アリール炭化水素受容体（AHR）：天然アンタゴニストとしてのビタミンB12と葉酸を含む腸内細菌リガンドの理解に向けて

2023年6月17日オンライン公開、115658号
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アリール炭化水素受容体（AHR）：天然アンタゴニストとしてのビタミンB12と葉酸を含む腸内細菌リガンドの理解に向けて

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295223002496?via%3Dihub

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https://doi.org/10.1016/j.bcp.2023.115658Get 権利と内容
要旨
AHRは、リガンドによって制御される転写因子であり、環境センサーであることが明らかにされている。しかし、AHRが複数のリガンドを持つことについては、まだ完全な説明には至っていない。宿主とマイクロバイオームの相互作用におけるAHRの役割の研究は、現在、実りある研究分野である。微生物産物や病原性因子は、AHRのアゴニストとして同定されています。定常状態では、これらは腸管バリアの完全性の保護に関与している。病原性細菌の病原性因子が腸管免疫細胞のAHRによって同定されると、腸管上皮細胞や動員された免疫細胞で活性酸素種（ROS）を生成することによって抗微生物防御機構が活性化されます。活性酸素の発生を厳密に制御し、組織損傷や慢性炎症反応を避けるために、炎症が収束する段階で適時に抗炎症反応を開始する必要がある。意外なことに、細菌が生成するビタミンB12/コバラミンとビタミンB9/葉酸が天然のAHRアンタゴニストとして同定され、生化学者の興味を刺激しています。AHR-コバラミン拮抗作用のヒントは、TCAサイクル中間体の変化をもたらすコバラミン依存性酵素や、TCDDによる血清コバラミンの消失にある。まだメカニズムの解明は始まったばかりですが、AHRの新しい機能を理解するための科学的努力は報われる道筋をたどっていると思われます。

図解抄録
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はじめに
AHRは、リガンドによって制御される転写因子であり、環境センサーであることが明らかにされている[1]。AHRはアリール炭化水素代謝研究[2]やダイオキシン毒性研究[3], [4]で発見され、受容体の持続的な活性化がその機能調節の障害につながることが示されました。生理的なAHRの機能には、一過性のAHR制御が必要であるようです。しかし、AHRの機能は、生物種や組織・細胞によって異なることが分かっています。そこで、本総説では、ヒト腸管におけるAHRの機能に焦点を当てます。この臓器では、AHRは腸管免疫細胞に発現するAHRによって認識される病原性因子を介して宿主と微生物の相互作用を媒介し、腸管バリアの完全性を保護することに関与していることが実証されている。病原性微生物由来の病原性因子が同定されると、抗菌防御機構が活性化され、免疫細胞の細胞膜NOX複合体により活性酸素種（ROS）が生成される。組織の損傷を防ぐためには、活性酸素の生成を厳密に制御し、炎症が収束する段階で適時に抗炎症反応を開始する必要があります [5], [6]. 特に、ビタミンB12/コバラミンとビタミンB9/葉酸が天然のAHRアンタゴニストとして同定されたことは驚きである[7]。
セクションの抜粋
小腸および大腸における宿主-マイクロバイオーム相互作用におけるAHRの役割
腸の粘膜表面は、約250m2の表面積を持つ上皮細胞の単層で覆われています。消化と栄養吸収の役割を担っています。また、潜在的に有害な物質や病原性微生物群の毒性を防ぐために、防御機能が必要です。腸粘膜は、消化や腸管免疫系の発達に役割を果たす常在菌のコロニー形成に適応している。大腸には約2～5×1011個/gの細菌が生息している
微生物AHRのアゴニストおよびアンタゴニストリガンドを理解するための課題
AHRはパートナータンパク質との複合体において異なる構造を示すことが知られている：(i) シャペロンHsp90とコシャペロンXAP2との細胞質複合体は、AHR PAS-Bドメインにおける基質の結合に適応している。最近、インジルビンを結合した低温電子顕微鏡構造が解明された[12]。著者らは、AHR複合体が活性化し、インジルビンを結合することを発見した。リガンド結合ポケットは細長いチャネルの形をしている。空洞のかなりの部分は未占有のままである。低温電子顕微鏡による構造解析では
腸のバリア機能を保護する微生物と植物化学のAHRアゴニスト
免疫学者は、AHRが腸管バリアの完全性を保護する機能を持つことを発見しました[6]、[30]。今回のレビューは、以前の解説[31]を一部更新したものです。粘液と抗菌ペプチドを分泌する上皮単層バリアは、自然免疫系と適応免疫系の複数の免疫細胞と関連しています（図1A）。常在細菌はAHRアゴニスティックリガンドを生成し、宿主免疫細胞、例えばサイトカインIL-22を分泌するILC3やTh22細胞によって認識される。サイトカイン
抗菌防御におけるAHRアゴニストの機能
腸が病原菌に感染すると、分泌された病原性因子が上皮細胞のAHRを活性化し、好中球がTh17細胞をリクルートして、いわゆる呼吸バーストでROS（活性酸素種）を発生させて微生物群を殺す（図1B）。しかし、ROSの生成は、巻き添えを食わないようにしっかりとコントロールする必要がある。そこで、炎症反応の放出期には、Th17細胞はTreg細胞へとトランス分化し、抗炎症性サイトカインを分泌する。
コバラミン-AHR拮抗作用の解明のためのヒント
コバラミンを含むコバミドは、細菌と古細菌のサブセットによってのみ合成される。細菌が生成するコバミドは、すべての生物界で共有されている。いくつかのコバラミン生成サブセットは、ヒトの腸で同定されている[42]。第2節で述べたように、これらの分子の一部（DMBAとp-アミノ安息香酸）を含むビタミンB12/コバラミンとB9/葉酸は、AHRのリガンド結合部位に直接結合するAHRアンタゴニストとして確認されています [7]。ビタミンB12およびB9の投与について
結論
このミニレビューは、天然微生物のAHRアゴニストおよびアンタゴニストリガンドの現状と、腸管バリアの完全性と抗菌防御を守るAHRの機能についての意見を提供することを目的としています。リガンド調節型転写因子および環境センサーとして、細胞質AHRはHsp90およびXAP2との複合体で、無数のリガンドと結合できることが、最近クライオ電子顕微鏡解析で証明された。また、AHRの一次構造形成に関与するアミノ酸が、リガンドと結合することが明らかにされた。
CRediTの著者の貢献声明
カール・ウォルター・ボック 概念化、執筆-原案、執筆-レビューと編集。
競合する利益に関する宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼすと思われる競合する金銭的利益や個人的な関係がないことを宣言するものである。
謝辞
図版作成におけるThomas Staigerの貴重な協力に感謝する。
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