する細菌群集はまだ正確に定義されておらず、この研究分野での情報を拡大し続けることで、異なる健康状態や宿主疾患におけるいくつかの細菌群集の役割を理解することが不可欠である。また、腸内細菌叢の潜在的なバイオマーカーを同定するために研究によって実施される様々な統計解析手法（DESeq2、LEfSe、ALDEx2、ANCOMなど）があり、あるホスト状態において重要なコミュニティを分析することになると、結果がばらつく（Nearing et al, 2022）。したがって、本研究は、炎症性腸疾患を有する被験者が、疾患を有さない被験者と比較して、存在量に差を示す可能性のあるこれらの分類群を分析することを目的とする。本研究の結果は、疾患状態に関連する特定の細菌の潜在的な有益または病原性の役割を説明したこれまでの知見を支持するものとなる。同様に、これらの存在量の異なる細菌は次世代プロバイオティクス（NPG）として提案することができ、それらの病原性コミュニティは疾患診断検査の設計に有用であり、有益なコミュニティは宿主の健康状態を促進するために導入することができると考えられる。

2 材料と方法
2.1 公開データの検索とデータベースの構築
PubMedにおいて、以下の検索アルゴリズムにより、検索基準に合致する学術論文の検索を行った。「腸内細菌叢"[Title/Abstract] AND "Disease of Interest"[Title/Abstract]) NOT (レビュー). このクエリーは、2021年2月から2022年9月の間に実施された。シークエンスデータが公開されている研究のみを対象とした。このクエリで検索された研究の中から、確立された基準に適合すると思われるものをレビューし、その後、以下の10のカテゴリーを含むデータベースで整理した： a) 著者、 b) 研究のタイトル、 c) 出版年、 d) 対象疾患、 e) 公開リポジトリ、 f) 公開リポジトリにおける研究のアクセッション番号、 g) サンプルタイプ、 h) シークエンスプラットフォーム、 i) 16s-rRNA 超変量領域、 j) 研究で実装したプライマーの集合。以下、いくつかのカテゴリーについて詳述する。

2.1.1 公開リポジトリ
2.1.1 公開リポジトリ 研究データが公開されており、ダウンロード可能なリポジトリのことである。特に、European Nucleotide Archive と NCBI の Sequence Read Archive が最も頻繁に利用されるリポジトリであった。各研究は、リポジトリ内でその位置を特定することができる固有のアクセッション番号を持っていた。

2.1.2 サンプルタイプ
これは、研究で収集され、腸内細菌群集を記述することができるサンプルを指します。ここでは、症例および対照の生検または便サンプルのいずれかを考慮した。

2.1.3 シーケンスプラットフォーム
本試験で採用した次世代シーケンサーに相当する。イルミナは、1サンプルあたり数千リードを生成するため、微生物叢の解析に最も使用されているプラットフォームの一つであり、そのエラーレートは第3世代シーケンスプラットフォームよりも低く、バイオインフォマティクス解析は比較的標準化されているので（Liuら、2021）、我々の包括基準では、イルミナまたはRoche 454のみが考慮された。また、より多くの研究を調査し、結果として最終的なデータセットに多くのデータを含めるために、Roche 454を検討しました。

2.1.4 超可変領域とプライマーセット
リボソーム遺伝子16s-rRNAには、高度に保存された領域に挟まれた9つの超可変領域（V1-V9）がある（Barb et al.、2016）。微生物叢の細菌群集を記述する研究は、シーケンスプロセスから得られたリードの分類割り当てを実行するために任意の領域をターゲットにすることができますが、最もターゲットとなる領域、そして高品質の結果を取得する領域はV4領域です。(Kim et al., 2011; Gursoy and Can, 2019)。各研究において、著者らは細菌群集を記述するために、16s-rRNAの選択された超可変領域を配列決定するためのプライマーのペアを実装した。ここでは、データ量が制限されるため、特定の超可変領域にクエリーを制限しなかった。

2.2 包含基準および除外基準
本研究では、以下の腸管炎症性疾患を有する成人被験者を登録した研究を対象とした。大腸がん（CRC）、クローン病（CD）、潰瘍性大腸炎（UC）、過敏性腸症候群（IBS）、Clostridioides difficile 感染（CDI）、およびそれらの健康対照被験者（HC、疾患を持たない被験者）を登録した研究を対象とした。そこで、次世代シーケンサー（IlluminaプラットフォームまたはRoche 454）を用いて、症例群および対照群の腸内原核生物群集を記述することを目的とした研究を中心に、文献の系統的レビューを実施した。具体的には、16s-rRNAの異なる超可変領域のアンプリコンベースのシークエンシングを採用した論文を対象とした。また、被験者から生検または糞便を採取した研究も対象とした。逆に、その時点で2つ以上の疾患を持つ患者を対象とした論文は、解析から除外した。同様に、疾患を持つ被験者に治療を実施した研究も除外した。ただし、最初のタイムポイントの配列のみを検索する縦断的な研究は、データベースが堅牢であるとみなした。

