微生物のパズルを解く：子宮内膜症発症における腸内細菌叢の複雑な役割を探る
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フロント Cell. Infect. 2024年2月16日
Sec.腸内マイクロバイオーム
第14巻 - 2024年｜https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1328419
この論文は研究テーマの一部です
免疫関連疾患における腸内細菌とその代謝産物の役割-第2巻
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微生物のパズルを解く：子宮内膜症発症における腸内細菌叢の複雑な役割を探る
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2024.1328419/full?utm_source=dlvr.it&utm_medium=twitter
Fan Tang† Mengqi Deng† Chunyu Xu Ruiye Yang Xuechao Ji Menglin Hao Yixiao Wang Ming Tian Yuning Geng Jinwei Miao*.
首都医科大学北京産科婦人科病院婦人科腫瘍科、北京母子保健病院、北京、中国
子宮内膜症（EMs）は、子宮腔外の子宮組織の増殖を特徴とし、衰弱症状や不妊症の原因となる蔓延性の婦人科疾患である。その有病率にもかかわらず、EMs発症の背後にある正確な機序はまだ不完全に理解されている。本稿では、腸内細菌叢のアンバランスとEMsの発症との関係について包括的な概説を行う。最近の研究から、腸内細菌叢は、免疫調節、炎症因子の生成、アンジオポエチンの放出、ホルモン調節、内毒素産生など、EMsの様々な側面において極めて重要な役割を果たしていることが示されている。腸内細菌叢のディスバイオーシスは、免疫応答を混乱させ、炎症や子宮内膜断片の免疫クリアランス障害を引き起こし、その結果、子宮内膜症病変を発症させる。調節不全に陥った微生物叢はリポ多糖（LPS）の放出に寄与し、慢性炎症を誘発し、異所性子宮内膜の癒着、浸潤、血管新生を促進する。さらに、エストロゲン代謝における腸内細菌叢の関与は、EMsの発生に直接関係するエストロゲンレベルに影響を及ぼす。本総説はまた、EMsの診断ツールおよび治療標的としての腸内細菌叢の可能性を強調している。糞便微生物叢移植（FMT）や腸内細菌叢製剤の使用などの介入は、EMs症状の軽減に有望な効果を示している。このような進展にもかかわらず、腸内細菌叢とEMsの複雑な相互作用を解明し、この困難な疾患に対するより効果的な予防・治療戦略への道を開くためには、さらなる研究が必要である。
1 はじめに
子宮内膜症（EMs）は、子宮の正常な腺組織と間質組織が子宮腔外に増殖し、月経困難症、性交困難症、慢性骨盤内炎症、不妊症などの症状を引き起こす一般的な婦人科疾患である。子宮筋腫は、25〜45歳の女性に最も多くみられ、世界的な有病率は約10〜15％で、アジア人女性に最も多くみられる(Smolarz et al., 2021)。
数十年にわたる研究にもかかわらず、その正確な病因はまだよくわかっていない。主な病態生理学的理論には、着床説、逆行性月経説、形質転換説、遺伝子発現差説などがある。その中で最もよく受け入れられているのは逆行性月経に基づく仮説で、月経中に剥がれ落ちた子宮内膜組織片が卵管を通って逆流し、骨盤腔内に着床することで子宮内膜症病変が形成されるとするものである。しかし、逆行性月経のある女性のうちEMsを発症するのはわずか10％と推定されており、この理論ではこの疾患の病態を十分に説明できないことを示している（Ahnら、2015b；Laschke and Menger、2016）。最近の研究では、EMsは良性疾患であるが、浸潤、遊走、再発といった生物学的特徴の一部は悪性腫瘍と類似していることが示唆されている。Eutopic endocardium determinism "説は、逆行性流説を補う画期的な理論であると考えられており、子宮内膜組織の特定の決定因子の変異が、より強い血管新生、遊走能、浸潤能をもたらし、EMsの発症につながる可能性を示唆している。この理論により、上記の現象はある程度説明できる。
EMs病変は主に骨盤腔に発生するが、骨盤腔は小腸や大腸を収納する容器でもある。腸には多数の腸内細菌叢が存在し、骨盤の安定性を維持する上で重要な役割を果たしている（Rahman-Enyartら、2021年）。腸内細菌叢が多くの炎症性疾患、免疫疾患、増殖性疾患に関与しているという考え方は、いくつかの研究で確認されている（Chadchanら、2021；Jiangら、2021；Shanら、2021）。EMsと過敏性腸症候群（IBS）や炎症性腸疾患（IBD）との類似点には、腹痛の再発、けいれん、不安、病変部の局所炎症性微小環境などがある（Peters, 2022）。実際、大規模研究においてEM患者は、一般集団と比較して炎症性腸疾患のリスクが50％増加していた(Chiaffarino et al., 2020)。また、子宮内膜症患者の約20％がIBSを示す症状を呈している（Salmeriら、2023b）。IBDやIBSの発生、発症、悪化に腸内細菌異常症が関与していることを示す証拠が増えており（Inczefiら、2022；Salmeriら、2023b）、腸内細菌異常症とEMの発症にも同様の関連がある。さらに、多くの研究がEMsと腸内細菌叢の相関関係を示している。したがって、骨盤内環境の変化がEMsの発症に寄与している可能性があり、腸内細菌叢はEMsの発症における重要な調節因子である可能性がある。
本稿では、最新の研究成果をレビューし、腸内細菌叢のアンバランスとEMsの発症との関係を探求することで、この疾患の管理に対する理論的根拠と臨床的治療戦略を提供することを目的とする。同時に、EMsの病態をより深く理解し、この疾患をより効果的に予防・治療するために、さらなる研究が強く求められている。
2 腸内細菌叢の概要
腸内細菌叢とは、ヒトの腸内に存在する多様で豊富な微生物系のことで、消化管微生物叢、シアノバクテリア、スピロヘータ、嫌気性微生物などが含まれる（Mańkowska et al.） これらの微生物は、相互の制約によって安定したバランスを保ち、また腸内栄養素の代謝と吸収に関与し、エネルギーを供給し、身体の正常な機能と免疫調節を守っている。しかし、身体の免疫機能が低下したり、消化管感染症が起きたりすると、腸内細菌叢のバランスが崩れ、善玉菌が減少して病原性細菌が増加し、炎症反応や消化管感染症を引き起こす。さらに、腸内細菌叢のアンバランスは、糖尿病、高血圧、大腸がん、アレルギー反応、自己免疫疾患などの病気を引き起こす可能性もある（Gholizadeh et al.） 研究によると、腸内細菌叢のバランスが崩れた患者の腸内では有害細菌の割合が著しく増加しており、それらは外因性の細胞毒素を血流中に放出し、COX-2やPGE2の発現と有意な相関関係があることが示されている（Biarc et al.） さらに、腸内細菌叢と腸神経系の複雑なネットワーク関係から、内分泌系、免疫系、自律神経系、腸内細菌叢代謝系、腸神経系を含む双方向制御経路である微生物叢-腸-脳（MGB）軸（Erny et al.
