腸内細菌叢の成熟が食物アレルギーに対するきょうだいの予防効果を媒介する

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アレルギーと臨床免疫学ジャーナル
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食物アレルギーと消化器疾患|152巻3号667-675頁2023年9月

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腸内細菌叢の成熟が食物アレルギーに対するきょうだいの予防効果を媒介する

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(23)00562-6/fulltext

ユアン・ガオ（理学士
ヤコブ・ストックホルム医学博士
マーティン・オヘリー博士
Hanne Frøkiær, PhD
Peter Vuillermin, MBBS, BMedSci, FRACP, PhD
BIS研究グループを代表して
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Published:May 05, 2023DOI:https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.02.034
PlumXメトリクス

背景
年上の兄弟姉妹がアレルギー疾患を予防するメカニズムの根底にあるものは不明であるが、乳児の腸内細菌叢に関係している可能性がある。
目的
年上のきょうだいがいることで、乳児の腸内細菌叢の成熟が促進され、IgEを介する食物アレルギーのリスクが低下するかどうかを調査しようとした。
方法
非選択的出生前サンプリングフレームを用いて作成した出生コホート（n = 1074）において、1ヵ月、6ヵ月、および1歳に糞便サンプルを採取し、1歳時の食物アレルギーの状態を皮膚プリックテストおよび院内食物チャレンジにより判定した。16S rRNA遺伝子アンプリコンシークエンシングを用いてアンプリコン配列の変異を導出した。ランダムサブコホート（n = 323）において、生後1年間の腸内細菌叢の成熟を表すために、糞便アンプリコン配列変異体を用いて各時点の年齢別微生物叢zスコアを算出した。
結果
きょうだいの数が多いほど、1歳時の年齢別微生物叢zスコアが高く（きょうだい1人追加につきβ＝0.15；95％CI、0.05-0.24；P＝0.003）、これは食物アレルギーのオッズ低下と関連していた（オッズ比、0.45；95％CI、0.33-0.61；P＜0.001）。微生物叢の年齢別zスコアは、兄弟姉妹による防御効果の63％を媒介した。同様の関連は低年齢では観察されなかった。
結論
乳児期のIgE介在性食物アレルギーの発症リスクに対する兄姉の防御効果は、1歳時の腸内細菌叢の高度な成熟によって実質的に媒介される。
図解抄録
図のサムネイル ga1
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キーワード
食物アレルギー
微生物叢の成熟
出生コホート
兄弟姉妹
使用した略語
ASV（Amplicon sequence variant）、BIS（Barwon Infant Study）、clr（centered log-ratio）、MAZ（Microbiota-by-age z score）、nTreg（Naive Treg）、OR（Odds ratio）、SCFA（Short-chain fatty acid）、SPT（Skin prick testing）、Treg（Regulatory T）。
衛生仮説は、30年以上前に、世帯の人数が多いほどアレルギー疾患の発生が減少するという観察結果を受けて提唱された。1 アレルギー疾患や喘息に対する世帯人数の多さや兄弟姉妹の多さの予防効果は、20以上の研究で再現されているが、その根底にある根拠は依然として不明である。家庭で飼われているペット、特に犬の存在も予防効果があるようだが2, 3, 4、やはり根本的なメカニズムは不明である。腸内細菌叢は乳幼児期の免疫発達の重要な原動力である5, 6, 7。アレルギー発症に対する兄姉やペット飼育の予防効果は、乳幼児期の腸内細菌叢の発達の違いによって媒介されると考えるのが妥当である。
乳児期の腸内細菌叢の発達を促進する曝露には、経膣分娩8,9、母乳哺育8,10、ペットとの接触11、植物由来の微生物がアクセス可能な炭水化物を多く含む離乳食12などがある。COPSAC2010（n=700）のコホート14では、年齢別微生物叢スコア（MAZ）を用いて、乳児期における腸内細菌叢の成熟の遅れがその後の喘息のリスク因子であることが示された。この所見はPASTURE（n＝930）コホートでも再現され15、家畜のいる農場などの豊かな微生物環境の保護効果は、乳児期の腸内細菌叢の成熟が進むことによって部分的に媒介されるという証拠が示された15。
乳幼児期における腸内細菌叢の健全な確立と機能がアレルギー疾患の予防に寄与する機序の解明は不完全であるが、短鎖脂肪酸（SCFA）による制御性T（Treg）細胞の誘導16, 17, 18や、微生物叢由来のLPSが自然免疫の発達に及ぼす影響などが考えられる7。しかし、腸内細菌叢と乳幼児の免疫系の両方が複雑な個体発生をすることを考えると、腸内細菌叢の健全な形成過程による保護効果は、個々の分類群やメカニズムではなく、複数の経路を介して作用する微生物の共同体によって伝達される可能性が高い15。