2.3 バイオインフォマティクスと統計解析
各研究の公開配列をダウンロードし、品質管理および分類学的配分を行った。最初は、FastQCとMultiQC（Andrews, 2010; Ewels et al., 2016）を用いて、配列の品質管理を行った。その後、必要に応じてQIIME2を用いて配列からバーコードを除去した（Bolyen et al.、2019）。これらの配列の分類学的割り当てを、マイクロバイオーム解析のための推奨パイプライン（https://benjjneb.github.io/dada2/tutorial.html）（Callahan et al., 2016）を実装したRパッケージDADA2を用いて実施した。最初に、個々のリードは20から30の間のPhredスコアを考慮してフィルタリングされ、次にフォワードリードとリバースリードがマージされた。その後、アルゴリズムは、配列中のキメラを除去するために使用されるAmplicon Sequence Variant（ASV）のテーブルを推論し、構築した。最後に、これらのASVは、参照データベースSILVA v138.1 (McLaren and Callahan, 2021)を実装する分類学的割り当てのプロセスに供された。検討した研究の配列深度正規化は、各研究によって提供される情報の損失を伴うため、実施しなかった（Gloorら、2017；Willis、2019）。

微生物叢組成の記述的分析のために、各疾患に含まれる研究の分類学的割り当ての結果を統合し、各疾患のグローバルデータセットを作成した。リードカウントの正規化や、tax_glom関数（McMurdie and Holmes, 2013）による決定した分類学的ランクでのASVのマージなど、データの前処理にはphyloseqパッケージを実装した。細菌群集の豊かさ推定を決定するためにAbundance-based Coverage Estimator（ACE）を計算し、研究グループ内の群集の多様性を推定するためにShannon-Weaver指数およびSimpson指数を計算した。2つの研究グループ間の豊かさと多様性の統計的な違いは、正規性検定に従って、Mann-Whitney検定またはT検定（p値<0.05）で評価された。β多様性解析では、主座標分析、Bray-Curtis算出距離、距離行列を用いた並べ換え分散分析（adonis）を実施し、クラスタリングの統計的差異を評価した。phyloseqパッケージは、上記の解析と、各疾患の2つの研究グループにおける門レベルでの分類学的組成を記述するために実装されたものである。門の記述は、各疾患について、それを構成するすべての研究を考慮して行われた。さらに、読み取り数が100に満たないすべての系統を「その他」のカテゴリーに分類した。2つの研究グループ間の最も支配的なphylaの統計的検定は、p値<0.05を考慮し、Mann-Whitney検定で評価された。CDIの研究については，選択した研究のうち1件しか記述的に分析できなかったという特殊なケースが提示された（Duan et al.，2020）ので，この疾患はその後の分析から切り捨てた。

その後、各研究で検討された2群（症例と対照）間の存在量に差がある属を特定するために、マイクロバイオームの組成分析（ANCOM）の枠組みを実行した（Mandal et al.、2015；Nearing et al.、2022）。ANCOMについては、閾値0.7、p値<0.05を考慮した。したがって、対照と症例の間でその存在量に統計的に有意な差がある細菌属が選択された。その結果、存在量の異なる細菌属が2つ以上の研究で共有されている場合、その細菌属は腸管炎症性疾患と関連があると考えられた。ANCOM結果の可視化を容易にするため、各研究グループ（症例と対照）で有意差のある属の読み値を合計とみなして、各属の相対存在度を算出した。統計解析および対応する図の作成は、すべて R v.4.1.0 と reshape2, tidyverse, ggplot2, hrbrthemes パッケージ (R Core Team, Vienna, Austria) を用いて実施した。図 S1 は、ここで言及したデータ検索、バイオインフォマティクス、統計解析の簡単な説明を提供する（図 S1）。

3 結果
3.1 データセットの説明
PubMed のクエリにより、大腸がん 563 件、クローン病 361 件、潰瘍性大腸炎 582 件、過敏性腸症候群 286 件、Clostridioides difficile 感染 177 件、合計 1,969 件の論文が検索された。その結果、一部の論文は、研究対象基準に合致しない、研究によって提供されたメタデータが症例と対照サンプルの区別を可能にしない、研究のシーケンスデータに対応するアクセッション番号がリポジトリで見つからない、下流での解析にはシーケンスの質が低すぎるなどの理由で廃棄された。包含基準評価、品質検証、DADA2による分類学的割り当ての後、解析された研究の合計は、CRCについて5件（Lu et al, 2021; Du et al., 2022; Konishi et al., 2022）、CDで8件（Forbes et al., 2018; Zhou et al., 2018a; Braun et al., 2019; Lloyd-Price et al., 2019; Weng et al., 2019; Alam et al., 2020; Bourgonje et al, 2022; Pisani et al., 2022）、UCについては9つ（Bajer et al., 2017; Halfvarson et al., 2017; Forbes et al., 2018; Zhou et al., 2018a; Lloyd-Price et al., 2019; Weng et al., 2019; Alam et al, 2020; Quraishi et al., 2020; Bourgonje et al., 2022; Pisani et al., 2022）、IBSについて4件（Zhuang et al., 2018; Zhu et al., 2019; Wang et al., 2020; Rogers et al., 2021）、CDIについてはDuan et al., (2020) 1件であった。言及された研究の追加情報は、補足データ 1 に記載されている。

