腸脳相互作用障害における腸内細菌叢
要旨
機能性消化管障害（FGIDs）は、腹痛、腸管運動の変化、またはそれらの併発を特徴とする慢性疾患であり、世界的な有病率は40％を超え、QOLの著しい低下とともに高い社会経済的負担を課している。近年、FGIDsは腸脳相互作用障害（DGBI）に再分類され、これらの疾患における腸脳双方向コミュニケーションの重要な役割と精神的併存疾患への影響を反映している。過去数十年の間に、DGBIの分野は著しく進歩したが、DGBIの病因や病態生理の根底にある分子メカニズムや、これらの過程における腸内細菌叢の役割については完全には解明されていない。本総説では、複雑な微生物叢-腸-脳の相互作用に関する最新の文献群と、DGBIの発症におけるそれらの意味について論じることを目的とする。腸内細菌叢と脳との間に存在するコミュニケーション経路をより深く理解することは、DGBIsに対する効果的な治療介入を開発する上で有望である。
キーワード
はじめに
機能性胃腸障害（FGIDs）は、腹痛、腸管運動の変化、下痢、便秘、吐き気、腹部膨満感、嘔吐、またはこれらの症状の組み合わせを特徴とする再発性かつ慢性的な胃腸障害である。 引用1最も一般的なFGIDは、過敏性腸症候群（IBS）および機能性ディスペプシア（FD）であり、両疾患はQOLおよび世界的な医療費に大きな影響を及ぼす。実際、器質的・構造的な病理学的変化がないため、診断や治療アプローチに苦慮している。Citation7最新のRome IV基準では、FGIDsを腸脳相互作用障害（DGBI）に再分類し、患者の3分の2以上が心理的合併症を患っていることから、FGIDsの生理病理における心理的側面の役割を認めている。 引用2,引用3,引用8この新しい定義の採用は、神経消化器病分野の進歩を加速させる上で極めて重要な役割を果たしており、これらの患者において最も頻繁に報告される心理的併存疾患として、不安、抑うつ、神経症が浮上している。 引用9消化管に存在する微生物の集合体である腸内細菌叢は、腸-脳相互作用の主要な担い手であり引用10,引用11、腸内細菌叢の組成の変化は一般的に消化器疾患と関連している。次に、これらの疾患における微生物-腸-脳の相互作用の乱れに寄与するメカニズムの解明における最新の進歩に焦点を移す。最後に、DGBIに対する既存の治療法と有望な新規治療法について概説し、腸内細菌叢と腸機能だけでなく、脳とこれらの疾患の心理的側面もターゲットとする。
腸内マイクロバイオーム
腸-脳相互作用の重要な制御因子である腸内細菌叢は、ヒトの腸内環境に存在する細菌、ウイルス、古細菌、真核生物の集合体である。出生時に急速にコロニー形成された後、ヒトの腸内マイクロバイオームは生後2年間を通じて変化し、多様化した後、成人期にかけて安定化する。 引用18マイクロバイオーム研究の起源についてはしばしば議論があるが、19世紀のヨーロッパの科学者テオドール・エッシェリヒ、アンリ・ティシエ、イリヤ・メチニコフ、アルフレッド・ニッスルが、ヒトの健康と疾患における腸内細菌叢研究の分野を開拓したと考えられている。 引用19-25無菌、マイクロバイオーム欠乏、またはgnotobiotic動物を用いた研究により、正常な腸の生理、運動、代謝、免疫機能におけるマイクロバイオームの中心的役割が浮き彫りになってきた。 引用26-34実際、腸内細菌叢が、宿主代謝、糖新生、脂肪新生、コレステロール合成などのプロセスの生化学的調節、引用35から健康的な老化に至るまで、宿主機能の多方面にとって有益であることは、今やよく知られている。我々は最近、腸内細菌叢がToll様受容体（TLR）シグナル伝達やコリン作動性神経の小腸血管作動性腸ポリペプチド（VIP）制御を介して、小腸通過の生理学的発達を促すことを明らかにした。 引用39-45我々は、腸内細菌叢が存在しないと、性差に依存した形で後根神経節（DRG）ニューロンによるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）の産生が上昇し、大腸膨満感に対する内臓感受性が亢進することを発見した。 引用46gnotobioticマウスモデルの使用に加えて、全ゲノムおよび標的メタゲノム配列決定、引用47,引用48、および摂取可能なサンプリング装置の使用、引用49,引用50のような最新技術の導入は、健康と疾患に対する腸内微生物の影響についての理解を助けてきた。
食事は、微生物群集の構造と機能に影響を与える主要な要因のひとつである。引用51同じ食品であっても、個人によって異なる反応を引き起こす可能性があることが示されており、「ワンサイズ・フィット・オール」アプローチではなく、個人に合わせた栄養摂取の利用が広く提唱されている引用52,引用53。
環境的ライフスタイルもまた、腸内細菌叢の構成に多面的に大きく影響する要因のひとつである。生活環境、抗生物質や薬剤の使用、地理的な地域、ライフスタイルの選択、世帯員の数、さらにはペットの飼育などの要因が、ヒトの微生物叢の構成に寄与する可能性がある。Citation54,Citation56アルコールやタバコの摂取も、微生物叢の構成や多様性に影響を与え、腸内細菌叢を破壊することが示されている。 Citation57,Citation58ごく最近では、社会的相互作用や人間関係を通じて起こる社会的微生物伝播もまた、宿主の健康を形成する重要な役割を果たしていることが提唱されている。Citation59実際、著者らは、社会的に伝播する常在菌や相互扶養菌が、伝染性疾患と非伝染性疾患の両方の疾患リスクを変化させる可能性があると推測している。むしろ、常に宿主と "接触 "しており、局所的な影響だけでなく、遠位にも影響を及ぼしているのである。