現在までのところ、乳幼児期の腸内細菌叢の成熟度とIgEを介する食物アレルギーとの関連を検討したヒトの研究はなく、アレルギー転帰に対する兄弟姉妹やペット飼育の保護効果の媒介における腸内細菌叢の役割も評価されていない。したがって、本研究の目的は、乳児期の腸内細菌叢の成熟が進むと食物アレルギーのリスクが低下するという仮説を検証することであり、この経路が兄弟姉妹の数の増加およびペット飼育の保護効果を媒介するという仮説を検証することであった2。
研究方法
研究デザイン
Barwon Infant Study（BIS）は、2010年から2013年にかけてオーストラリア南東部で、非選択的出生前サンプリングフレーム（n = 1074乳児）を用いて募集された（本論文のオンラインリポジトリ（www.jacionline.org）の図E1を参照）20。1年間のレビューを完了した324乳児のランダムサブコホートは、3組の双子を含み、偏りのない調査のために選択された。本研究は、ランダムサブコホートから1ヵ月、6ヵ月、1年のうち少なくとも1つの時点の糞便16S rRNA配列データを得た乳児（n = 323）に基づいている（本論文のOnline Repository（www.jacionline.org）の図E2を参照）。1歳時に臨床的に食物アレルギーが証明された乳児（n = 60）を、症例コホート計画を用いてランダム標本と比較した（図E2）。食物アレルギーを有するランダムサブコホートの乳児（n = 20）を症例群に含めた。また、1歳時に多感作の乳児（n = 34；ランダムサブコホートから12人）を、多感作のないランダムサブコホートの乳児と比較した（図E2）。本研究はBarwon Health Human Research and Ethics Committee（HREC 10/24）の承認を得た。
共変量
乳児の性別（女性/男性）、兄姉の数、ペットまたは家畜の所有、分娩様式（選択的帝王切開/緊急帝王切開、経膣分娩）、母乳育児期間（週）、固形食導入年齢に関する情報は、予定された診察時に記録された（表I）。
表I 研究対象児の特徴
因子 開始時出生コホート ランダムサブコホート 食物アレルギー 多感作
N 1074 323 60 34
双子ペア, n (%) 10 (0.9) (乳児20人) 3 (0.9) (乳児6人) 1 (1.7) (乳児2人) 1 (2.9) (乳児2人)
子どもの性別, n (%)
 女性 519 (48.3) 147 (45.5) 27 (45.0) 14 (41.2)
 男 555 (51.7) 176 (54.5) 33 (55.0) 20 (58.8)
兄姉の数
 0 481 (44.8) 121 (37.5) 25 (41.7) 15 (44.1)
 1 375 (34.9) 128 (39.6) 28 (46.7) 14 (41.2)
 2 177 (16.5) 61 (18.9) 6 (10.0) 4 (11.8)
 3 以上 40 (3.7) 12 (3.7) 1 (1.7) 1 (2.9)
 不明 1 (0.1) 1 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0)
ペットまたは家畜の有無 n (%) 798 (74.3) 239 (74.0) 33 (55.0) 21 (61.8)
 犬 595 (55.4) 174 (53.9) 20 (33.3) 12 (35.3)
 猫 267 (24.9) 83 (25.7) 12 (20) 10 (29.4)
 小型哺乳類 30 (2.8) 8 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0)
 鳥類 75 (7.0) 21 (6.5) 8 (13.3) 3 (8.8)
 魚類・爬虫類 117 (10.9) 33 (10.2) 5 (8.3) 2 (5.9)
 その他のペット 45 (4.2) 15 (4.6) 1 (1.7) 1 (2.9)
 家畜 74 (6.8) 19 (5.9) 1 (1.7) 1 (2.9)
分娩様式, n (%)
 選択帝王切開 179 (16.7) 68 (21.1) 10 (16.7) 4 (11.8)
 緊急帝王切開 156 (14.5) 40 (12.4) 10 (16.7) 4 (11.8)
 経腟分娩 739 (68.8) 215 (66.5) 40 (66.6) 26 (76.4)
授乳の有無, n (%)
 授乳なし 22 (2.0) 3 (0.9) 2 (3.3) 0 (0.0)
 <4週未満 144 (13.4) 36 (11.1) 2 (3.3) 1 (2.9)
 4-26 週 236 (22.0) 85 (26.3) 14 (23.3) 9 (26.5)
 26-52 週 562 (52.3) 198 (61.3) 42 (70.0) 24 (70.6)
 不明 110 (10.2) 1 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0)