3 EMsにおける腸内細菌叢
消化管は、腸粘膜細胞、免疫細胞、微生物群集の安定したバランスからなる複雑な生態系である。エビオーシスは、ファーミキューテス類とバクテロイデーテス類が多く（90％以上）、プロテオバクテリアの割合が低いことを特徴とし、一方、ディスバイオーシスはF/B比の変化と関連している（Qin et al.）
近年、遺伝子配列決定技術の継続的な向上により、相反する結果ではあるが、EMsの病因における腸内細菌叢の重要な役割が明らかにされる研究が増えている。2019年にLeonardiらによって発表されたシステマティックレビューでは、子宮内膜症は、様々なマイクロバイオーム部位にわたって、プロテオバクテリア、腸内細菌科、連鎖球菌、大腸菌の存在の増加と関連していることが明らかになった（Leonardiら、2020年）。EMs患者では、ガルドネレラ、連鎖球菌、腸球菌、大腸菌を含むいくつかの異常な腸内細菌叢が同定されており、これらは健康な女性よりも多量に存在している。さらに、重篤なEMs患者の糞便サンプルでは、赤痢菌と大腸菌の比率が有意に異なっている（Kovács et al.、2021年）。16S rRNAシークエンシング解析により、EMs患者では健常人と比較して腸内細菌叢のαおよびβ多様性が低く、バクテロイデス属、パラバクテロイデス属、クロストリジウム・ディフィシル属、連鎖球菌属、γプロテオバクテリア属など12属の存在量が高いことが示された（Svensson et al.） Shanらは、ステージIII-IVのEMs患者12人と健常対照者12人の糞便サンプルの腸内細菌叢について16S rRNA遺伝子の塩基配列決定を行い、その結果、EMs群の腸内細菌叢のα多様性は対照群よりも低く、ファーミキューテス/バクテロイデーテスの比率が高いことが示された（Shanら、2021年）。子宮内膜症と模擬マウスでは、α多様性腸内細菌叢が類似しており（Yuan et al., 2018）、これはステージ3/4の子宮内膜症と健常対照からの臨床研究でも報告されている（Ata et al., 2019）。子宮内膜症マウス群では、対照群と比較してβ多様性指数が有意に高かった（Yuan et al.） Actinobacteria、Tannerellaceae、Blautia、Bifidobacterium、Dialister、Streptococcusの存在量には両群間で有意差があった。ヒトの腹膜マイクロバイオーム解析では、子宮内膜症患者の腹膜液中のAcidovorax、Devosia、Methylobacterium、Phascolarctobacterium、Streptococcusの存在量は、マッチさせた対照群よりも多いことが明らかになった（Yuanら、2022）。EMsラットでは、腸内細菌叢が変化し、ファーミキューテス属とバクテロイデーテス属の比率が増加し、炎症と密接に関係するルミノコッカス属の存在量が減少する（Caoら、2020）。最近の研究では、子宮内膜症病変の増殖は腸内細菌叢の枯渇によって抑制され、子宮内膜症マウスの糞便は病変の増殖を悪化させることから、腸内細菌叢と子宮内膜症には密接な関係があることが証明された（Chadchanら、2023年）。これらの研究は、EMs患者と健康な女性との間で腸内細菌叢の発現に有意な差があることを示している。子宮内膜症に関連するマイクロバイオームの正確な変化については、まだ調査中である。しかし、これらの変化の重要性は、腸内細菌叢が子宮内膜症に影響を及ぼすメカニズムがいくつか提案されていることからも裏付けられている。
4 EMsの病因に影響を及ぼす腸内細菌叢の不均衡の可能なメカニズム
4.1 EMsにおける腸内細菌叢の免疫介在性慢性炎症制御への関与
EMsは免疫不全の慢性炎症性疾患と考えられており、EMsの病態における免疫学的因子の不可欠な役割が強調されている(Kvaskoff et al., 2015)。卵巣摘出動物における子宮内膜病変の継続的な増殖の観察から、骨盤内環境の免疫系が異所性病変の増殖を制御している可能性が示唆される（Novella-Maestreら、2012年）。局所的および全身的な免疫機構の両方が、免疫細胞集団の不均衡とサイトカインプロファイルの変化により、子宮内膜症病変の増殖と維持を助長している（Berkkanogluら、2003；Hanら、2023）。多施設共同症例対照研究によると、子宮内膜症における自己免疫の併存は、胚の着床に重大な相加的悪影響を及ぼすことが示唆されている（Salmeriら、2023a）。
腸内細菌叢が腸外の免疫応答を形成する能力は、よく知られている（Kauら、2011）。自己免疫性関節炎（Wu et al., 2010）と実験的アレルギー性脳脊髄炎（Lee et al., 2011）の発症をサポートする微生物叢と特異的に分節化された糸状菌の能力を強調した研究があり、これらはいずれも過剰なTh17反応と関連している。粘膜免疫系の腸内微生物の乱れ、すなわち「ディスバイオシス」は、炎症性疾患に影響を及ぼす正常な生理機能（Allaireら、2018）に影響を及ぼす（Islamら、2018）。ディスバイオシス細菌は腸保護粘液層を消化し、腸細胞と直接相互作用することができ、典型的には局所的および全身的な炎症の増加につながる（Blanderら、2017）。腸内細菌叢が産生する代謝産物や内毒素が腸粘膜透過性を亢進させ、最終的に腸管バリア機能の弱体化や腸粘膜透過性の亢進につながり、「リーキーガット」として知られる状態になることが研究で示唆されている。