微生物叢の腸脳軸
引用60,引用611800年代初頭にボーモント（Beaumont）、後にウルフ（Wolf）とウルフ（Wolff）が行った胃瘻を有するヒト被験者の胃酸分泌に関する研究、およびパブロフ（Pavlov）が犬を用いて行った研究は、ヒトの情動が宿主の生理機能に影響を与えるという概念を科学的に確固たるものにした（歴史的概要については、ウルフ（Wolf）（1981）を参照）。 引用60腸脳軸は、中枢神経系と消化管との双方向コミュニケーションと定義され、脳の情動中枢や認知中枢と末梢腸管機能との関連が指摘されている。引用62 この双方向コミュニケーションシステムには、自律神経系や視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸も含まれる。 引用62過去30年間で、腸脳軸に関する科学的知識は飛躍的に増大し、腸脳軸に対する腸内細菌叢の影響については、異種動物モデルの利用可能性の増大を通じて、よりよく理解されるようになった。引用10腸、そのマイクロバイオーム、脳の間のこの双方向コミュニケーションは、砂糖の嗜好性、引用63、引用64精神衛生、引用65気分、引用66そして意思決定にも影響を及ぼすことが示されている。 引用67腸内細菌叢が宿主の行動を自分の利益になるように操作する可能性があるという考えは興味深いかもしれないが、進化した依存性や局所的な操作という考えの方が現実的であろう。臨床的および実験的証拠から、腸内細菌叢、腸、脳は、神経、免疫、内分泌、代謝の各機構を含む複数の直接的および間接的経路を通じてコミュニケーションをとっている可能性が示唆されている。
迷走神経は脳幹から腸まで伸びており、消化、血管運動、平滑筋の収縮や腺分泌を調節する役割を担っている。迷走神経求心性線維は、迷走神経背側運動核、後面領域（AP）、孤束路核（NTS）で脳に到達する。引用70微生物シグナルの迷走神経媒介は、中枢と末梢の両方で起こる可能性がある。迷走神経求心性のドッキング部位としてNTSに注目が集まっている一方で、APについては、中枢神経系（CNS）内でありながら血液脳関門（BBB）の外側に位置し、神経細胞が循環シグナルの影響を直接受けやすいという恵まれた環境にあるにもかかわらず、あまり多くの研究がなされていない。 引用70末梢では、迷走神経細胞そのものが、ニューロポッド細胞と呼ばれる腸内分泌細胞（引用71）とシナプスし、糖の存在を伝え、糖嗜好性を調節している。引用63,引用72しかし中枢では、この嗜好性は、報酬ニューロン、すなわち右迷走神経に存在する動機づけやドーパミン活性を媒介するニューロンに依存している。
腸と脳の間のもう一つのコミュニケーションは、免疫系の調節を通じて行われる。この10年間で、細菌や細菌産物（ペプチドグリカン（PGN）、リポ多糖（LPS）、多糖類A（PSA）、短鎖脂肪酸（SCFA）など）が脳や行動に直接的または間接的に影響を与えることが分かってきた。 引用74-78最近、細菌とその副産物が脳の遺伝子発現、サイトカイン放出、行動に影響を及ぼすことが、多くの研究で示されている。引用79-82これらの変化は、パターン関連分子パターン（pattern-associated molecular patterns）の局所的な刺激によって、あるいは免疫細胞の教育を通じて起こり、その後、免疫細胞は中枢神経系関連リンパ組織（頸部リンパ節）に移動する。 引用75私たちは最近、マウスにおける正常行動の確立が、自然免疫系とTLRシグナルを介した、細菌による腸管樹状細胞の活性化と脳への移動に決定的に依存していることを明らかにした。 引用85感染の経過を通じて、細菌、エンドトキシン、およびそれに続くサイトカイン放出は、病気行動（引用86,引用87）を誘発し、特定の神経細胞集団を活性化するだけでなく、特に細菌性髄膜炎の場合には、髄膜神経免疫バリアを悪用してCNSへの侵入を促進することもできる（引用92）。
過去5年間、細菌そのものが脳に直接侵入し、脳の生化学や行動を調節できるかどうかについて論争があったが、Citation93-98では、胎児のマイクロバイオームをめぐる長期にわたる論争という注意すべき物語から学ぶことが不可欠であるCitation99。
最後に、細菌はホルモン、カテコールアミン、神経伝達物質、リポペプチドを分泌するため、細菌自身が腸脳コミュニケーションを直接調節している可能性があるCitation100-104。
腸脳相互作用性疾患