3.2 大腸がん患者は対照群と比較して高い細菌濃度を示す
ACE richness estimatorは、対照群と比較して大腸がん患者群で高い値を示した（p-value <0.001, [T test] ）。また、多様性指標については、2つの研究グループ間で均質な結果が観察された（p-value >0.05, [Mann-Whitney] ）（図1A）。PCoAについてはアドニス検定で有意な結果が得られたにもかかわらず（r2 = 0.01055, p-value <0.001）、疾患群と対照群のクラスターは空間的に重なり合っていた。また、両グループで最も多く存在する門は、それぞれFirmicutes、Bacteroidota、Proteobacteriaであった。ただし、プロテオバクテリア門は、対照群では有病群よりも相対量が少なかった（p値 <0.001, [Mann-Whitney] ）。一方、Firmicutes門は、大腸がん患者群と比較して、対照群内でより高い相対量を示した（p-value <0.001）[Mann-Whitney]。最後に、Bacteroidota門の存在量には、2つの研究グループ間で有意な差は観察されなかった（p値>0.05、[Mann-Whitney]）。

図1
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図 1 大腸がん（CRC）に焦点を当てた研究の統合のための記述的分析。(A)CRCとその対照群（HC）のASVについて計算したα多様性指標。統計的な違いはT検定で評価した（***p-value <0.001）。(B) CRCを持つ被験者とそれぞれの対照者（HC）のASVの主座標分析（PCoA）。β多様性の統計的差異はアドニス検定で評価した（r2 = 0.037、p値 <0.001）。(C)各群の相対的存在量。Firmicutes、Bacteroidota、Proteobacteriaが優勢であった。

3.3 クローン病シナリオにおける細菌多様性の減少
一般に、クローン病の被験者は、対応する対照群と比較して、細菌ASVの豊かさが低いことを示した（p値 <0.0001, [Mann-Whitney] ）。同様に、ShannonおよびSimpson指数も、クローン病の被験者では対照群と比較して低い細菌多様性を示した（p-value <0.0001, [Mann-Whitney] ）（図2A）。主座標分析（PCoA）では、大腸がんの被験者とそれに対応する対照群のサンプルの間に差分的なクラスタリングを示し（adonis、r2 = 0.05543, p値<0.001）、これは一方のグループと他方を区別するいくつかの細菌群集の存在を示唆している（図2B）。両群で優勢だったのはFirmicutes、Bacteroidota、Proteobacteriaで、いずれも研究群間でその存在量に有意差が見られた。例えば、Firmicutesは対照群と比較してクローン病の被験者では存在量が少なかった（p値 <0.001、[Mann-Whitney]）。一方、BacteroidotaとProteobacteriaは、対照群と比較して、クローン病患者群において高い存在比を示した（p-value <0.001, [Mann-Whitney] ）(Figure 2C)。

図2
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図2 クローン病（CD）に焦点を当てた研究の統合のための記述的分析。 A）CDを持つ被験者とそれぞれの対照（HC）のASVについて計算されたアルファ多様性測定値。Mann-Whitney検定およびT検定により統計的な差異を評価した（***p-vlaue <0.001）。(B) CDを持つ被験者とそれぞれの対照者（HC）のASVの主座標分析（PCoA）。β多様性の統計的差異はアドニス検定で評価した（r2 = 0.025, p値 <0.001）。(C) 各研究グループの相対的存在量。FirmicutesはCD被験者で有意に減少している。

3.4 潰瘍性大腸炎と対照群では、Bacteroidota の細菌数と存在率がほぼ同じである。
α多様性指標では、潰瘍性大腸炎の被験者で低い多様性が観察され（p値<0.05、[Mann-Whitney]）、細菌の豊かさは同等で、Shannon指標とSimpson指標では群間で有意差があった（図3A）。あるいは、PCoAでは、アドニス検定で有意な結果が得られたものの、両群のクラスタリングの差は示さなかった（adonis, r2 = 0.01644, p-value <0.01）（図3B）。この場合、優勢な植物群はFirmicutes、Bacteroidota、Proteobacteriaであることもわかった。ここで、図3Cは2つの研究グループ間でBacteroidotaの存在比が類似していることを示している（p値> 0.01, [Mann-Whitney])。しかし、統計的検定では、潰瘍性大腸炎患者と比較して、対照群ではFirmicutesの存在量が有意に高いことが示された（p-value< 0.05, [Mann-Whitney]）。最後に、Proteobacteriaは、潰瘍性大腸炎患者において、対照群と比較して有意に高いことが示された（p-value< 0.001, [Mann-Whitney]）。