これにより、様々な炎症因子や毒性物質が血流に入り込み、抗原抗体結合や免疫反応の引き金となる（Khanら、2017年）。Mohlingらは、腹腔鏡検査で子宮内膜症が確認された患者が、健常対照者や子宮内膜症のない骨盤痛患者と比較して、腸管透過性障害を示す割合が高いかどうかを調査した。腹腔鏡下で子宮内膜症と確定診断された20人の患者のうち、45％に腸管透過性障害がみられたが、子宮内膜症のない9人の患者（対照者）には腸管透過性障害がみられなかった（P=0.027）。この研究は、腸管透過性障害と子宮内膜症との関連性の可能性を示唆しており、子宮内膜症の病態における役割と潜在的な診断的意味を理解するためのさらなる研究の必要性を強調している（Mohlingら、2023年）。Xholliらは、子宮内膜症患者における胃腸症状の存在を解明するのに役立つ可能性のある、腸管透過性の調節に関与するタンパク質であるゾヌリンの役割を探求した（Xholliら、2023年）。
4.1.1 免疫細胞
4.1.1.1 マクロファージ
活性化状態と表面マーカーにより、マクロファージは「古典的活性化型」(M1)と「代替活性化型」(M2)に分類される。M1は炎症性因子、IL-12、IL-23、NOSを分泌し、Tヘルパー1（Th1）T細胞を活性化し、炎症性カスケードを引き起こす。一方、M2は血管新生、組織修復の調整、IL-10の産生に関与し、免疫抑制的表現型とTh2細胞の活性化をもたらす（Ning et al.）
骨盤内子宮内膜症の初期および活動期の病変とそれに隣接する腹膜には、子宮内膜症の増殖に関与するマクロファージが豊富に存在している（Khanら、2004年）。子宮内膜症患者の腹水中のマクロファージの濃度と割合は有意に増加し、M2:M1比が亢進していた(Zou et al., 2021)。病変部や腹水ではM2が優勢であり、神経線維の成長を促進することにより、子宮内膜症の女性が経験する痛みに寄与している可能性がある（Bacci et al.） 子宮内膜症女性の腹水中のマクロファージは、NF-kB経路の活性化を示している（Lousseら、2008年）。異所性子宮内膜細胞は、貪食能の低下したマクロファージによる除去を免れる可能性がある（Liuら、2019年）。マクロファージの線維形成能と貪食能の低下は、子宮内膜症性線維巣の形成と病変の増殖に寄与する（Duanら、2018）。子宮内膜M1炎症性表現型の優位性と炎症性サイトカイン分泌は、妊娠にとって人を寄せ付けない環境を提供する。
マクロファージの数と腹膜IL-1β、TNF-α、IL-6、およびTGF-β1の濃度は、アンピシリンやメトロニダゾールのような広域抗生物質で処置したマウスの子宮内膜病変では、ビヒクル処置したマウスのそれと比較して低い（Chadchanら、2019；Jeljeliら、2020）。大腸菌由来のエンドトキシンは、子宮内膜症の女性の骨盤において、マクロファージおよびTLR4を介したより高い炎症反応を誘導した（Khanら、2010年）。腸内細菌異常症はβ-グルクロニダーゼの異常分泌を引き起こし、子宮内膜間質細胞の増殖、浸潤、遊走に影響を与えるM0からM2への分極化を促進し、EMsマウスモデルにおいてマクロファージの浸潤と子宮内膜症病変の発生を誘導する可能性がある（Wei et al.）
4.1.1.2 好中球
子宮内膜症女性の腹腔内では好中球の数が増加している。さらに、好中球細胞外トラップは子宮内膜症女性の腹膜液中で増加している（Berkesら、2014）。VEGFなどの血管新生因子、IL-8やCXCL10などの炎症性サイトカイン、さらに好中球が産生する活性酸素種は、子宮内膜症病変の数を増加させ、疾患の進行を促進する可能性がある（Linら、2006；Takamuraら、2016）。
4.1.1.3 CD4＋T細胞
刺激により、ナイーブCD4+ T細胞は4つの主要なサブタイプに分化することができる： T ヘルパー 1（Th1）、Th2、Th17、または制御性 T 細胞（Treg）である。これらの様々なCD4+ T細胞のサブタイプは、様々な転写因子やサイトカインの発現によって区別される。Th1、Th2、Th17、およびTreg細胞は、コントロールと比較して、子宮内膜症の腹膜液および血液で増加している（Podgaecら、2007；Liら、2014；Gogaczら、2016）。子宮内膜症性病変では、CD4+ Th1は減少しているが、Tregは子宮内膜症性病変と比較して増加している（Olkowska-Truchanowiczら、2013；Takamuraら、2015）。ステージIII/IVの子宮内膜症患者の骨盤腹膜におけるTh17細胞の割合は、ステージI/IIの子宮内膜症患者のそれよりも高かった（Gogaczら、2016）。IL-17は主にTh17細胞によって産生される免疫制御因子であり、血管新生因子や炎症性サイトカインの分泌を刺激し、異所性病変の定着と増殖を促進する可能性がある（Ahnら、2015a）。卵巣子宮内膜腫患者の腹膜病変では、子宮内膜症でない患者と比較してTreg細胞の数が有意に増加していた（Khanら、2019）。Treg細胞が免疫反応を抑制し、子宮内膜症の進行を促進することが多くの研究で確認されている（Bastaら、2014；Tanakaら、2017；Olkowska-Truchanowiczら、2021）。