腸と脳の双方向の相互作用が認識されるようになったことは、FGIDsの理解と管理に大きく貢献している。実際、2016年まで、FGIDは、構造的または生化学的異常では説明できない慢性または再発性の胃腸疾患の不均一なグループとして定義されていた。その結果、FGIDは、実証可能な解剖学的、炎症性、免疫学的、腫瘍性、代謝反応のバイオマーカーがないことが特徴であり、患者の症状を説明することが困難であったため、医師はFGIDの同定と理解に苦慮していた。 引用72006年以降、FGIDはRome III基準を用いて診断・分類されるようになった。この基準では、成人のFGIDを食道、胃十二指腸、腸、機能性腹痛症候群、機能性胆嚢、奇異括約筋、肛門の6つのカテゴリーに分類している。 引用7この分類システムは、2016年にRome IV基準システムによって更新され、食道、胃十二指腸、腸、中枢性消化管痛障害、機能性胆嚢障害、オディ括約筋障害、肛門障害に分類された。引用2,引用3この最新の分類では、病態の社会的、心理的側面に加えて生物学的側面も含まれ、FGIDsはDGBI（）として新たに定義された。DGBIは、遺伝的要因、抗生物質への曝露、感染症、身体的または性的虐待などの環境的要因の組み合わせから生じる可能性があり、その結果、相乗的な腸および心理的健康機能不全が生じることがいくつかの証拠から示された。Citation7,Citation112-115重要なことは、更新された定義が、DGBIの病態生理における腸脳軸の重要な役割、および腸神経系（ENS）と中枢神経系（CNS）の間の双方向コミュニケーションを認めたことである。 Citation116Rome基準の妥当性については、過去に批判や議論があったが、Citation117,Citation118最近の世界的な集団ベースの研究により、Rome IV基準がDGBIを診断する有効なツールであることが実証されているCitation1,Citation119。
図1. 腸脳相互作用障害（DGBI）におけるマイクロバイオームの役割。
この図は、DGBIの病態生理学に関する現在の知見と、現在のマイクロバイオーム指向型治療法を示している。左側には、DGBIの病因と病態生理学に関与するすべての因子が列挙され、中央には、マイクロバイオームを改変して症状を改善する、あるいは症状を改善して間接的にマイクロバイオームを改変することを目的とした現在の治療法が列挙されている。
最も一般的で研究されているDGBIのひとつにIBSがあり、世界的な有病率は4.1～6.1％（Rome IV）と推定され、コホートの国や性別によって大きく異なり、男性よりも女性の有病率が高い。 引用1,引用120IBSは、腹痛と腸管運動機能の変化を特徴とする疾患であり、患者はしばしば、内臓知覚の亢進、腸内微生物の組成および機能の変化、引用3,引用12-14,引用121-123、ならびに遺伝的および心理社会的要素を呈する。引用7,引用112,引用124-127Bristol Stool scaleを用いて、IBSは、便の形態および腸の習慣により4つの異なるカテゴリーに分類される： 便秘を伴うIBS（IBS-C）、下痢を伴うIBS（IBS-D）、混合型IBS、分類不能IBS（IBS-U）である。引用128この分類は治療の指針として作成されたものであるが、複雑な多因子性DGBIであるIBSの複雑性を捉えるには不十分であると考えられてきた。実際、胃腸症状の重症度、腸管外症状、心理学的合併症の有無によって、7つの異なるIBSサブグループが同定されている。
患者のQOLに重要な影響を及ぼすもう一つの一般的な慢性DGBIはFDである。引用131,引用132FDの推定される原因には、食事に対する胃の収容障害、胃排出の遅延、酸に対する十二指腸過敏症、内臓過敏症などがあり、多くの場合、遺伝的および心理社会的要因と関連している。IBSとFDが重複している患者は、QOLに大きな影響を及ぼす消化器症状を有意に多く報告し、不安や抑うつの異常スコアを報告する傾向が高いことが示されている。
前述のように、心理社会的および心理的要素は、DGBIの病態生理に関与する重要な因子のひとつである。引用9,引用135-140DGBIに関連する最も一般的な精神医学的合併症には、DGBI被験者の30～50％にみられる不安、抑うつ障害、神経症、引用136,引用138,引用141-145および睡眠障害が含まれるが、これらに限定されるものではない。 引用147-149心理学的併存疾患は、IBS症状の重症度の高さと正の相関がある。引用15073のコホート研究のメタアナリシス・レビューによると、IBS患者は健常対照群と比較して、うつ病や不安症を発症するリスクが3倍高いことが明らかになった。引用147同様に、2023年、世界26カ国の患者を対象としたRome Foundation Global Epidemiology Studyのインターネット調査によると、心理学的併存疾患が37. 引用138これらの知見と同様に、IBSと診断された回答者の全般性不安障害のリスクは、IBSでない人に比べて5倍高いことが地域の電話調査で報告されている151。実際、不安とうつ病の併存有病率は、胃腸症状の重症度や頻度だけでなく、併存するDGBIの数が多いほど高くなる。 興味深いことに、うつ病ではなく不安がFDと関連している一方、うつ病と不安障害の両方が、成人および小児における有病率が世界で9.5%とされるもう1つの一般的なDGBIである機能性便秘(FC)と関連しているCitation154-158。興味深いことに、IBSは不安、うつ病、神経質と広範な遺伝的特徴を共有していることが示されたCitation126,Citation159。