固形食の最初の導入（週）、中央値（IQR） 20 (4.0) 20 (4.0) 20 (6.0) 20 (2.0)
卵の初回導入＊（週）、中央値（IQR） 32 (7.0) 32 (6.8) 32 (8.0) 32 (8.0)
C-section、帝王切開による分娩、IQR、四分位範囲。
∗ BISコホートで最も多かったアレルゲン。
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臨床的測定
1歳時にQuintip（Hollister-Stier Laboratories, Spokane, Wash）を用いて、以下のアレルゲンに対する皮膚プリックテスト（SPT）を実施した：牛乳、卵白、ピーナッツ、ゴマ、カシューナッツ、ダニ（Dermatophagoides pteronyssinus 1）、猫アレルゲン、犬アレルゲン、ライグラス、Alternaria tenuis（Stallergenes）。アレルゲンに対する感作は、以前に報告されたように、ヒスタミン陽性コントロールの存在下で、陰性コントロール（生理食塩水）で得られたものより少なくとも2 mm大きいSPTの膨疹サイズと定義した21。食物アレルギー（IgE介在性）は、1年後のSPT陽性結果に加え、最近の急性アレルギー反応の臨床歴および／または所定の中止基準を用いた正式な院内開放食物チャレンジと定義した21。オープン・フード・チャレンジ（生卵を含む）は、HealthNuts研究の有効なプロトコルを用いて、臨床管理下で実施された23 ：

5分以上の非 接触性蕁麻疹が3つ以上同時に発生した；

嘔吐または下痢；

血管浮腫；

アナフィラキシー（循環障害または呼吸障害）。
多感作とは、1歳時点で2つ以上のアレルゲン（食物または航空アレルゲン）に対する感作と定義した。
糞便検体の採取と処理
妊娠36週目の母親および生後1ヵ月、6ヵ月、1年目の乳児から採取した糞便サンプルは、凍結または新鮮（4時間以内に採取した場合）の状態で検査室に届けられ、小バイアルに分注後、分析まで-80℃で保存した。DNAはQiagen PowerSoil DNA Isolation Kit（Cat#12888-100）を用いて抽出し、ドライアイスでJ. Craig Venter Institute（メリーランド州ロックビル）に運んだ。16S rRNA遺伝子のV4領域21用のユニバーサルプライマーを用いて292 bpの産物を増幅し、Illumina MiSeqプラットフォームで塩基配列を決定した。アンプリコン配列バリアント（ASV）は、DADA2 v1.12.1ライブラリ24を用い、標準的な「ビッグデータ」およびペアエンドビッグデータワークフローに基づいて決定した25。デフォルト以外のパラメータ選択は、トリミングおよびフィルタリング、切断長230順方向および140逆方向、最大予想エラー2、学習エラーnreads 2×107、サンプルはバッチ内でプール、分類学的割り当てはSILVA Nr v128データベースを参照として用いた。ASVの系統樹は、Callahanらの記述に従ってPHANGORN v2.5.526を用いて構築した25。2500リードペア未満のサンプルは以降の解析から除外した。
短鎖脂肪酸
SCFA の代謝物レベルを 1 歳時の糞便サンプルで測定した。糞便サンプルのアリコートをドライアイスでCommonwealth Scientific and Industrial Research Organizationの研究所（オーストラリア、アデレード）に輸送した。キャピラリーガスクロマトグラフィー（5890 series II Hewlett Packard、オーストラリア）を用いて、酢酸、プロピオン酸、酪酸のSCFAを定量した。研究者は実験群について盲検化された。
血液サンプルの採取と処理
臍帯血（30mL）をシリンジで採取し、直ちに保存料フリーのヘパリンナトリウム（ファイザー、10IU/mL）を含む20mLのRPMI1640（ギブコ、ライフテクノロジーズ）に加えた。血液サンプルは、処理するまで（採取から18時間以内）ローラー上で室温に保った。単核球は密度勾配遠心分離（Lymphoprep；AxisShield）により単離し、単核球中の免疫集団はフローサイトメトリーにより分析した27。
免疫細胞のフローサイトメトリー
免疫細胞集団は、3チャンネルフローサイトメーター（FACSCalibur；Becton Dickinson）を用いたフローサイトメトリーで解析した27。装置の設定にはアイソタイプコントロールを使用し、これらの設定によるポジティブゲーティングは終始維持された。Treg細胞サブセットを識別するため、単離した単核球のサンプルを抗ヒトCD4-PEおよび抗ヒトCD45RA-PECy5で既述のように染色した28。 一次抗体染色後、サンプルをPBSで洗浄し、2％ホルマリンで固定した。一晩の固定後、細胞を透過処理し（0.5% Tween）、抗ヒトFoxP3-Alexa Fluor 488で染色した。細胞はCD4+ T細胞にゲーティングされ、CD4+/CD45RA+/FoxP3lowナイーブTreg（nTreg）、およびCD4+/CD45RA-/FoxP3high活性化Treg、非抑制性FoxP3+ T細胞（CD4+/CD45RA-/FoxP3low）、およびFoxP3陰性T細胞（CD4+/FoxP3neg）に分類された27,29。