Chadchan,S.B.らは、微生物叢欠乏マウスの腹膜では、対照群と比較して、M2様マクロファージ、CD19+ B細胞、総T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞などの免疫細胞集団の数が少なく、子宮内膜症病変が小さいことを示した（Chadchanら、2023）。腸内細菌叢に含まれるファーミキューテス属とクロストリジウム属は代謝して酪酸を産生し、ビフィドバクテリウム属とアクチノバクテリア属は酢酸を産生する。酪酸は一次T細胞の制御性T細胞（Treg）への分化を促進し、T細胞応答を直接制御する。酢酸と酪酸は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACi）を介して核内因子κBの発現を阻害し、抗炎症遺伝子の転写を誘導することにより、樹状細胞とT細胞複合体（DC-T）の相互作用を制御し、Tregの分化と免疫バランスの維持につながる（Kedmi et al.）
分節性糸状菌やクロストリジウムなどの腸内細菌叢は、Th17細胞の分化に関与し、Treg細胞の誘導、遊走、増殖を促進することができる（Wuら、2010；Gotoら、2014）。腸内に常在する分節性糸状菌は、関節炎原性または脳炎原性のTh17細胞の増加を誘導し、関節炎や実験的自己免疫性脳脊髄炎の増悪をもたらす（Leeら、2011；Liuら、2020）。多型桿菌とファーミキューテス菌は大腸がん組織で有意に増加することが発見されており、それらの代謝産物はTh17細胞とTreg細胞の分化を含む腸管免疫機能を制御することができる（Congら、2022）。IL-37は天然の抗炎症性サイトカインであり、腸内細菌叢と免疫応答の制御に関与している。腸内細菌叢のディスバイオーシスはIL-37の発現を増加させ、大腸固有層や腸間膜リンパ節で好中球やナチュラルキラー細胞をリクルートし、腸管上皮バリアにダメージを与え、炎症反応や免疫機能障害を増加させる（Zhang et al.）
さらなる研究により、これらの免疫細胞の表面にプログラム死受容体-1（PD-1）とプログラム死リガンド-1（PD-L1）が過剰発現していることが明らかになった（Daiら、2014）。正常な免疫細胞の表面では、PD-1とPD-L1の発現は低い。しかし、炎症の刺激に伴ってPD-1/PD-L1シグナル伝達経路が過剰に活性化され、炎症局所微小環境におけるT細胞の活性化と増殖が阻害される。同時に、異常細胞に対するT細胞の細胞傷害作用が大幅に低下し、免疫寛容につながり、その後、身体の免疫力が低下し、免疫逃避が生じる（Vallvé-Juanicoら、2019年）。したがって、腸内細菌叢の異常に起因する大量の細菌内毒素によるPD-1経路の持続的な刺激と活性化は、PD-1とPD-L1の過剰発現につながり、免疫T細胞の疲弊と免疫逃避を誘導する。
4.1.2 炎症性メディエーター
高い局所サイトカイン濃度に起因する腹膜炎症が子宮内膜症の特徴であることはよく知られている(Allaire et al., 2023)。COX-2、IL-1β、IL-8、腫瘍壊死因子(TNF)-α、PGE2、E2を含むいくつかの主要な炎症性メディエーターは、子宮内膜症病変では、子宮内膜と比較して上昇している。腹膜液中のIL-6、IL-10、IL-15、TGF-βなどの抗炎症性サイトカインの増加は、PGE2およびNF-κBの炎症促進作用を緩和する可能性がある（Wang et al.） リポ多糖とTLR-4との結合は、腹腔内免疫細胞、特にマクロファージの濃度を有意に上昇させ（Emaniら、2015）、TNF-α、IL-1受容体、血管内皮増殖因子（VEGF）、IL-6、IL-8、IL-17を産生し、子宮内膜症性腹膜結節の形成、浸潤、新生血管形成を促進しうる（Khanら、2010；Khanら、2018）。2021年、Jiangらは、ディスバイオシスが炎症性サイトカインの上昇につながり、免疫監視機能を低下させ、子宮内膜症の発症と進行の悪循環を維持する環境を作り出すという仮説を立てている（Jiangら、2021年）。
4.1.3 血管新生関連物質
子宮内膜症女性では、腹部の異所性病変周囲に多数の新生血管が存在し、血管形成は異所性病変の癒着、増殖、反復出血の重要な因子である。異所性子宮内膜が腹部で増殖するためには、癒着-浸潤-脈管形成の過程が必要である。
血管内皮増殖因子（VEGF）は血管新生の主要な制御因子であり、内皮細胞の分化、増殖、遊走を促進し、腸炎を誘発する。血管新生と足場の脈管形成には、M1マクロファージとM2マクロファージの両方による協調的な働きが必要である（Spillerら、2014）。
アンジオポエチン（ANG）タンパク質ファミリーは血管新生と関連しており、様々な癌で発現が上昇している（Miyake et al.） ANGは子宮内膜症における低酸素誘導性血管新生に関与しており、子宮内膜症組織におけるANGの発現は上昇している（Fuら、2018）。ANGは腸内細菌叢バランスの調節と炎症の抑制に重要な役割を果たしている。腸内にはANG-微生物叢軸が存在し、ANGは抗菌ペプチドの形で腸内細菌叢を制御することができる。腸内細菌叢に異常があるマウスでは、ANGがないとヘリコバクター種は減少するが、大腸内のα-腸内細菌科菌株が増加すると炎症反応が誘導される（Koreckaら、2013；Carboneら、2018；Sunら、2021）。バクテロイデス・テタイオタミクロンによって誘導されるAng4は、腸内微生物の生態系に影響を与え、自然免疫を形成する。炎症時に誘導される循環タンパク質であるマウスAng1とヒトAngiogeninは、感染に対する全身応答に寄与する殺微生物活性を示す（Hooperら、2003）。ANG-微生物叢軸が子宮内膜症の病因に関与しているかどうかについては、さらなる調査が必要である。
