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脂肪由来幹細胞細胞外小胞の創傷治癒炎症におけるメカニズムと応用

哉百名


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Front. 免疫学、2023年7月14日
免疫におけるサイトカインと可溶性メディエーター
第14巻-2023年｜https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1214757
この論文は次の研究テーマの一部です
炎症性疾患における幹細胞誘導体の役割
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脂肪由来幹細胞細胞外小胞の創傷治癒炎症におけるメカニズムと応用

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1214757/full?utm_source=S-TWT&utm_medium=SNET&utm_campaign=ECO_FIMMU_XXXXXXXX_auto-dlvrit




Qingyi Jia1、Hanxing Zhao2、Yixi Wang2、Ying Cen2、Zhenyu Zhang2*：1
1中国四川省成都市、四川大学西中国病院内分泌代謝科
2中国四川省成都市、四川大学西中病院形成・熱傷外科学教室
創傷治癒は、止血、炎症、増殖、リモデリングを含む、重複する一連の段階からなる高度なプロセスである。炎症反応は初期の反応であり、微生物を排除し、傷ついた細胞の残骸を除去する上で重要な役割を果たす。しかし、糖尿病、虚血、外傷、深部熱傷など、いくつかの病的状況では、異常な炎症が創傷治癒障害を引き起こすことがある。脂肪由来幹細胞（ADSC）は間葉系幹細胞（MSC）ファミリーに属し、組織再生や皮膚修復への応用が期待されている。ADSCから分泌される細胞外小胞（ADSC-EV）は、細胞の生存、免疫反応、倫理的問題の心配なしにADSCの機能を模倣する。これまでの研究から、ADSC-EVは様々なメカニズムを通じて異常な炎症反応を抑制し、創傷治癒を促進することが明らかになっている。さらに、ADSC-EVの治療効果を高めるために、ADSC-EVのカーゴ成分を改変することを検討した研究もある。創傷治癒におけるADSC-EVの可能性に焦点を当てた研究が増えていることから、創傷治癒の様々な段階をADSC-EVがどのように阻害するのかが断片的に研究されている。本総説では、炎症反応におけるADSC-EVの基本的メカニズムについて、より明確な像を描くために、最新のエビデンスをすべてまとめた。また、治癒過程における炎症に対するADSC-EVの応用についても検討し、今後の研究者に治療戦略を提供する。
はじめに
皮膚は最大の臓器であり、人体の外的環境と内的環境のバランスをとるという維持機能を発揮している。皮膚の完全性が損なわれると、創傷治癒に関連する一連の修復機構が開始される(1)。創傷治癒は、止血、炎症、増殖、リモデリングという一連の段階が重なり合う、高度でダイナミックな身体のプロセスである(2)。修復過程では、線維芽細胞、ケラチノサイト、内皮細胞、免疫細胞など、皮膚の様々な細胞成分間の相互作用が、適切な創傷治癒のために重要かつ複雑である（住居と募集）。生理的な状態では、これらの細胞と細胞外マトリックスが調和して働き、バリアの完全性を回復する。しかし、代謝性疾患（インスリン抵抗性、2型糖尿病）、長時間の機械的ストレス、血管障害（虚血、血管潰瘍）などの因子は、治癒能力を損ない、慢性創傷やケロイドの原因となる(3)。
炎症は創傷治癒における最も初期の典型的な反応の一つである。炎症は通常、創傷後24～48時間で起こる。適度な炎症は保護反応として機能し、微生物を排除し、損傷した残骸を除去することで、治癒プロセスを促進する(4)。皮膚損傷後、凝固カスケードが活性化される(5)。蓄積した血小板は血栓を形成するだけでなく、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）やアラキドン酸代謝産物のような様々なサイトカインや物質を放出し、免疫細胞を創傷部位に動員し、さらなる感染に対する免疫バリアを構築する(6, 7)。しかし、炎症の程度は非常に重要である。肥満やグルコースレベルの上昇などの状態で見られる過剰な炎症や、免疫反応の欠乏は創傷治癒の遅延につながるからである(8)。また成人では、炎症反応の乱れが治癒過程で再生ではなく線維化を促し、肥厚性瘢痕の形成につながる可能性があることが研究で示唆されている(9)。慢性創傷とケロイドはともにQOLの低下と身体障害率の上昇に関連していることから、創傷治癒における潜在的な治療標的として炎症相を制御することの重要性が強調されている。