したがって、DGBIと心理的健康との間に実質的な関連があることは、現在では明らかであり、広く認められている。この認識により、2つの要素間に因果関係がある可能性があることが理解されるようになった。しかし、その因果関係の方向性は依然として「鶏と卵」の問題であり、心理的状態が腸の機能障害や症状の原因なのか結果なのかは不明である。引用160,引用161スウェーデンでFD患者を対象に実施された集団ベースの研究では、ベースライン時の不安レベルがRome III基準を用いて10年後のFDを予測することが報告されている。引用161英国でIBS、FD、FC患者4966人を対象とした別の研究では、患者の3分の2がDGBI発症前に不安障害または気分障害と診断されていたことが示されている。2012年、12年間にわたる集団ベースの前向き研究が、IBSおよびFD患者における腸-脳の双方向効果を示唆し、腸の機能不全が不安や抑うつの発症に影響を及ぼし、その逆もまた然りであることを明らかにした。 引用162これらの知見は、同じ著者らによって1年間の集団ベースの前向き研究でも支持されている。DGBIが腸に由来するのか脳に由来するのかについては、より多くの研究が答えを出そうとしているが、Citation164では、腸-脳軸コミュニケーション、DGBIの病態生理学、および病因において中心的な役割を果たすことが示されている腸内細菌叢の重要性を常に念頭に置く必要がある。
DGBIにおける腸内細菌叢の役割
腸内細菌叢は宿主との共生関係の中で進化し、腸管バリアの完全性、免疫系の成熟、消化、代謝活動、そして最近では中枢神経系の発達など、多くの重要な生理的機能に大きな役割を果たしていることがよく知られている。したがって、DGBIの病態生理学におけるマイクロバイオームの役割に対する関心がますます高まっているのも驚くにはあたらない。
IBS患者では、マイコバイオームCitation167,Citation168とビロームCitation169-171の両方が変化していることが示されており、重要な役割を果たしている可能性があるが、まだ十分に調査されていない。興味深いことに、最近のマルチオミクス研究で、ビロームは時間的に安定しており、IBS患者の症状再燃の影響を受けないが、IBS患者のサブセット間で変化することが判明したCitation168。 引用171,引用172マイコバイオームに関しては、IBSではカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）種の存在量が増加することが示されており、特定のC.アルビカンス株がIBS患者のサブセットの鑑別に役立つ可能性がある。引用167しかし、宿主および腸内細菌群集との関連において、腸内ビロームとマイコバイオームの両方の役割をさらに調査する大規模な研究が必要である。
感染後（PI）IBSは、感染性胃腸炎後にIBS症状が発症することを特徴とするため、DGBIの病態形成における腸内細菌叢の関与の好例である。Citation178さらに、マイクロバイオームが感染に対する異なる感受性をもたらす可能性も示唆されている。 引用178実際、感染性胃腸炎が、肥満細胞、リンパ球、腸クロム親和細胞、腸神経の活性化を介して腸の機能と構造を変化させ、さらに腸管透過性を変化させることで、最終的にDGBI症状を引き起こすことを示す証拠が、メカニズム研究によって得られている。 引用178-181PI-IBSの場合、疾患の根源は明らかに腸と腸内細菌叢にあると考えられるが、感染症の重症度を高め、胃腸炎後にIBSを発症しやすくする主要な危険因子として、心理学的因子とストレスの役割も示唆する証拠が増えている。 引用182-184感染性胃腸炎後にPI-IBSを発症するリスクには、女性の性別や抗生物質への曝露歴も加わっている。引用178遺伝的素因もPI-IBSの発症しやすさに関与している可能性があるが、これらの結果を確認するためにはさらなる研究が必要である。SARS-CoV-2によって引き起こされた最近のCOVID-19の大流行から6億人以上の人々が回復しており187、SARS-CoV-2が消化管に感染するという証拠があることから188、DGBI、特にPI-IBSの発症率が近い将来著しく増加するのではないかと考えるのはもっともである。実際、最近の研究で、COVID-19感染から12ヵ月後のIBS有病率は、対照群と比べて高いことがわかった。引用189アレルギー歴、プロトンポンプ阻害薬の慢性的な摂取、入院時の呼吸困難を有する患者では、IBSのリスクが高かった。
感染性腸炎の後によくみられる抗生物質への曝露は、微生物叢の変化を誘発することが知られており、DGBIの危険因子であるようである。
多くの研究が、DGBI患者における微生物叢の組成および多様性の変化を健常対照群と比較して報告しており、DGBIの病態生理における腸内細菌叢の役割を裏付けている。DGBIにおける腸内細菌叢の研究は過去10年間で飛躍的に発展し、IBS患者におけるいくつかの研究では、健常人と比較していくつかの細菌叢が変化していることが報告されているが、特定のDGBIマイクロバイオーム・プロファイルは存在しないようである。Citation12,Citation197,Citation199,Citation203同様に、様々な研究が、IBSマイクロバイオータにおいて、ClostridiaおよびClostridialesの増加、BacteroidiaおよびBacteroidalesの減少、ならびに酪酸産生菌およびメタン産生菌の減少を報告しているCitation12,Citation197,Citation199,Citation204。