統計とデータ解析
すべてのデータ解析は、マイクロバイオームデータを管理するためにphyloseqパッケージ31を用いてRで行った30。全サンプルのASVカウントの2.6%を占める総カウント数0.01%未満のASVを除去した後、ASVカウントに偽カウント（+1）を加え、ASV行列を中心対数比（clr）変換した。MAZs14は、ランダムサブコホートをトレーニングセットとし、年齢と乳児の腸内細菌叢組成との関係をランダムフォレスト回帰モデルに基づいて算出した。モデルは、RパッケージrandomForestを用いて、10,000本の木を用いて推定した（他のパラメータはすべてデフォルト）。食物アレルギーまたは多感作を有するがランダムサブコホートには含まれない乳児のMAZ（図E2）は、ランダムサブコホートに基づいて構築されたモデルによって予測された。微生物叢の成熟の指標は、以前に記載されたように計算した：微生物成熟度＝（予測微生物叢年齢-微生物叢年齢の中央値）；およびMAZ＝微生物成熟度／（予測微生物叢年齢のSD）。 14,32MAZの単位増加あたりの臨床転帰（食物アレルギーまたは多感作）のオッズ比を求めるために、ランダムサブコホート内の乳児および1歳時に食物アレルギーまたは多感作と診断されたがランダムサブコホートにはいなかった乳児に基づいて、1カ月、6カ月、および1歳時のMAZの関数としての転帰について一般化線形モデルを当てはめ、パッケージ調査を用いて設計ベースのSEを推定するために逆確率重み付けを用いた33。性別および卵の初回摂取を含む潜在的交絡因子を分離原因基準34に基づいて選択し、推定値を10％以上変化させたものを一般化線形モデルに含めた（本論文のオンラインリポジトリ（www.jacionline.org）の表E1および表E2を参照）。未調整推定値および交絡因子調整推定値の両方、オッズ比（OR）、95％CI、およびP値が報告された。我々は、MAZを予測するモデルにおいて最も重要な25のASV（ASVをランダムに並べ替えたときの平均二乗誤差の増加に従って）を選択し、Welch t検定を行って、これらのASVが食物アレルギーのある乳児とない乳児で異なって豊富であるかどうかを調べた。
生後1ヵ月、6ヵ月、および1歳時のMAZについて、兄弟姉妹の数、家庭内のペットの有無（表Iに示すように、犬／猫が最も多い）、分娩様式、母乳哺育期間、および固形食の導入を別々に線形回帰モデルに当てはめた。サンプリング時点を超える授乳週数は、生後1ヵ月、6ヵ月、1年についてそれぞれ4週、26週、52週で置き換えた。臍帯血中のnTreg細胞の割合が高いほど食物アレルギーのリスクが低いことから35、生後1ヵ月、6ヵ月、および1年におけるMAZを臍帯血中のnTreg細胞のレベル（clr変換27）に回帰し、臍帯血中のnTreg細胞のレベルが生後1年のMAZと関連しているかどうかを調査した。傾き（β）、95％CI、P値を報告した。ピアソン相関検定を用いて、兄弟姉妹の数と猫、犬、または家庭内のペットとの相関を調べた。相関係数（r）、95％CI、P値を報告する。母親の腸内細菌叢が乳児の腸内細菌叢の構成に影響を及ぼすことから36、1ヵ月、6ヵ月、および1年における母親のPrevotella copri（ASV54）保菌とMAZとの関連を推定するためにWelch t検定を適用した。プレボテラ・コプリ（ASV54）を保菌している母親の乳幼児では、生後1ヵ月、6ヵ月、1年におけるMAZの回帰モデルをプレボテラ・コプリの存在量（clr変換）に当てはめた。
medflexパッケージ37を用いて、1歳時のMAZが予測因子と食物アレルギーとの関連を媒介するかどうかを検討した。直接効果、間接効果、および総効果が報告されている；媒介された効果の割合は、間接効果を総効果で除したものに等しい。
主成分分析を適用して、MAZと1歳時の便で測定された酢酸、プロピオン酸、および酪酸SCFAとの間の依存関係を調査した。次に、主成分分析の各次元の関数として、食物アレルギーのロジスティック回帰モデルおよび兄弟姉妹の数および家庭内の犬の有無の線形回帰モデルを別々に当てはめた。食物アレルギーとSCFAのレベルとの直接的関連を明らかにするために、食物アレルギーのロジスティック回帰モデルをSCFAのレベルに当てはめた。直接関連は、極端な外れ値を除外した感度分析およびSCFAレベルを対数変換した分析でも検証した。次に、1歳時の糞便中プロピオン酸濃度を、上記で決定された最も重要な25種のASVそれぞれの存在量（clr変換）に回帰した。
結果
研究参加者の特徴
初回出生コホートとランダムサブコホートの特徴は類似していた（表I）。食物アレルギーと分類された60人の乳児のうち、3人（5％）は1年後のレビューの2ヵ月以内に臨床歴とアレルギー反応があり、SPTの結果が陽性であったため、食物チャレンジなしで食物アレルギーと定義された。食物アレルギーまたは多感作の乳児は、年上の兄弟姉妹が少なく、ペット、特に犬のいる家庭で生活している可能性が低かった。分娩様式、母乳栄養とミルク栄養の違い、固形物の摂取開始年齢、および卵（コホートで最も一般的なアレルゲン）の摂取開始年齢は、群間で同様であった。参加者の流れを図E1に示す。ランダムサブコホート、食物アレルギーの乳児、および多感作の乳児のうち、糞便微生物叢データを有する乳児の数を図E2に示す。