図3
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図3 潰瘍性大腸炎（UC）に焦点を当てた研究の統合のための記述的分析 (A) UCとそれぞれの対照（HC）のASVについて計算されたアルファ多様性測定値。統計的な違いは、マン・ホイットニー検定で評価された（***p-vlaue <0.001）。(B) UCとそれぞれのコントロール（HC）のASVの主座標分析（PCoA）。β多様性の統計的差異はアドニス検定で評価した（r2 = 0.012、p値 <0.01）。(C)各群の相対的な存在量。UC群ではProteobacteriaがより多く存在することが示された。

3.5 過敏性腸症候群の被験者は、対応する対照群と比較して、放線菌の存在量が少なかった。
α多様性指標では、IBS被験者とその対照群との間で細菌の豊富さと多様性が同程度の値を示した（図4A）。β多様性解析については、研究グループのクラスタリングに注目し、アドニス検定により、クラスタの分布が有意に異なることがわかった（アドニス、r2 = 0.023, p値 > 0.01）（図4B）。また、FirmicutesとBacteroidotaが優勢であり、これらの系統の存在量は2つの研究グループ間で同様であった（p-value >0.05, [Mann-Whitney]) (Figure 4C)。逆に、IBS被験者では、対照群と比較して、放線菌門の存在量が低いことが観察された（p-value< 0.01, [Mann-Whitney] ）(Figure 4C)。

図4
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図4 過敏性大腸症候群（IBS）に焦点を当てた研究の統合のための記述分析。 A）IBSの被験者とそれぞれの対照（HC）のASVについて計算したアルファ多様性測定値。統計的差異はMann-Whitney検定で評価した（p-value >0.05）。(B) 本疾患の被験者群とそれぞれの対照群のASVについての主座標分析（PCoA）。β多様性の統計的差異をアドニス検定で評価（r2 = 0.023, p-value >0.01）。(C) 各研究グループのフィラの相対的存在量。Firmicutes, Bacteroidota, Actinobacteriotaが優勢であった。

この結果は、腸の疾病にこれらの菌が関与している可能性を示唆している。しかし、Firmicutesのようないくつかの系統の中には、微生物叢の機能的な違いを持つ属の多様性が存在する（Gorvitovskaia et al.、2016）。そこで、後述の解析では、門レベルで見出された差異をより特異的に探索できる属レベルの解像度を考慮し、腸内細菌叢において重要性を持つ潜在的なメンバーの特定に焦点を当てた。

3.6 腸管炎症性疾患における豊富な属の違い
腸管疾患に関連する可能性のある候補についての解析の解像度を上げるために、各疾患の研究グループで同定された属についてANCOMワークフローを実行した。表1には、2つのグループ（症例と対照）間のいくつかの細菌属の存在量に有意差を示した研究が含まれており、これはANCOMがp値<0.05と閾値0.7を促したことを意味します。分析した研究の中には、ANCOMを実行しても属の存在量に有意差が認められなかった（p>0.05）ため、表1には含まれていないものがある。

表1
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表1 分析した各研究で、研究グループ（症例と対照）間で存在量に差のある属を示す。

一般に、いずれかの疾患を呈した被験者では、健常対照者と比較して、病原とみなされるいくつかの細菌属の存在量が多かった（表1）。大腸がん患者では、FusobacteriumやStreptococcusの濃度が高く、Blautiaのような有益と考えられる細菌は減少していた（図5A）。また、5つの大腸がん研究のうち3つの研究で、大腸がん被験者では対照群と比較してペプトストレプトコッカス属が有意に高いことに注目した。クローン病研究でも同様で、クローン病被験者では、関連するいくつかの細菌（フェカリス菌、クリステンセネラ属R-7グループ、ローズブリア属）が対照群と比較して減少していることが確認された。一方、クローン病患者では、Fusobacterium, [Clostridium] innocuum group, [Ruminococcus] gnavus group, Eggerthella, Escherichia-ShigellaおよびStreptococcusなどの細菌が濃縮されていた（Figure 5B）。

図5
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図5 各研究の有意に差のある存在量の属の相対的存在量のバブルプロット。(A) CRC被験者とそれに対応するコントロール(HC)における差次的な存在量の属。(B)CDとその対照群(HC)で差分化された属。(C) UC被験者とそれに対応する対照群（HC）において差次的に豊富な属。(D) IBS被験者とそれに対応する対照群（HC）で差次的に豊富な属。各属の相対的な存在量は、各研究でその属が示したリードの数を合計し、この存在量に差がある属のグループのリードを合計とみなして計算した。