2019年、IBSと特定のマイクロバイオーム構成との関連を示すエビデンスをシステマティックレビューで検討しCitation201、IBS患者のマイクロバイオームは、腸内細菌科などの通性嫌気性菌に富み、未培養のClostridiales I、Faecalibacteriumspp、 引用201しかし、この解析の最も顕著な所見の1つは、個々の研究間で一貫性がないことであった。引用201以前のメタアナリシスでも同様に、IBS患者ではフェカリバクテリウム・プラウスニッツィーやビフィドバクテリウム属が減少し、ラクトバチルス属も減少することが示されていた。 引用205これらの研究の多くに共通する所見は、IBS患者のサブグループと健常対照群との重複であり、引用198,引用199,引用206は、IBS患者集団の異質性を強調している。これらの研究はすべて便微生物叢を用いたものであるが、消化管の他の部位に注目すべきかもしれない。ほとんどの研究は、細菌密度が高く、容易にアクセスできる便中マイクロバイオームに焦点を当てているが、最近の研究では、小腸とそのマイクロバイオームがIBSとFDに関与することが提唱されている。 引用121症候性IBS患者では、健康なボランティアと比較して、小腸におけるα多様性、豊富性、均等性の低下に関連するポルフィロモナス、フソバクテリウム、プレボテラの相対的存在量に有意な差が認められる。 Citation121同様に、FD患者の十二指腸においても、小腸内細菌叢組成の変化が認められ、アクチノミセス、プレボテラ、ヴェイヨネラ、ストレプトコッカスの相対的存在量に差があり、細菌量とFD症状との間に相関が認められた。
小腸内細菌の量的増加として定義される小腸内細菌過剰増殖（SIBO）は、IBS患者の一部において、下痢、腹痛、腹部膨満感などの消化器症状を引き起こすことが示唆されている。引用210-212この論争は最近の研究にも反映されている。IBS患者で、特定の大腸菌や クレブシエラ株に濃縮された十二指腸吸引液のコロニー形成単位が1mLあたり103個以上である患者は、腹痛、ガス、下痢を有することが示されているが、引用209別の研究では、SIBOと胃腸症状との間に相関関係は認められず、SIBOは食事の嗜好などの環境的影響によるものであるとされている121。
明確なIBSまたはDGBIの細菌シグネチャーを見出すことを妨げている要因としては、マイクロバイオーム組成を評価するための方法論が一貫していないこと、厳密な統計学的検定が行われていないこと、ほとんどのデータが横断的であること、データの地理的ばらつきがあること、ほとんどの研究で食事情報が省略されていること、糞便および大腸マイクロバイオームのみに焦点が当てられていること、患者に固有のばらつきがあることなどが挙げられる。Citation214-218注目すべきは、これらすべての交絡因子があるにもかかわらず、IBS患者においてマイクロバイオームの豊富さと多様性が共通して減少し、プロテオバクテリア、特にシュードモナス属が増加していることを見出した研究はほとんどないことである。 Citation215,Citation217,Citation218さらに、低悪性度炎症が粘膜関連マイクロバイオームの変化を伴うことが最近示されている。Citation217粘膜マイクロバイオームの変化が低悪性度炎症を誘発するのか、あるいは低悪性度炎症がマイクロバイオームに影響を与えるのかは、まだ明らかにされていない。最近の研究では、IBS患者の大腸生検において、生きた細菌の移動と粘膜免疫の活性化が亢進していることが明らかにされている。
さらに、DGBIの発症には、必ずしも構造ではなく、微生物の代謝活性が重要かもしれない。IBS患者のメタボロームには特徴があり、健常人と比較して、胆汁酸、アミノ酸、脂肪酸、有機酸、ヒスタミン、チラミン、乳糖とガラクトースの分解低下、炭水化物の発酵増加などの変化がみられる。また、IBSの病態生理学において、プリン代謝の宿主-微生物経路が重要な役割を果たしていることを明らかにした。さらに、IBS患者の糞便メタボロームは、IBSのサブタイプを識別できることが示されている。引用14,引用199,引用202,引用224,引用225
便中一次胆汁酸の増加を伴う胆汁酸代謝異常、または特発性胆汁酸吸収不良（BAM）は、IBS-D患者の約30％で報告されている。Citation226-228これらの患者では、大腸通過が有意に速く、ジヒドロキシル化能とスルファターゼの減少を伴うマイクロバイオームの変化が認められ、他のIBS患者と区別される。 Citation199,Citation200,Citation228また、大腸のバリア性、免疫性、炎症性マーカーの上昇、ムチンの減少がみられ、胆汁酸の洗浄作用と炎症促進作用が指摘されているCitation228。
さらに最近の研究では、IBS-DおよびIBS-U患者のマイクロバイオームでは、乳糖とガラクトースの分解能が低下し、硫化水素の産生能が上昇しているのに対し、IBS-C患者のマイクロバイオームでは、フェニルエチルアミンの分解能とパルミトレイン酸の合成能が上昇していることが報告されている。