生後1年間の微生物組成の変化
まず、生後1年以内の小児の腸内細菌叢の中で最も流行している20属を同定した（本論文のOnline Repository（www.jacionline.org）の図E3を参照）。これらの属は生後1年の間に、時点によって存在量が変化した（クラスカル・ワリス検定、Benjamini and Hochberg調整P値＜0.01）（図E3）。ビフィズス菌とエシェリヒア・シゲラ菌は、1ヵ月時には非常に豊富であったが、6ヵ月時には減少し、1歳時にはさらに減少した（図1および図E3）。6ヵ月齢では、Streptococcus属、Veillonella属、Lachnoclostridium属、Lactobacillus属が相対量で最も多かった（図1および図E3）。さらに、Faecalibaterium、Akkermansia、Roseburiaが6ヵ月で検出可能になり、1歳ではますます多くなった（図1および図E3）。
図サムネイルgr1
図1最も多く検出された20属の相対的存在量。各バーはランダムサブコホートの個々のサンプルを表す。相対存在量は、最も流行している20属に基づいて計算された。
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1歳時の腸内細菌叢成熟度と食物アレルギー
ASVに基づいて微生物叢年齢を算出した（本論文のオンラインレポジトリ（www.jacionline.org）の図E4参照）。MAZが高いほど微生物叢が成熟していることを示す。食物アレルギーのある乳児の1歳時の微生物叢年齢は、食物アレルギーのない乳児の1歳時の微生物叢年齢よりも低かった（図E4）。
1歳時のMAZが高いことは、1歳時の食物アレルギー発症リスクの低下（OR、0.45；95％CI、0.33-0.61；P < 0.001）と関連していたが、1歳時および6ヵ月時のMAZは関連していなかった（図2）。潜在的交絡因子のいずれも、1歳時のMAZの推定値を10％以上変化させなかった（表E1）。
図のサムネイルgr2
図2乳児腸管MAZとアレルギー転帰。生後1ヵ月、6ヵ月、および1歳におけるMAZの1SD減少あたりの、1歳における食物アレルギー（左）および多感作（右）のOR。各行はMAZが計算された時点を表し、ORは点でプロットされ、その95％CIは線で表示されている。
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同様の結果が1歳時の多感作との関連でも得られた（OR, 0.44; 95％CI,0.28-0.67;P<0.001）（図2）。1歳時のMAZと1歳時の多感作との関連は、卵の初回導入年齢で調整しても減弱しなかった（OR、0.41；95％CI、0.26-0.64；P＜0.001）（表E2）。
食物アレルギーに対するMAZの効果が特定の分類群によってもたらされているかどうかを調べるために、MAZを予測するモデルにおける最も重要な25のASV（ASVをランダムに並べ替えたときの平均二乗誤差の増加に従って）の相対的な存在度を調べた（本論文のオンラインレポジトリ（www.jacionline.org）の図E5を参照）。しかし、いずれのASVも、1歳時の食物アレルギーの有無で存在量（clr変換）に差がないことが観察された（本論文のOnline Repository（www.jacionline.org）のFig E6を参照）。
環境因子とMAZ
きょうだいの数が多いほど、1歳時のMAZが高い（きょうだい1人追加につきβ=0.15；95％CI、0.05-0.24；P=0.003）（図3）。また、家庭内に犬がいることは、1歳時のMAZの増加（β＝0.19；95％CI、0.02-0.35；P＝0.03）と関連していた（図3）。一方、家庭内に猫がいることは、1ヵ月時のMAZの増加（β＝0.24；95％CI、0.03-0.44；P＝0.02）と関連していたが、それ以降は関連していなかった（本論文のオンラインレポジトリ（www.jacionline.org）の図E7、Aおよび図3を参照）。兄弟姉妹の数は、家庭内の犬（r = -0.04; 95％CI、-0.15～0.07; P = 0.46）、猫（r = 0.03; 95％CI、-0.08～0.14; P = 0.58）、またはいかなるペット（r = 0.05; 95％CI、-0.06～0.16; P = 0.37）の存在のいずれとも関連しているという証拠はなかった。
図のサムネイルgr3
図3共変量と1歳時のMAZ。各行は共変量を表し、1歳時のMAZに対する影響を点でプロットし、95％CIを線で表示した。帝王切開、帝王切開による分娩。
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母乳哺育期間が長いほど、1ヵ月時（β = -1.10；95％CI、-1.54～-0.67；P < 0.001）と6ヵ月時（β = -0.08；95％CI、-0.12～-0.05；P < 0.001）では乳児の腸内細菌叢が成熟していなかったが（図E7、A）、1歳時（β = -0.15；95％CI、-0.38～0.07；P = 0.17）では成熟していなかった（図3）。固形食の後期導入は、6ヵ月時の乳児腸内細菌叢の成熟遅延（β = -0.11; 95% CI, -0.20 to -0.03; P = 0.01）と関連していたが（図E7, A）、1歳時には関連していなかった（図3）。本コホートで最も一般的なアレルギー誘発因子である卵の導入は、どの時点においてもMAZと関連していなかった（図E7、Aおよび図3）。