その結果、潰瘍性大腸炎の被験者では、Faecalibacterium、Christensenellaceae R-7グループ、Akkermansiaの存在量がコントロール被験者と比較して低いことが確認された。さらに、潰瘍性大腸炎の被験者では、対照群と比較して、[Ruminococcus] gnavus group、[Clostridium] innocuum group、Streptococcusが統計的に有意に増加していることが示された（図5C）。また、過敏性腸症候群の被験者では、[Eubacterium] eligens group, [Ruminococcus] gnavus group, Lachnospiraceae NK4A136 groupの存在量が増加した。過敏性腸症候群の被験者では、Escherichia-ShigellaとStreptococcusがそれぞれの対照群と比較して減少していることが観察されたが、この2つの属が大腸癌とクローン病の被験者で増加していることを考えると興味深い（図5D）。

ANCOMに基づくこれまでの結果から、各疾患の2つの研究グループ間で有意な存在量の差を示すことが多い細菌属を同定することができました。同定された菌属は以下の通りである。Streptococcus, [Clostridium] innocuum group, [Ruminococcus] gnavus group, Fusobacterium, Prevotella_9, Escherichia-Shigella, Phascolarctobacterium, Faecalibacterium, Roseburia, Christensenellaceae R-7 group.である。Lactobacillus, Flavonifractor, Parasutterella, Lachnospira, Gemella, Ruminococcus, Veillonella, Erysipelatoclostridium, Lachnoclostridium, UCG-002, UCG-005, Subdoligranulum, Dialister, Romboutsia and Bacteroides...など。これらの細菌属は、腸管炎症性疾患のシナリオにおいて、腸内細菌叢の中で重要な役割を担っている可能性がある。さらに、2つの研究グループで異なる量の細菌が存在することを考慮し、オリジナル研究の結果と本研究で得られた結果を比較した。例えば、大腸がんは、原著論文と本研究の両方で、異なる菌量を持つことが確認された属の間の一致度が最も高い疾患であった。一方、潰瘍性大腸炎は、原著論文と本研究で得られた結果の一致度が最も低い疾患であった（補足データ2）。

4 考察
腸内細菌型という用語は、当初、腸内細菌叢のうち頻度が高く、一見して明確に定義された3つの細菌集団を表すために導入されたものであった。しかし、このクラスタリングがこの種の状態における重要な分類群を覆い隠す可能性があることを考慮すると、この概念は疾患状態を予測するのに適切ではないことが示唆されている（Knightsら、2014；ChengおよびNing、2019）。そこで、Gorvitovskaiaら、2016は、これらが生物学的状態の測定可能な指標として機能し、宿主の疾患状態またはライフスタイルに関連する細菌群として考えることができるので、バイオマーカーという用語を提案した（Gorvitovskaia et al.，2016）。しかしながら、特定の疾患シナリオと関連する可能性のある腸内細菌叢のバイオマーカーの同定および特性評価は、広範な分野であり、まだ研究途上である。このため、本研究では、大腸がん、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群という4つの腸疾患の状態において関連性のある、いくつかの異なる豊富な細菌を提案することを目的としました。

微生物相データのα・β多様性推定は、この場合、疾患を持つ被験者とその対照群との間で、その構成を区別するための第一近似である。当初、クローン病の被験者は、対照群と比較して細菌ASVの豊かさと多様性が低く（図2A）、これは他の研究で報告されていることと一致する（Sankarasubramanian et al, 2020）。逆に、大腸がん（図1A）、潰瘍性大腸炎（図3A）、過敏性腸症候群（図4A）の被験者について計算したアルファ多様性指標は、それぞれの対照群と対照的に、同等または高い細菌多様性を示した。大腸がん患者では、微生物叢の中で有益菌の代わりに病原性細菌が悪化しているため、微生物の多様性が高いことが報告されている。この仮説は、同じシナリオが観察された潰瘍性大腸炎の被験者にも適応できる（Fengら、2015）。一般に、PCoAプロットは、アドニス検定で有意な結果を促したにもかかわらず、2つの研究グループ間で定義されたクラスタリングを示さなかった（図1B-図4B）。前述は、セントロイドの分散に差があれば有意差が示されるという検定の原理に基づいて説明できる（Anderson and Walsh, 2013）。最後に、研究グループ（症例と対照）上の支配的なフィラの記述に関する我々の結果は、FirmicutesとBacteroidotaのフィラが腸内細菌叢で最も豊富で頻繁であると記述されている先行研究で提案されたものと一致している（Daveら、2012；Zouら、2019）。