これらのデータを総合すると、微生物メタボロームがDGBIを判別するバイオマーカーツールとしての役割を果たす可能性が示唆される。このことは、標準化された縦断的なマルチオミクス統合アプローチを採用することの重要性を強調している。この目的を達成するために、トランスレーショナル動物実験は、臨床試験では得られないメカニズム的洞察を提供し、ここ数年、この分野を大きく前進させてきた。さらに、トランスレーショナル研究は、相対的な存在量、組成、多様性、機能の変化を含む腸内細菌叢の変化が、消化管運動障害や消化管機能障害の原因なのか結果なのかという疑問の解決にも貢献する。
われわれは、IBS患者の糞便微生物叢を無菌マウスに移植すると、消化管通過、腸管バリア機能、自然免疫反応、行動が変化することから、腸内マイクロバイオームがIBSの病態生理学において原因的かつ機能的な役割を果たすことを示してきた。健常人とIBS患者の両方から検体を得たマウスでは、マイクロバイオームの組成はよく似ていたが、血清メタボロームは有意に異なっていた。このモデルを用いて、微生物叢に起因する新たな発症機序を探索した結果、微生物叢が産生するヒスタミンが、ヒスタミン4受容体（H4R）の活性化を介して宿主免疫系、特に肥満細胞に関与し、IBS患者のサブセットにおいて内臓過敏症の発症につながることが判明した。 引用221,引用232しかし、低FODMAP（発酵性オリゴ糖、二糖類、単糖類、ポリオール）食に反応するIBS患者のサブセットでは、ヒスタミンがプロテアーゼシグナル伝達とともに、侵害受容神経活動を調節することも明らかになった。 引用233実際、宿主由来および細菌由来の肥満細胞とヒスタミンの役割は、DGBIにおける痛覚の中心的役割を担っている。引用123,引用221,引用232-235いくつかの研究では、ヒスタミン1受容体（H1R）の活性化を介したIBS病態生理学におけるヒスタミン介在性の一過性受容体電位チャネルの感作の機序的役割が示唆されており、その結果、内臓痛知覚が亢進する。 引用237-239これらのトランスレーショナルスタディーは、同じサブセットの患者において複数のメカニズムが作用している可能性を示唆しており、特定の薬剤の効果が緩やかであることを説明し、マイクロバイオームと宿主の両方を標的とする併用療法の設計を提唱している。
この研究は、微生物のβ-グルクロニダーゼ活性の低下がIBSの病態形成に関与している可能性を示唆している。 引用240IBS患者ではアミノ酸代謝の異常が報告されており、最近のメカニズム研究では、トリプトファン由来のモノアミンであるトリプタミンが、5-ヒドロキシトリプタミン4（5-HT4）受容体の活性化を介して腸管上皮を横切るイオンフラックスを調節し、腸の運動に影響を及ぼすことが示された。
これらの研究により、IBSの病態生理と発症機序に関する理解が進んだだけでなく、新たな治療法の設計に役立つ標的の可能性がいくつか明らかになった。DGBIにおける腸内細菌叢の機能的役割はよく証明されているが、病態と治療の両方の潜在的メカニズムとして、腸内細菌叢-脳軸を介した中枢神経系との相互作用を考慮することも忘れてはならない。次の項では、DGBIの症状治療のために現在最も使用されているマイクロバイオーム指向療法について述べる。
現在の治療法
DGBIの研究分野において、開発されている治療的介入は症状の緩和に重点を置いている()。現在のところ、DGBIには長期的な治療法はない。なぜなら、根本的なメカニズムの理解が不完全だからである。しかし、腸の症状や心理的側面の管理を目的とした治療法は進歩している。米国消化器病学会（AGA）の最新のDGBI治療ガイドラインでは、鎮痛のためのオピオイド処方から脱却しつつ、治療計画の早い段階で非薬物療法を行うことが推奨されている。 引用243非薬物療法に重点が置かれている一方で、2022年にAGAは、エルキサドリン、リファキシミン、アロセトロンなど、いくつかの薬理学的薬剤をIBS-Dの治療薬として使用することを推奨した。引用244選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）や三環系抗うつ薬の使用は、一部の患者に対する有効性を考慮し、医師の裁量に委ねられている。 引用244最近の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、IBSにおける低用量アミトリプチリンの有益な効果が認められ、一般開業医にとって安価で安全な治療法であることが示唆された。
本総説の焦点はDGBIにおけるマイクロバイオームであり、したがってDGBIに対するマイクロバイオーム指向療法であるが、一般的に使用されている薬剤の多くがマイクロバイオームに対して見過ごされている影響を有していることを忘れてはならない。
コレスチラミン、コレスチポール、コレスベラムなどの胆汁酸分泌抑制薬は、BADを有するIBS患者の治療に使用されており、その有効性はより大規模な臨床試験で検証される必要があるが、胆汁酸分泌抑制薬は、根本的な病態生理を標的とすることなく、腹部症状、便の回数と硬さの両方を改善するのに有効であるようである。 引用226,引用246興味深いことに、胆汁酸分泌抑制剤に対する臨床反応は、腸内細菌叢の組成的および機能的変化と関連しているようであり、胆汁酸と腸内細菌叢との相互作用の可能性が強調されている。