4.1.4 代謝産物
腸内細菌叢は腸内の過剰な多糖類を短鎖脂肪酸（SCFA）に分解する。酢酸、プロピオン酸、n-酪酸、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）などのSCFAは、腸細胞によってエネルギー源として利用されるか、血流に輸送され、腸粘膜バリアを保護し、代謝や免疫機能を調節する機能を果たす（den Besten et al.） 子宮内膜症マウスの糞便にはSCFAがあまり含まれておらず、n-酪酸はGタンパク質共役型受容体、ヒストン脱アセチル化酵素、GTPase活性化タンパク質RAP1GAPを介して、ヒトの子宮内膜症細胞の生存と病巣増殖を阻害した（Chadchanら、2021年）。In vitroの研究では、SCFAがTLR4シグナル伝達経路の活性化を抑制し、炎症性サイトカインの分泌を抑制し、腸の炎症を抑えることが示されている（Kim, 2023）。内腔の酪酸濃度は、Tregの数と正の相関がある（Arpaiaら、2013年）。酪酸は、ヘルパーT細胞のサイトカイン産生プロファイルを変化させ、腸管上皮バリアの完全性を促進することができ、その結果、粘膜免疫系が管腔内の微生物にさらされるのを制限し、異常な炎症反応を防ぐことができる（Kau et al.） 酪酸塩とプロピオン酸塩は、樹状細胞前駆体の特定の転写因子に影響を与えることによって樹状細胞の産生を阻害することができるが、顆粒球の産生には影響を与えない（Singhら、2010）。SCFAが免疫反応を制御することによって、異所性子宮内膜の着床と増殖にどのような影響を及ぼすかについては、今後の研究が必要である。
Arpaiaらは、酪酸が細胞外には必須であるが、胸腺Treg細胞の分化には不要であることを発見した（Arpaiaら、2013）。Tregは主に胸腺で産生され、そこから循環系に移行してナチュラルTreg（nTregs）となり、末梢でナイーブT細胞から分化して誘導Treg（iTregs）となる亜集団はかなり少ない（Tanoue et al.） 酪酸の減少によって誘導される末梢制御性T細胞の変化は、子宮内膜病巣によって誘発される免疫系の活性化を抑制することによって、抗炎症環境の確立に影響を与えない可能性があると推測された。Th1/Th2/Th17とTregのバランスが失われると、T細胞関連サイトカインの不適切な分泌と炎症が起こり、子宮内膜症病巣の進行を誘発する（Szukiewiczら、2022年）。
まとめると、腸内細菌叢の代謝産物は腸管免疫機能において重要な役割を担っている可能性があるが、腸内細菌叢の影響を受ける特定の免疫細胞の正確なメカニズムを明らかにするためには、より詳細な機能研究が必要である。したがって、腸内細菌叢のバランスを調整することは、腸関連疾患の予防と治療のための重要な戦略のひとつである。
4.2 腸内細菌叢は血清LPSの生成に影響し、EMsの病因に関与する
腸内細菌叢のディスバイオーシスはグラム陰性菌の増加につながり、慢性炎症を誘発する大量のLPSが循環系に流入する原因となる（He et al.） マカクを対象とした研究では、EMs群の糞便細菌には対照群と比較して有意な変化が見られ、ビフィズス菌の減少とグラム陰性菌の増加が認められた。さらに、腸内炎症の発生率は、EMsマカク群の方が対照群よりも高かった（Bailey and Coe, 2002）。
LPSはグラム陰性菌の外膜を構成する重要な成分であり、通常、皮膚、口腔、消化管など人体のさまざまな部位に存在する。しかし、LPSのレベルが上昇すると、有益な細菌の活動を阻害する一方で、腸内病原菌の大量増殖・繁殖を引き起こす可能性がある（Maldonado et al.） LPSは、子宮内膜間質細胞を刺激して腫瘍壊死因子α（TNF-α）とIL-8を大量に産生させ、ヒト子宮内膜間質細胞の分裂活性を促進する（Khanら、2010）。同時に、COX-2とPGE2の発現が上昇し、ヒト子宮内膜間質細胞の増殖と浸潤を促進する(Iba et al., 2004)。
LPSは炎症性因子と血管内皮増殖因子の産生を誘導し、逆流した子宮内膜片が着床して腹腔内に異所性病変を形成することを可能にする（Matsuzakiら、2020）。LPSは、子宮内膜細胞と骨盤腹膜細胞間の接着分子の発現を誘導することにより、異所性子宮内膜の接着と浸潤を促進することができる（Keyamaら、2019）。二次胆汁酸生合成の成分であるチェノデオキシコール酸（CDCA）は、EMsマウスの腸内で増加する（Ni et al.） CDCAは腸内細菌叢と密接に関係しており、腸の恒常性維持に寄与している。CDCAはLPS誘発性のミオシン軽鎖キナーゼ経路の活性化を阻害し、それによりLPS誘発性の腸管上皮バリア機能の障害から保護する（Gadaletaら、2011；Songら、2019）。