ANCOMによって得られた結果は、炎症性腸疾患で考慮される2つの研究グループ間でしばしば存在量に差がある25の細菌分類群を同定することを可能にし、したがって、これらの疾患の状態に関連する可能性がある。Mancabelliら、2017によって開発された同様の研究では、被験者の健康な状態に関連する属（すなわち、Barnesiella、Alistipes、Ruminococcaceae UCG-005など）、および任意の腸の炎症性疾患を有する被験者で増加した属（すなわち、Streptococcus）に対応するいくつかの潜在的な普遍的バイオマーカーが特定されました（Mancabelli et al.、2017）。これは、大腸がん（図5A）、クローン病（図5B）、潰瘍性大腸炎（図5C）の被験者でもストレプトコッカス属が増加していた本研究の結果とは対照的であった。特に、Streptococcus gallolyticus subsp.gallolyticusは大腸がんや炎症性腸疾患の患者で発見されており、これらの亜種はβカテニン経路を介して細胞増殖を促進することで大腸がんの発生を促すとされています（Kumar et al.2018; Sheikh et al.2020) 。前者は、大腸がんやクローン病などの疾患に潜在的に関連する属としてのストレプトコッカスの我々の知見を検証し、今後の研究がこれらの疾患を有する対象におけるこれらの亜種の同定および特徴付けに焦点を当てることができるようにする。さらに、この細菌の存在が宿主の代謝経路や細胞プロセスにどのような影響を与え、病気の状態を悪化させたり促進させたりするのかを理解するために、宿主の代謝およびトランスクリプトームプロファイリングを実施することが可能である。

さらに、我々の結果は、有益な細菌の減少が観察される一方で、特定の疾患状態（表1）において潜在的な病原性細菌の濃縮が見られるという、先行研究で提案された内容を強調している（Karlssonら、2012；Fengら、2017；Wangら、2017；Lopez-Silesら、2018；Aiら、2019；Daoら、2019）。例えば、PhascolarctobacteriumとFaecalibacteriumは酪酸産生菌であり、潜在的な有益菌と考えられている。本研究では、これらの細菌は、クローン病（図5B）、潰瘍性大腸炎（図5C）または過敏性腸症候群（図5D）の被験者で減少しており、これは腸の恒常性の乱れを反映していると思われる（Xu et al, 2021; Zakerska-Banaszak et al., 2021）。一方、Fusobacteriumが大腸がん被験者との関連から広く研究されていることはよく知られており（Kostic et al., 2012）、これは我々の結果と一致している（図5A）。興味深いことに、Guoら、2019の研究では、クローン病患者と対照被験者の間でFusobacteriumとFaecalibacteriumの割合が逆であることが示唆された；これは、この疾患の被験者とそれぞれの対照者に対する我々の結果と一致する（図5B）（Guoら、2019）。

Ruminococcus] gnavus属群は、クローン病および過敏性腸症候群の被験者のグループで有意に高かった（図5B、D）。Ruminococcus] gnavus groupのようないくつかの分類群が特定の疾患状態において高濃度で報告されていることから、Lachnospiraceae科の有益な役割については議論がある（Vacca et al.、2020）。以前の研究では、この属とクローン病との関連は、この細菌による炎症性多糖の産生に起因する可能性が指摘されています（Hall et al.、2017年）。とはいえ、この同じファミリーに属するある種の有益な分類群は、Sellimonas intestinalisの場合のように、腸の恒常性に影響を与える特定の疾患の回復段階で確認されています（Muñoz et al.） 最後に、クローン病の被験者と潰瘍性大腸炎の被験者で濃縮された属の1つとして[Clostridium] innocuumグループが見つかったことで、この属を炎症性腸疾患（IBD）で重要な細菌群集の1つとして強調することができるだろう。いくつかの研究は、C. innocuumがバンコマイシンに耐性であり、クローン病および潰瘍性大腸炎患者で抗生物質関連下痢、重症大腸炎、および腸管外感染を引き起こすことが報告されていることを考慮し、重要な病原菌として強調している（Chiaら、2018；Chernyら、2021；Leら、2022）。

上記のように、本研究は、腸管炎症性疾患シナリオにおける微生物叢組成の研究において開発された以前の知見を支持するものである。本研究で同定された差次的に豊富な細菌のいくつかは、有益な特性（すなわち、Faecalibacterium）（Sokolら、2008；Ferreira-Halderら、2017；Heら、2021）または潜在的に病原性の特性（すなわち、Fusobacterium）（Kosticら、2012；Amitayら、2017；Zhouら、2018b）に関して既に広範囲に研究されてきた。したがって、我々の発見は、腸内細菌叢におけるこれらの細菌の関連性に関する先行研究の報告を確認するものである。あるいは、上記の細菌ほど研究されていない、差次的に豊富な細菌も確認した（例えば、Flavonifractor、Subdogranulum、Romboutsiaなど）。したがって、腸内細菌叢の病態に関連すると思われるこれらの細菌について、さらに詳細に調べる必要がある。さらに、疾患内で存在量に差のある細菌があることにも気がついた。例えば、ペプトストレプトコッカス属は、5つの大腸がん研究のうち3つの大腸がん被験者で存在量の増加を示し、この細菌がこの特定の疾患と関連することが示唆された（図5A）。言及した結果は、大腸癌の被験者がペプトストレプトコッカスの濃縮を呈する最近の知見と対照的であり（Osmanら、2021；Zhangら、2021）、この細菌がFusobacteriumと共起する可能性さえ示唆されている（Kwongら、2018）。