帝王切開による出産は、生後1ヵ月、6ヵ月、1年のいずれの時点でもMAZと関連していなかった（図E7、A、および図3）。
臍帯血中のnTreg細胞のレベルがMAZに影響を与えるかどうかを調べたが、この可能性を支持する証拠は見つからなかった（図E7、B）。
妊娠中の母体のP copri保菌が乳児のMAZに関連するという証拠は見つからなかった（図E7、B）。
1歳時のMAZは、食物アレルギーに対するきょうだい数の増加による防御効果を媒介する。
対数オッズ尺度では、食物アレルギーに対するきょうだい数の多さの総効果は-0.44（95％信頼区間、-0.83～-0.06；P = 0.03）であった（図4、A）（図E8、A、本論文のオンライン・レポジトリ（www.jacionline.org）参照）。驚くべきことに、1歳時のMAZは食物アレルギーに対するきょうだい数の増加がもたらす防御効果の63％を媒介した（図4、A）（図E8、A）。食物アレルギーに対する家庭内の犬の全効果は-1.02（95％CI、-1.66～-0.38；P = 0.002）であった（図4、B、および図E8、B）。1歳時のMAZは、食物アレルギーに対する犬の所有の予防効果の27％を媒介した（図4、B、および図E8、B）。
図のサムネイルgr4
図41歳時のMAZの媒介役割。MAZを媒介とする食物アレルギーに対する（A）きょうだい数の増加と（B）家庭内の犬の保護効果の媒介分析。行は、1歳時のMAZに対する（図4, A）兄弟姉妹の数の増加と（図4, B）家庭内の犬の数の増加の直接効果、間接効果、および合計効果を点でプロットし、95％CIを線で表示した。媒介効果（間接効果/全体効果）の割合は、（図4, A）兄弟姉妹の数が多い場合は63％、（図4, B）家庭内の犬の場合は27％であった。
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1歳時の糞便中のSCFAとMAZ
MAZと1歳時の糞便中の酢酸、プロピオン酸、酪酸SCFAsレベルについて4次元主成分分析を行い（図5、A）、これらの指標間の相互関係を可視化した。MAZは特に主成分（次元）2に負荷され、これは1歳時の食物アレルギーと逆相関し（図5、B）、兄弟姉妹数と正の相関を示した（図5、C）。主成分3はプロピオン酸と負の相関を示し（図5、A）、食物アレルギーと正の相関を示した（図5、B）。
図サムネイルgr5
図51歳時の便中SCFAとMAZ。A、MAZと酢酸、プロピオン酸、酪酸SCFAsのPCAローディングプロット。B、4つのPCA次元と食物アレルギーの関連、1歳時の食物アレルギーのORを点でプロットし、95％CIを線で表示。D、酢酸、プロピオン酸、酪酸の測定値と食物アレルギーの関連、Bと同様にプロットした。Dimは次元、PCAは主成分分析。
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次にロジスティック回帰を用いて、1歳時のプロピオン酸の糞便中濃度の増加が食物アレルギーの減少と関連していることを確認した（図5、D）。この所見は、外れ値を除外しても（図E9とE10のA、本論文のオンライン・レポジトリ（www.jacionline.org）参照）、プロピオン酸レベルを対数変換しても（図E10のB）、大きな変化はなかった。MAZモデルにおける最も重要な25の分類群のうち、Turicibacter sanguinis（ASV170）は1歳時の糞便中プロピオン酸レベルと負の相関を示した（β = -1.93; 95% CI, -3.60 to -0.26; P = . 02）、一方Escherichia/Shigella coli（ASV108）はプロピオン酸と正の相関を示した（β = 3.82; 95% CI, 0.24 to 7.4; P = 0.04）（本論文のオンラインレポジトリ（www.jacionline.org）の図E11を参照）。
考察
このオーストラリアの出生コホートにおいて、1歳時の乳児腸内細菌叢の成熟遅延は、1歳時の臨床的に証明されたIgE介在性食物アレルギーのリスク上昇と関連していた。さらに、食物アレルギーに対するきょうだい数の増加による防御効果の63％は、1歳時の腸内細菌叢の成熟の進行によって媒介された。この効果は、特定の分類群ではなく、腸内細菌叢の全体的な構成によってもたらされているようであった。これらの知見は、乳幼児期の腸内細菌叢の成熟と小児喘息に関するCOPSAC2014およびPASTURE15のコホートから得られた知見と一致しており、また、生後早期の豊かな微生物環境は、腸内細菌叢の組成と機能に対する影響を介して、アレルギー疾患のリスクを低下させるというエビデンスの増加に追加するものである14,15。