上皮間葉転換（EMT）もまた、EMにおける異所性上皮の接着と浸潤に重要な役割を果たしており、異所性上皮の移植と病巣移動が成功するための重要な因子でもある（Xiongら、2015；Xiongら、2016）。LPSはTLR4の発現をアップレギュレートし、EMT表現型を誘導し、異所性子宮内膜の浸潤に寄与する（Yingら、2018、4）。TLR4は、自然免疫において重要な役割を果たすI型膜貫通タンパク質である。In vitro細胞および動物実験により、腸内細菌叢LPS-TLR4経路が様々な炎症性腸疾患に関与していることが確認されている。TLRの主要なタイプとして、TLR4はLPS応答を媒介する自然免疫受容体であり、グラム陰性菌の細胞壁に存在するLPS受容体によって認識される。LPSとの結合後、TLR4は炎症カスケード反応を誘導し、多数の炎症性メディエーターの放出を引き起こし、消化管に炎症性障害を引き起こす。腸内細菌叢のLPS-TLR4経路が関与する炎症反応は主にバクテロイデスによって引き起こされ、腸内細菌叢の異常がある患者は末梢血単球TLR4レベルの上昇と末梢血の炎症を伴う（Liら、2021年）。
子宮内膜症の女性では、身体は炎症が少ない状態にある。白血球上の胆汁酸受容体1が活性化されると、その貪食能が低下し、LPS誘導性の炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6などが抑制される。LPS誘導性TNF-α発現のダウンレギュレーションは、マクロファージの炎症反応を抑制する（Pengら、2020年）。一方、TLR4は白血球分化抗原14と二量体を形成し、下流のMyD88およびTIRドメイン含有アダプタータンパク質のシグナル伝達経路を活性化して、炎症性サイトカイン、ケモカイン、インターフェロンの発現を上昇させ、腸の炎症を悪化させる（Li et al.）
腸内細菌叢のバランスが崩れると、宿主腸管上皮細胞間のタイトジャンクションタンパク質とオクルジンタンパク質の割合が減少し、腸粘膜透過性が高まる。腸内細菌叢はLPSを代謝し、LPSは血流に入り、リポ多糖結合タンパク質（LBP）に結合する。LBPはその後、免疫細胞表面の受容体CD14を活性化し、TLR4の認識と活性化を助け、それによってMyD88/NF-κBシグナル伝達経路を活性化し、IL-1、IL-6、TNF-α、その他の炎症性メディエーターの放出を促進する。これが体内で炎症反応のカスケードを引き起こし、EMを誘発し、体を低悪性度炎症状態に置く（Płóciennikowska et al., 2015）。
4.3 ホルモン調節に関与する腸内細菌叢
高レベルのエストロゲンは、女性の生殖管上皮細胞の増殖を刺激することにより、EM、子宮筋腫、子宮内膜がんなどの増殖性疾患を誘発する可能性がある（Somasundaram et al.） 腸内細菌はエストロゲン代謝に重要な役割を果たしており、抗生物質の使用によりエストロゲン濃度が低下するという観察からも明らかである（Chadchanら、2019）。また、子宮内膜がん、前立腺がん、乳がんなど、性ホルモンに左右される多くのがんでは、腸内細菌の種類と割合が変化している（Sepich-Pooreら、2021年）。
腸内細菌叢はエストロゲンサイクルに関与し、エストロゲン-腸内細菌叢軸を形成している。ファーミキューテス属、バクテロイデーテス属、ビフィドバクテリウム属を含む腸内細菌叢はグルクロニダーゼ活性に関連する遺伝子を持つことから、子宮内膜症マウスでは対照群と比較してアストロゲンの変化やエストロゲン代謝の調節異常を示す可能性がある（Pradhanら、2016；Bakerら、2017）。生態学的不均衡は、循環エストロゲン濃度を上昇させ、異所性子宮内膜の浸潤と増殖を刺激し、周期的な出血と痛みを伴う。腸内細菌叢から分泌されるβ-グルクロニダーゼは、エストロゲンを結合型から非結合型に代謝することでエストロゲン調節に関与し、その後再吸収され、腸肝循環を通じて循環エストロゲンレベルの調節に関与する（Junkka and Ohlsson, 2023）。β-グルクロニダーゼは、腸管エストロゲン代謝に関与することで、体内のホルモン依存性腫瘍の増殖に影響を及ぼす可能性がある（Bakerら、2017）。子宮内膜症患者の腸内でβ-グルクロニダーゼ産生菌が増加すると、循環エストロゲンレベルが上昇し、循環エストロゲンレベルと腸内細菌叢のバランスが崩れることが疑われている。
EMs患者のエストロゲン代謝解析では、17β-エストラジオール、16-ケト-17β-エストラジオール、2-ヒドロキシエストロン、2-ヒドロキシエストラジオールの発現に健常人と比べて有意な差があり、EMs患者の腸内細菌叢は尿中エストロゲンと正の相関があることが示されている（Serら、2023）。さらに、腸内のバクテロイデス属などの細菌は、テストステロンをアンドロステンジオンに分解できる17β-デヒドロゲナーゼを発現しており、性ホルモンの合成と代謝に腸内細菌叢が関与していることを示している（Bakerら、2017；Leら、2021）。
腸内細菌叢はアンドロゲンの代謝と循環にも同様に重要である。ある研究では、マウスで非グルクロン酸化テストステロンのレベルを測定し、無菌マウスの遠位結腸ではグルクロン酸化テストステロンと5α-ジヒドロテストステロンが高いレベルを示したが、遊離ジヒドロテストステロンのレベルは有意に低かったことから、腸内細菌叢が腸内のアンドロゲン代謝とジヒドロテストステロンのグルクロン酸化に影響を及ぼすことが示唆された（Shin et al.） したがって、腸内細菌叢は、ホルモンバランスに影響を及ぼす可能性のあるエストロゲンの生体内変換において重要な調節的役割を果たしている。
5 腸内細菌叢異常症と子宮内膜症の関係を扱うために使用されるマウスモデル