さらに、本明細書で見出されたこれらの差次的に豊富な細菌の一部は、宿主の疾患を特徴付けるアンバランスによって被験者に存在する可能性があることを考慮する必要がある。考慮すべき別の選択肢は、これらの差次的に豊富な細菌が、宿主の健康に悪影響を及ぼし、既存の状態を悪化させるか、または疾患の進行との関連性を有する可能性があることである。これとは別に、酸化ストレスは、IBDや大腸癌などの腸の炎症性疾患においてしばしばシナリオとなり（Dam et al., 2019; Basak et al., 2020）、腸上皮細胞はこれらの炎症反応の間に活性酸素種や活性窒素種を生成します（Gibson et al.、2014）。その結果、嫌気性から好気性または通性嫌気性分類群の割合が高くなる（Dam et al.、2019）。したがって、これらの通性嫌気性菌種は、健康な腸の他の嫌気性常在菌と比較して、増加した酸化ストレスに耐えるという利点がある可能性がある。実際、本明細書で見つかった差次的に豊富な細菌であるRuminococcus gnavusは、IBDシナリオにおいて酸化ストレスに対処できる細菌として報告されている（Hall et al.、2017）。

それにもかかわらず、本研究では、シークエンスデータの有無や解析に利用できる配列の質により、検討した疾患の一部で研究数が少ないなどの制約がある。一方、特定のプライマーペアは16s-rRNAの超可変領域の増幅効率が高いことが報告されており、その結果、腸内細菌叢の細菌群集をより正確に記述できると考えられる（Mancabelli et al.、2017）。しかし、本研究では、16s-rRNAのユニークな超可変領域や特定のプライマーのペアは、解析するデータ量を減らす傾向があるため、クエリーの基準としては考慮しなかった。16s-rRNAの対象となる超可変領域によって、細菌の分類や存在量が異なる可能性がある（Tremblay et al.，2015）。例えば、V3-V4とV1-V2を対比する場合、後者では一部の細菌分類群が十分に検出されず、一部の分類群の多様性が過大評価される可能性がある（Seedorf et al., 2014; Chen et al., 2019）。そのため、V1-V4をターゲットにすることで、細菌のクラスタリングに高い解像度が得られることが示唆されている（Chen et al.、2019）。本研究では、各疾患はほとんどの研究で共通の超可変領域を持っています。例えば、大腸がんの研究では主にV1-V2領域のシーケンスが行われ、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群の研究ではV3-V4またはV4領域のシーケンスに集中していました（補足データ1）。これらの領域の系統解像度は異なるが、炎症性腸疾患において異なって豊富に存在するそれらの属を特定するためのこの最初のアプローチにおいて情報を提供している（Yang et al.、2016）。また、今後の微生物叢の研究では、微生物叢の細菌組成を記述するための超可変領域の選択基準を統一する必要がある。

宿主とマイクロバイオータの相互作用における病原性と有益性の両方のメカニズムを明らかにするために行われる前向き研究は、大規模集団において、横断的および縦断的に、環境因子、メタボローム、トランスクリプトーム、遺伝子型などの宿主因子を考慮して実施されるべきである。同様に、これらの研究では、複数のオミックス解析と高度な計算ツールを使用して、バイオマーカーとしての候補を疾患シナリオに相関させることができる（Metwalyら、2022）。例えば、16s-rRNAの完全な配列決定は、細菌群集の記述のためのアプローチとして考慮されるべきであり、これにより種レベルでの分類学的割り当てが可能となり、それに伴い腸内細菌叢におけるこれらの群集の理解が深まる（Matsuoら、2021）。あるいは、マイクロバイオーム特性評価のためのメタゲノム・アプローチは、構成マイクロバイオータコミュニティの記述、その機能性に関する情報の取得、さらには特定の分類群のゲノムのアセンブリに必要な情報量を提供することになる。

ゲノムアセンブリは、細菌群集の分類群内の多様性を研究するための便利なアプローチとなっており、これらの下位集団に機能プロファイルの違いが存在する可能性があることを考慮している。この例として、Faecalibacterium prausnitziiの系統群は、異なる抗生物質耐性マーカーと抗炎症性および炎症性インターロイキンの差動変調を呈する（Martín et al.、2017）。一方、ゲノム解析は病原性変異体の特徴づけにも適用されており、例えば、宿主の炎症反応と発癌反応を刺激することで病原性に寄与するFadAアドヒシンのパラログを提示する変異体、Fusobacterium varium Fv113-g1の場合（Sekizuka et al.、2017）である。バイオマーカーを腸の病態に関連付ける最終段階として、今後の研究では、in vivoおよびin vitroの手順を用いて、これらのバイオマーカーの機能検証を行う必要がある（Metwaly et al, 2022）。