前臨床研究では、乳児期早期の腸内細菌叢が免疫の発達を促進する上で重要な役割を果たすことが示されているが38、乳児期後期に腸内細菌叢が高度に成熟することによってアレルギー疾患が予防されるメカニズムについては、まだ十分に研究されておらず、ほとんどわかっていない。ひとつの可能性として、固形食の導入と同時に、より成熟した腸内細菌叢が、SCFAの産生増加を介して、食物やその他の環境抗原に対するTreg細胞の誘導を促進することが考えられる39。PASTURE15では、乳児期後期により成熟したMAZがその後の喘息に及ぼす予防効果は、便サンプル中の酪酸濃度の上昇によって一部媒介されていた40。同じコホートを対象とした以前の研究では、酪酸およびプロピオン酸の濃度が最も高い（95パーセンタイル以上）参加者は、アレルギー感作および喘息を発症する可能性が低いことが明らかにされている40。これらの知見と一致して、食物繊維は腸内細菌叢によるSCFAの産生を増加させることによって食物抗原に対する耐性を促進し、その結果、ビタミンAおよびCD103+依存性の経路を介してTreg細胞の誘導を促進することが、マウスを用いた研究で示されている。プロピオン酸は、特定の遺伝子の発現を調節することにより、上皮バリアの完全性、免疫調節、抗炎症、および細菌抗原や食事性タンパク質に対する腸管耐性に寄与する。
アレルゲン食物の導入の遅れは食物アレルギーの確立されたリスク因子であるため45,46、固形食物の早期導入による保護効果がMAZの進行によって媒介されるかどうか、あるいはMAZと食物アレルギーとの関連がアレルゲン食物の導入時期によって混乱させられるかどうかを検討することが重要であった。しかし、いずれの可能性も支持する証拠は見いだせなかった。特に、1歳時のMAZは、固形物の導入年齢や、特にBISで最も一般的な食物アレルゲンである卵の導入年齢によって左右されることはないようであった。
乳幼児期における腸内細菌叢の構成と、その後の臨床的に証明されたIgE媒介性食物アレルギーとの関連性に関する縦断的データは不足しており、他のアレルギー転帰指標を用いた研究から得られた知見も一貫していない47。例えば、クロストリジウム属は、親が報告したアレルギー48またはアレルギー感作を有する乳児では6ヵ月以前には存在量が少ないことが示されているが49、他の研究では、クロストリジウム綱は牛乳アレルギーの小児における耐性の獲得を促進することが示されている50。BISでは、生後6ヵ月時のPrevotella copriの保菌は、1歳時に臨床的に証明された食物アレルギーがないことと関連していたが、この所見は主に妊娠中の母親のP copri保菌に関連しているように思われた21。このことから、個々の分類群に注目するよりも、腸内細菌叢の全体的な細菌組成と機能を考慮する統合的アプローチの方が有用であると考えられる51。
われわれは、母乳哺育期間と乳児期最初の6ヵ月間のMAZとの間に逆相関を見いだしたが、これは7集団にわたるメタアナリシスの知見と一致している52。もちろん、母乳哺育は複数の経路を介してアレルギー疾患および喘息のリスクに影響を及ぼす可能性があり、その多くはMAZとは無関係である15。
この研究の長所は、非選択的なサンプリングフレームを使用し、詳細な環境および食事データを縦断的に収集したことである。生後1ヵ月、6ヵ月、1年の時点で採取した糞便サンプルにより、生後1年間の微生物群集の発達を解析することができ、SCFA濃度の測定により、腸内細菌叢の代謝活性および産物についてある程度の洞察が得られた。食物アレルギー（IgE介在性）は、1年後のSPT陽性に加えて、有効なプロトコルを用いた最近の急性アレルギー反応の臨床歴および/または正式な院内開放食物チャレンジと定義され、信頼性が高く臨床的に関連するアウトカム指標を提供した。
乳児の食物摂取頻度に関する有効な指標がないこと、16Sアンプリコンシークエンシングの解像度が比較的低いこと、分類学的解像度を向上させ、細菌の機能を推定するためのメタゲノミックデータがないことなどが限界である。SCFAは機能の1つの指標となるが、他の多くの細菌代謝物は未測定であった。しかしながら、より多くの時点を含めることで、MAZがアレルギーの転帰に最も影響を及ぼす年齢をより正確に推定できる可能性がある。6ヵ月と1歳の間でMAZに差が生じたこと、食物アレルギーの状態は1歳で決定されたことから、逆因果の可能性も考慮すべきである。具体的には、食物アレルギーのある乳児は、6ヵ月から1歳の間に食事の多様性が低下する可能性があり、そのことがMAZの低下と関連している可能性がある。食物アレルギーの有無に関係なく、アレルゲン食品の省略がMAZに及ぼす影響について十分な検出力をもって分析できるほど、1歳までに一般的なアレルゲン食品が導入されなかったか、導入された後に中止された非アレルギーの乳児は多くないからである。しかしながら、1歳時のMAZの増加が年上のきょうだいの保護効果を媒介するという証拠は、逆の因果関係よりも因果経路と一致している。オーストラリアのコホートから得られたこれらの知見の他の集団への一般化可能性は不明である。しかし、非選択的な出生前サンプリング枠は研究デザインの長所であり、乳児期後期における腸内細菌叢の高度成熟が喘息リスクに及ぼす予防効果は、以前にヨーロッパの2つのコホートで報告されている14,15。乳児期後期における腸内細菌叢の高度成熟が食物アレルギーのリスクを低下させるメカニズムを理解するためには、妊娠期と乳児期の両方にまたがる縦断的研究が必要であり、メタボローム、プロテオーム、および免疫学的指標とメタゲノムシークエンシングを組み込んだ、IgEを介した食物アレルギーの臨床的に確実な測定法および1歳時のアレルギー疾患の表現型分類が必要である。