動物モデルにおける腸内細菌叢の操作は、腸内細菌叢異常とある疾患の発生との間の因果関係を証明するための重要な実験的アプローチを構成している。特に、マウスモデルは、子宮内膜症における微生物叢の原因的役割に取り組むために、ここ数年ますます使用されるようになってきており、子宮内膜症の発生や慢性化におけるこれらの微生物の役割についてさらなる洞察を得ている。
仔マウスを外科的に出産させ、滅菌し、無菌アイソレーターで飼育することによって作製される無菌マウスは、微生物が完全に存在しないことの影響を研究するためのゴールドスタンダードと考えられており、微生物叢組成を正確に定義したマウスを樹立したり、腸内細菌叢移植実験を行ったりすることができる。しかし、無菌アイソレーターで子宮内膜症を外科的に誘発することは極めて困難であり、無菌マウスはいくつかの発育不全を伴う教育された免疫系を欠いている（Al-Asmakh and Zadjali, 2015）。
微生物相欠失（MD）マウスは、標準的な条件下でマウスを飼育し、広域抗生物質で処理することによって作製される。抗生物質は飲料水または経口経口投与で提供される。しかし、飲料水での広域抗生物質の投与は、マウスのベースラインの罹患率および死亡率を増加させる可能性がある（Hill et al.、2010）。
実験用マウスの微生物叢が限られていることは、ヒトの免疫学や臨床研究において関心が高まっている。野生マウスはヒトに近い自然の生息環境で生活しているため、エフェクターT細胞やメモリーT細胞の割合が高く、サイトカイン産生量も多いのに対し、実験用マウスには病原体の侵入に対する防御を経験するメモリーCD8+ T細胞サブセットが欠如している（Beura et al.） 野生マウスのマイクロバイオームを利用することは、免疫学的特性を調べるための選択肢となりうる。野生の微生物叢のコロニー化を介して野生化した実験用マウスは、同様の微生物群集と免疫系の適合性を示したことが報告されている（Rosshart et al.） したがって、糞便移植による野生化またはヒト化モデルは、前臨床所見の価値を向上させるであろう。
したがって、研究者はこれらのプロトコルのいずれかを選択する前に、多くのパラメータを考慮する必要がある。
6 子宮内膜症の診断と治療における腸内細菌叢の展望
遺伝子配列決定技術の継続的な発展により、腸内細菌叢がEMの病因に重要な役割を果たしていることがますます明らかになってきている。研究者らは、EMs患者と健常人との間で腸内細菌叢に有意な違いがあることを発見しており、その中でもStreptococcus属はEMs患者のバイオマーカーとなる可能性があると考えられている。別の研究では、腸内のLachnospiraceae Ruminococcusの枯渇が子宮内膜症のバイオマーカーになる可能性が示された。EMs動物モデルの糞便メタボロミクスと腸内細菌叢研究により、4つの微分代謝産物、すなわち、チェノデオキシコール酸（CDCA）、ウルソデオキシコール酸（UDCA）、ALA、および12,13s-エポキシ-9z,11,15ゾオクタデカトリエン酸（12,13-EOTrE）が発見され、病気を見分ける重要な生物学的指標としての可能性が示唆された（Ni et al.） 研究によると、EMsマウスの糞便中のバクテロイデスの存在量は正常マウスよりも高い。メトロニダゾール投与後、EMsマウスの糞便からはバクテロイデスは検出されず、異所性病変は縮小した（Chadchan et al.） その後、以前にメトロニダゾールを投与したEMsマウスの糞便細菌を経口投与すると、異所性内皮病変の大きさが有意に縮小したことから、EMsの発症は抗生物質によって弱められることが示された。
臨床動物実験では、EMsの治療において腸内細菌叢製剤が一定の治療効果を示すことが示されており、その中でも糞便微生物叢移植（FMT）はEMsの腸内細菌異常症を治療する重要な方法と考えられている。FMT療法では主に、健康なドナーの糞便懸濁液をレシピエントに注入することで、腸内細菌叢の異常を調整し、EMsを治療する。
さらに、腸内細菌叢は酪酸を産生することができ、この酪酸はGPCR、HDAC、Rap1 GTPaseを介してRap1GAPというタンパク質を活性化し、子宮内膜異所性細胞の生存と増殖を抑制する。EMsマウスモデルで酪酸塩を投与すると異所性子宮内膜病変が減少することが研究で示されており、臨床的治療に何らかの示唆を与えている。したがって、EMsの診断と治療に腸内細菌叢製剤を使用することは、研究の展望があるが、さらなる探求と改善が必要である。
7 限界と今後の方向性
要約すると、子宮内膜症（EMs）は一般的な婦人科疾患であり、その癒着性、浸潤性、再発性の特徴により、女性患者の身体的・精神的健康に深刻な影響を及ぼす。EMsと腸内細菌叢のアンバランスとの関係はまだ十分に研究されていないが、腸内細菌叢は免疫調節、LPS生成、炎症性サイトカイン、ANG放出などの機序を介してEMsの発症に関与している可能性がある 図1。臨床研究により、腸内細菌叢製剤はEMsの治療にも一定の有効性があることが示されており、腸内細菌叢を用いたEMs患者の診断と治療に対する研究の方向性と理論的根拠が示されている。上部生殖管と腸内細菌叢は、子宮内膜症の発症と増殖の共同因子である可能性があるが、本総説では後者についてのみ詳述した。しかし、現在の説明は興味深い観察から生じた推測であり、因果関係を実証する確固とした研究は乏しい。