我々は、ここで見つかった25の細菌分類を、バイオマーカーとしてではなく、腸の炎症性疾患と関連性のある、差次的に豊富な細菌と呼ぶことを提案する。前述したように、バイオマーカーは、食事の種類、宿主のライフスタイル、または病態に関連する可能性がある分類群として理解されている。しかし、バイオマーカーという用語は、コミュニティにおけるそれらの支配的な分類群の記述に適用されることも提案された（Gorvitovskaia et al.、2016）。したがって、この用語は、最も豊富な分類群が必ずしも宿主の健康状態または疾患状態において重要な役割を果たすとは限らないため、混乱を招く可能性がある。さらに、1つの種内において、腸内細菌叢およびマイクロバイオームに異なる影響を与える機能的特性が存在する可能性を考慮すると、バイオマーカーの概念は、重要な細菌群集のタクサ内の多様性に影響を受けるであろう（Segata, 2018）。

以上を踏まえると、現在のバイオマーカーの定義を再定義または拡張し、あるシナリオにおいて存在または存在量に差のあるそれらの細菌コミュニティを考慮するとともに、タクサ内レベルで起こりうる機能差の評価を行うことが必要であると考えられる。また、臨床バイオマーカーは、定量的で再現性があり、大規模集団や民族を超えて疾患を予測する精度を示すべきであることを考慮する（Metwaly et al.、2022）。しかし、特定の細菌分類を宿主の何らかの疾患状態に関連付ける場合、以下の変数を考慮する必要がある：宿主の遺伝的、代謝的、および免疫的要因の評価、ならびにこれらの分類が微生物叢の他のメンバーとの相互作用を有する可能性があること。さらに、特定の健康シナリオにおいて、これらの細菌群集を識別するための統計的手法を確立することが重要である。特に潰瘍性大腸炎とクローン病において、オリジナル研究と今回得られた結果の一致度が低いことがその証拠である（Supplementary Data 2）。このような結果の違いは、配列の精密化から分類学的な割り当てまで、使用された手法の機能によるものと思われる。

腸内細菌叢に関連する細菌群を同定することで、特定の健康状態や疾患と腸内細菌叢の構成との関連性に関する知見を拡大することができる。また、これまで健康増進剤として利用されてこなかった微生物、さらには遺伝子組換え微生物もNGPに含まれることから、重要な細菌群集の候補は次世代プロバイオティクス（NPG）として提案される可能性がある。新しいシークエンスと遺伝子組換え技術により、これらの重要な細菌群の同定は、NGPの開発、特に特定の疾患の治療を目的としたNGPによる治療法の設計に貢献する可能性がある（O'Toole et al, 2017; Chang et al.、2019）。

データの利用可能性に関する声明
本研究で提示されたデータセットは、オンラインリポジトリで見つけることができます。リポジトリ/レポジトリの名前とアクセッション番号（複数可）は、論文/補足資料に記載されています。

著者による貢献
MM、JDR、LV はデータベースへのクエリーの方法を定義した。LVとLBはデータ処理、解析、データの可視化を行った。MMとJDRは原稿を修正・編集した。すべての著者が論文に貢献し、提出された原稿を承認した。

謝辞
本研究を支援した Giovanny Herrera に謝意を表する。

利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係のない状態で実施されたことを宣言する。

出版社からのコメント
本論文で述べられたすべての主張は、著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者のものを代表するものではありません。本論文で評価される可能性のある製品，あるいはそのメーカーが行う可能性のある主張は，出版社によって保証または承認されたものではない．

補足資料
本論文の補足資料は、https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2022.918237/full#supplementary-material に掲載されています。

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キーワード：細菌バイオマーカー、腸管炎症性疾患、差次的豊富菌、有益菌、病原性菌

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Received: 2022年4月12日; Accepted: 2022年4月12日 2022年4月12日; Accepted: 2022年10月31日。
公開：2022年11月21日

編集者

アルバ・ロメロ＝ロドリゲス、メキシコ国立自治大学、メキシコ
査読者：ダグ・ローゼンデール

Doug Rosendale, Anagenix Ltd., ニュージーランド
Aaron White, University of Saskatchewan, カナダ
Copyright © 2022 Vega, Bohórquez, Ramírez and Muñoz. これは、クリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを表示し、本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。本規定に従わない使用・配布・複製は認めない。

*Correspondence: Marina Muñoz, claudia.munoz@urosario.edu.co

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