引用249IBS患者を対象としたランダム化比較試験で初めて使用された抗生物質のひとつがネオマイシンであり、その結果、プラセボ群ではわずか11％であったのに対し、35％の患者で症状の緩和が認められた。他の抗生物質がIBSの胃腸症状とSIBOの両方を改善することが示されている。引用252IBS-D患者に対する薬理学的治療を評価した最近の系統的レビューとネットワーク・メタアナリシスでは、リファキシミンのIBS症状全般と腹痛の緩和効果は限定的であることが判明しているが、IBS-Dの治療薬としてFDA（米国食品医薬品局）が承認したのは、その良好な安全性プロファイルと最小限の副作用に起因している。 引用253正確な作用機序は不明なままであるが、リファキシミン投与が上行結腸通過の促進（引用253）と腸内細菌叢組成の変化（フェカリス菌量の特異的増加が臨床的改善と相関する）に関連することが示されている。 引用254リファキシミンはまた、直接的な抗炎症活性、微生物の粘膜付着や細菌の病原性に対する効果、引用255抗生物質の神経活性の可能性を考慮すると、中枢神経系に作用する可能性も示唆されている。引用256さらに、リファキシミンは、慢性的な心理的ストレスのモデルにおいて、腸管透過性の亢進や内臓痛覚過敏の発現を予防するようである。
引用258例えばSSRIのフルオキセチンは、セロトニンを取り込んで増殖する細菌Turicibacter sanguinisに対して静菌剤として間接的に作用することが示されている。さらに、マイクロバイオーム以外にも、遺伝学が神経調節物質の代謝や有効性に影響を及ぼす役割を果たしている可能性もある。引用260腸内生理と心理的ウェルビーイングの両方においてマイクロバイオームが中心的な役割を果たしていることから、DGBIに対するマイクロバイオーム指向療法がますます提唱されるようになっている。食事は、腸内微生物の組成と機能の主要な調節因子として、DGBI患者に対する第一選択治療法とも考えられている（引用261-263）。IBS患者の一部でグルテンフリー食の有益な効果を報告した研究もあるが、Citation264,Citation265IBS患者にグルテンフリー食を推奨することには反対である。Citation266,Citation267確かに、報告された良好な効果が、グルテンタンパク質の除去によるものなのか、発酵性フルクタン類の減少によるものなのか、グルテン抗原を処理して免疫原性を変化させるマイクロバイオームの能力によるものなのか、小麦に含まれるアミラーゼトリプシン阻害剤（ATI）の存在の可能性によるものなのかは、依然として不明である。 引用264,引用265,引用267-272さらに、私たちの最近の研究では、グルテン過敏症を自認するIBS患者の一部において、中枢機序の重要性が強調されている。 引用274低FODMAP食は現在、IBSに対する食事療法として最も採用されているものの1つであり、他の食事療法よりもIBS症状の軽減に効果的であることが判明している。サイリウムがIBS患者のイヌリン関連ガス産生を減少させることを報告したことから、大腸ガスおよび呼気水素反応の減少を達成するために、FODMAPを多く含む食品と組み合わせるプレバイオティクスとして、サイリウムのような水溶性で発酵度の低い繊維を使用することが示唆される。
Citation233,Citation277-279実際、大腸微生物叢が大腸に到達した未消化の炭水化物を発酵させることから、マイクロバイオームが低FODMAP食に対する個々の応答のドライバーであると仮定されている。 引用125例えば、ショ糖およびデンプン制限食または低FODMAP食の有効性は、最近、IBS-D患者におけるスクラーゼイソマルターゼ遺伝子の機能障害と関連している。
DGBI治療におけるプロバイオティクスの使用は、ここ10年間で急速に広まってきた。IBSにおけるプロバイオティクスの有効性がいくつか報告されているにもかかわらず、引用280IBSとFDに関する最新のガイドラインでは、エビデンスの質が比較的低いため、全体的な症状の緩和、特に腹部膨満感や腹部膨満感に対するプロバイオティクスの使用は推奨されていない、 各製剤に含まれる、異なる菌株や菌株の組み合わせなど）。IBSにおけるプロバイオティクスの使用を調査した82の臨床試験を特定した最近のメタアナリシスでは、コクラン偏りリスクツールを用いて、偏りのリスクが比較的低いと判断されたのは24試験のみであった。 引用284プロバイオティクスはDGBI患者において、直接的に消化器症状を改善するというよりも、中枢症状に影響を及ぼす可能性がある。
最近の研究で注目されているもう1つの微生物学的アプローチは、大腸内視鏡、経鼻胃管、大腸浣腸、またはカプセルを介して、健康なドナーの便をレシピエントに移植する糞便微生物叢移植（FMT）である。 引用288DGBIの病態生理における腸内細菌叢の中心的役割を強調するエビデンスがあることから、FMTはIBSの治療戦略として提案されている。最近発表された治療抵抗性IBS患者を対象とした無作為プラセボ対照試験では、プラセボと比較してFMTを受けると症状が改善することが報告されている。対照的に、1回のFMT後2年および3年で、長期的な有効性が報告されており、IBS症状および疲労の減少を含むより良好な転帰が得られ、長期的な副作用は認められなかった。 引用290しかし、IBSにおけるFMTの有効性に関する最近のメタアナリシスでは、小腸への投与（対大腸またはカプセル）は有効であると思われるが、プラセボに対するFMTの総合的な優位性はないと報告されている。引用291実際、著者らは、FMTの有効性と安全性を保証するために、十分にデザインされたRCTと長期追跡登録の必要性を強調している。また、2023年に発表された別のメタアナリシスでも、IBSにおけるFMTのエビデンスの質が全体的に低いことを強調し、同じ結論に達している。FMTの臨床成績には、患者とドナー双方のマイクロバイオームを考慮することに加え、患者の臨床的特徴、多様な投与経路、投与する糞便の量などの変数が関与している。最近では、菌株の生着がFMT後の臨床的改善と相関している可能性があるという考え方が、IBSやその他の疾患におけるFMTの成功に影響を及ぼす新たな要因として紹介されている（引用294）。