将来的には、子宮内膜症患者における免疫細胞や炎症性メディエーターに対する特定の微生物叢や由来代謝産物の役割を探ることができるだろう。特定の免疫細胞欠損マウスモデルを用いた詳細な機能研究により、子宮内膜症において腸内細菌叢が腹膜免疫機能を駆動する正確なメカニズムが明らかになるだろう。腸内細菌叢は多数かつ多様であり、人体の様々なシステムにおいて重要な役割を果たしているため、(1)EMsに関与する特徴的な微生物の変化とその因果関係を明らかにし、(2)EMsの病因に寄与する根本的なメカニズムを深く解明し、(3)EMsの炎症環境が腸内細菌叢のアンバランスに関与しているかどうかを明らかにするためには、厳密な対照、表現型の特徴づけ、縦断的サンプリング、豊富な患者メタデータを採用した強固な研究が必要である。また、EMsが腸内細菌叢異常症に関与していると推測されるメカニズムについても、深く調査する必要がある。実際、EMsに対する腸内細菌叢を標的とした治療法の開発にはまだ多くの課題がある。したがって、今後さらなる探求と研究が必要である。
図1
www.frontiersin.org
図1 子宮内膜症の病態における腸内細菌叢の影響。腸内細菌叢が産生する代謝産物や内毒素は、腸管バリア機能の弱体化や腸粘膜透過性の亢進につながる。免疫系の調節、炎症因子の放出、血管新生関連物質の関与、ホルモンの調節、エンドトキシンの産生といった複数の側面が、子宮内膜症の発生と発症に有利な環境の形成に総合的に関与している。
倫理声明
本研究に参加したすべての被験者からインフォームド・コンセントを得た。
著者の貢献
FT： 原案執筆。MD：執筆-校閲・編集。CX： 執筆-校閲・編集。RY: 執筆-校閲・編集。XJ: 執筆-校閲・編集。MH: 執筆-校閲・編集。YW: 執筆-校閲・編集。MT：執筆-校閲・編集。YG：執筆-校閲・編集。JM：資金獲得、執筆-校閲・編集。
資金提供
著者は、本論文の研究、執筆、および/または発表のために財政的支援を受けたことを表明する。本研究は、中国国家自然科学基金より助成を受けた（助成番号：81771549 Jinwei Miao）。北京市病院局臨床医学発展特別資金援助、助成金番号：ZYLX202120 Jinwei Miao。ZYLX202120 Jinwei Miao。北京市病院局上昇計画、助成金番号：DFL20221201 DFL20221201.
謝辞
研究グループの各メンバーの協力に感謝する。また、我々の研究にリソースを提供してくれた公開データベースの作成者および管理者に感謝する。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈されるような商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者個人のものであり、必ずしも所属団体、出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
略語
EMs、子宮内膜症；F/B、ファーミキューテスからバクテロイデーテス；MGB、微生物叢-腸-脳；TGF、トランスフォーミング増殖因子；TNF、腫瘍壊死因子；HDACi、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；MD、微生物叢除去；LBP、リポ多糖結合タンパク質；SCFAs、短鎖脂肪酸。
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キーワード：子宮内膜症、腸内細菌叢、免疫、リポ多糖、炎症性
引用 Tang F, Deng M, Xu C, Yang R, Ji X, Hao M, Wang Y, Tian M, Geng Y and Miao J (2024) Unraveling the microbial puzzle: exploring the intricate role of gut microbiota in endometriosis pathogenesis. Front. Cell. Infect. Microbiol. 14:1328419. doi: 10.3389/fcimb.2024.1328419
受理：2023年10月26日 2023年10月26日；受理：2024年1月29日；
発行：2024年2月16日
編集者
Xiangtian Yu, 上海交通大学, 中国
査読者
Bodil Ohlsson, ルンド大学, スウェーデン
ノエミ・サルメリ、サン・ラファエレ科学研究所（IRCCS）、イタリア
Copyright © 2024 Tang, Deng, Xu, Yang, Ji, Hao, Wang, Tian, Geng and Miao. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文です。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められた慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
*通信：Jinwei Miao, Jinwei Miao, jinweimiao@ccmu.edu.cn
これらの著者は、本研究に等しく貢献している。
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