要約すると、本研究は、乳児がIgE媒介性食物アレルギーを発症するリスクに対する年上のきょうだいの保護効果が、部分的には、1歳時の乳児の腸内細菌叢の高度成熟によって媒介されるという説得力のある証拠を提示した。その根底にあるメカニズムに関するさらなる洞察は、乳児期後期を標的としたアレルギー疾患の一次予防のための新規戦略に役立つ可能性がある。
情報開示
本研究は、オーストラリア国立保健医学研究評議会（助成番号1082307および1147980）、オーストラリア食物アレルギー財団、マードック小児研究所、バーウォンヘルス、ディーキン大学から資金提供を受けた。
潜在的利益相反の開示： P. Vuillermin、Anne-Louise Ponsonby、Martin O'Hely、S. Ranganathan、L. Gray、M. L. K. TangはPrevatex Pty Ltd.と金銭的利害関係がある。それ以外の著者は、関連する利益相反がないことを宣言している。
研究参加者、ならびに面接者、看護師、コンピューター技師、検査技師、事務員、研究科学者、ボランティア、マネージャー、受付係を含むBISチーム全体に感謝する。募集と生物学的検体の採取に協力してくれたBarwon HealthとSaint John of God Hospital Geelongの産科・助産チームに感謝する。助言をいただいたJohn Carlin教授とKarsten Kristiansen教授に感謝する。また、SCFA測定を実施したCommonwealth Scientific and Industrial Research Organisationの共同研究者、16S配列決定と予備的なバイオインフォマティクス解析を実施したJ. Craig Venter Instituteの共同研究者にも感謝する。微生物叢のシーケンスリードはSequence Read Archiveにアクセッション番号PRJNA576314 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sra/?term=PRJNA576314)で提出された。本論文で報告された解析、結果、結論に使用された匿名化データへのアクセスは、BIS運営委員会を通じて、対応する著者に連絡することで要請できる。コホートデータへのアクセス要求は、科学的および倫理的根拠に基づいて検討され、承認された場合は共同研究契約に基づいて提供される。コホートデータの説明やアクセス方法を含むその他のプロジェクト情報は、プロジェクトのウェブサイトhttps://www.barwoninfantstudy.org.au。
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スコープス (52)
PubMed
クロス
グーグル奨学生
論文情報
出版履歴
オンライン公開 2023年05月05日
受理 受理：2023年2月23日
改訂版受理：2023年2月6日 2023年2月6日
受理：2023年2月6日 2022年10月23日
識別
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.02.034

著作権
© 2023 米国アレルギー喘息免疫学会
サイエンスダイレクト
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図
図のサムネイル ga1
グラフィカルアブストラクト
図サムネイルgr1
図1最も頻度の高い20属の相対的存在量。各バーはランダムサブコホートの個々のサンプルを示す。相対存在量は、最も流行している20属に基づいて計算された。
図のサムネイルgr2
図2乳児の腸内MAZとアレルギー転帰。生後1ヵ月、6ヵ月、1年におけるMAZの1SD減少あたりの、1歳における食物アレルギー（左）および多感作（右）のOR。各行はMAZが計算された時点を表し、ORは点でプロットされ、その95％CIは線で表示されている。
図のサムネイルgr3
図3共変量と1歳時のMAZ。各行は共変量を表し、1歳時のMAZに対する影響を点でプロットし、95％CIを線で表示した。帝王切開，帝王切開による分娩。
図のサムネイルgr4
図41歳時のMAZの媒介的役割。MAZによって媒介される食物アレルギーに対する（A）きょうだいの数の多さと（B）家庭内の犬の保護効果の媒介分析。行は、1歳時のMAZに対する（図4, A）兄弟姉妹の数の増加と（図4, B）家庭内の犬の数の増加の直接効果、間接効果、および合計効果を点でプロットし、95％CIを線で表示した。媒介効果の割合（間接効果／全体効果）は、（図4, A）の兄弟姉妹の数が多い場合は63％、（図4, B）の家庭内の犬の場合は27％であった。
図5糞便中のSCFA
図51歳時の糞便中のSCFAとMAZ。A、MAZと酢酸、プロピオン酸、酪酸SCFAsのPCAローディングプロット。B、4つのPCA次元と食物アレルギーの関連、1歳時の食物アレルギーのORを点でプロットし、95％CIを線で表示。D、酢酸、プロピオン酸、酪酸の測定値と食物アレルギーの関連、Bと同様にプロット。
表
表I 研究対象乳児の特徴
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