マイクロバイオーム指向療法以外にも、この分野ではDGBIの中枢機能障害や心理的併存症に対処することを目的とした療法が増加している。Blackらは、IBSに対する心理学的介入を対象とした40以上の適格ランダム化比較試験の有効性を評価し、認知行動療法（CBT）および腸指向催眠療法の有効性を支持するエビデンスを同定した 。 引用297これらのデータは、微生物のシグナルがIBSの症状発生と感覚に関与する中枢過程を調節しうるだけでなく、一部の患者では脳が腸内細菌叢に大きな影響を及ぼしていることを示すさらなる証拠となっている。心身の相互作用とストレス軽減に焦点を当てた治療法も、DGBIの管理に統合される可能性がある。引用298例えば、対面式および仮想のヨガプラクティスは、IBS患者の不安、抑うつ、ストレスの軽減だけでなく、症状の軽減にも効果的であることが報告されている。
ここ数年、治療用バーチャルリアリティ（VR）技術がDGBIの効果的な症状緩和のために話題となっており、最近では「医療用拡張現実」として知られるFDA認定の医療分野になっているほどである。 引用308興味深いことに、VRは、DGBIにしばしば併存し、腹痛などの症状を悪化させる不安や抑うつなどの精神障害の治療に有効であることが示されている。
最後に、マイクロバイオーム-腸-脳のコミュニケーションにおける迷走神経の重要性を考慮すると、迷走神経刺激（VNS）をDGBI、特に運動障害、炎症、疼痛に対する潜在的治療介入として用いることに関心が集まっている。しかし、最近では非侵襲的なVNS技術が腹痛や便秘の治療に用いられている。IBS-C患者を対象に経皮耳介VNSの有効性を検証した最近のRCTでは、腹痛、便秘、炎症性サイトカイン、セロトニン産生が有意に減少し、QOLも有意に改善した。 引用312,引用313この仮説は、IBSのマウスモデルにおいて、VNSがa7nAChRを介した炎症経路を介して、内臓感受性、抑うつ、炎症メディエーターを改善することを報告した最近の動物実験によって支持されている。 引用314同様に、迷走神経を標的とすると考えられている耳介経皮的神経野刺激（aPENFS）は、思春期のIBS患者を対象とした3つの臨床試験において、内臓過敏と腹痛の軽減に有望な結果を示している。 引用315-317さらに、これらの試験のうち1つでは、治療前と治療後、または反応者と非反応者間でのマイクロバイオームの強い変化は観察されなかったが、著者らは、非反応者と比較して反応者ではブラウティアの存在量が高いことを示した。
これらのデータは、DGBIにおける自律神経機能と迷走神経活動を介した腸脳コミュニケーションの関与を立証するものであり、DGBIの成人集団において、腸の症状、心理的併存疾患、腸内細菌叢の組成と機能など、これらの疾患のあらゆる側面を包括的に評価する新たな臨床試験を開始することの重要性を強調している。これらの発見を総合すると、臨床症状および治療に対する反応の両方に関して、DGBI患者間で著しい異質性があることが再確認される。
結論
微生物叢-腸-脳軸とDGBIに関する文献の増加は、DGBIの病態生理の根底にあるメカニズムの理解を助けている。DGBIの文脈における腸内細菌叢または特定の細菌株、腸、脳間のコミュニケーションに関与する経路はまだ完全には解明されていないが、最近のエビデンスにより、さまざまな患者サブセットにおいて、腹痛や運動障害などの特異的症状を引き起こす、さまざまな微生物およびその代謝産物が重要な役割を果たすことが示されている。大規模な縦断的マルチオミクス試験は、宿主とマイクロバイオームの両方の研究を組み合わせ、マイクロバイオームの機能に焦点を当て、トランスレーショナルスタディと組み合わせることで、患者のサブセットで症状を引き起こす特定のメカニズムの理解に役立つ知見を得るために推奨されるアプローチであるように思われる。これらの研究は、患者の管理と治療を合理化し、これらの困難な疾患の社会経済的影響を全体的に軽減することを目的とした、マイクロバイオームを標的とした新たな診断技術と治療法の開発に役立つであろう。
情報開示
著者による潜在的な利益相反は報告されていない。
その他の情報
資金提供
本研究は、GDPがカナダ保健研究機構（CIHR）から助成金の支援を受け、Farncombe Family Digestive Health Research Instituteから、TRがFarncombe修士課程の学生奨学金を受け、JPがCIHR博士研究員奨学金を受けた。
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