再生医療の分野では、間葉系幹細胞（MSCs）が組織治癒において大きな可能性を秘めている。MSCsは、再生能力を持つ成体細胞の一群であり、骨髄、臍帯、脂肪組織など複数の異なる組織から得ることができる(10, 11)。異なる供給源から得られたMSCは、同様の機能を示す。これらの供給源の中でも、脂肪由来幹細胞（ADSCs）は、その入手しやすさと十分な含有量から、しばしば第一選択として好まれる。ADSCsは皮下脂肪貯蔵庫に存在する。ADSCは炎症に応答する能力を持ち、傷害部位の免疫細胞と相互作用して、ケモカインやサイトカインを分泌し、局所的な免疫応答を制御する(12)。ADSCがADSC-EVと呼ばれる細胞外小胞をパラクリン分泌によって放出し、ADSCの挙動を模倣できることを示す証拠が蓄積している(13)。これらのADSC-EVは、創傷の炎症バランスを回復し治癒を促進するための治療戦略として非常に有望であると考えられている。ある種の病的状況下では、ADSCを直接投与すると、炎症が過剰に活性化するために生存率が低下する可能性がある。しかし、ADSC-EVは親細胞と同様の機能を持つ一方で、より分解されにくく、移植のリスクや倫理的懸念が少ない。したがって、ADSC-EVは創傷治癒のための理想的な治療アプローチとなる。
脂肪由来幹細胞細胞外小胞
脂肪組織は、体内で最も豊富な容積を持ち、最も機能的に多様な器官の一つである。脂肪組織は、摂食時には過剰なエネルギーをトリグリセリドプールに貯蔵し、絶食時には遊離脂肪酸として放出するといった、伝統的な貯蔵部位としての機能に加え、内分泌器官でもあり、アディポカイン、ホルモン、酵素、その他の生理活性粒子を内分泌的、自己分泌的、副分泌的に分泌し、エネルギーの恒常性を維持している。脂肪組織の主成分は成熟脂肪細胞と間質血管分画（SVF）である。ADSCsは自己複製能と分化能を持つSVFのメンバーである(14)。ADSCsは、皮膚創傷、肺損傷、脊髄損傷などの創傷や損傷に対する治療効果があるだけでなく、美容医療にも応用されていることが、広範な研究によって証明されている(15, 16)。基礎となるメカニズムの探求において、ADSCsはサイトカイン、脂質、細胞外小胞のパラクリン分泌を通じてその機能を発揮することが示唆された。これらの因子は、さまざまな状況においてADSCsの治療効果を媒介する上で重要な役割を果たしている。
細胞外小胞（EV）は、生きた細胞から放出される様々なタイプの小胞を包含する広範なカテゴリーであり、親細胞と同様の内容物を運ぶ。EVは、その大きさによってエクソソーム、マイクロベシクル、アポトーシス小体に分けられる。しかし、機能的な目的のために、EVは一般的にエンドソームとエクソソームの2つの主要なグループに分けられる(17)。エクソソームは、エンドソームの過程で形成される。エンドソームは、細胞膜の二重の侵入と、それに続く、内部に複数の管腔内小胞（ILV）を含む多胞体（MVB）の形成からなる(18)。ILVがMVBのエキソサイトーシスを介して細胞外環境に分泌される場合、これらのILVはエキソソームと命名される。この過程で、タンパク質、脂質、DNA、mRNA、miRNAを含む細胞質物質がエクソソームに内包される。そのため、EVは拒絶反応や悪性細胞形質転換のリスクを増大させることなく、細胞間コミュニケーションを行うことができる(19)。
ヒトADSC-EVは、超遠心分離によってADSCの上清から抽出されたEVである(20)。ADSC-EVは、リン脂質二重層の構造や大きさによって、ナノ粒子追跡分析（NTA）や透過型電子顕微鏡（TEM）で同定することができる（21）。ADSC-EVはまた、CD9、CD63、TSG101、ALIX、HSP90などの一連の特異的タンパク質マーカーを用いたウェスタンブロットによっても確認できる（22、23）。ADSCの研究が拡大し続けるにつれ、ADSC-EVの研究に対する関心も高まっている。ADSC治療と比較して、ADSC-EVは同様の組織修復能を示すだけでなく、細胞生存能、免疫介在性拒絶反応、悪性形質転換の心配もない。したがって、ADSC-EVは再生医療や創傷治癒において、新規の「細胞を使わない治療法」を実現する可能性がある。
創傷治癒過程における炎症
創傷治癒における免疫細胞の役割
創傷治癒は複雑なプロセスであり、創傷の深さや微小環境の恒常性にもよるが、通常数週間から数ヵ月を要する。免疫細胞、線維芽細胞、シュワン細胞など、いくつかの重要な細胞成分が、創傷治癒反応中の創傷微小環境において重要な役割を果たしている。炎症反応は創傷治癒における最も初期の段階の一つであり、治癒プロセス全体を指揮する上で重要な役割を果たしている。健康な状態では、好中球は傷害部位に最も早く動員される免疫細胞系譜である。Doviらは、好中球が創傷部位の微生物を殺す役割を担っていることを示した(24)。この処置の後、好中球はアポトーシスを起こし、細胞の恒常性を維持するためにマクロファージに取り込まれる。しかし、糖尿病性創傷のような病的状態では、治癒部位に好中球が過剰に蓄積し、創傷治癒の遅延や障害の一因となる可能性がある(25)。
好中球とは異なり、マクロファージは創傷修復に不可欠である。創傷マクロファージは循環単球と組織常在マクロファージ前駆体の両方に由来する。傷害後、循環中の単球は急速に傷に集められ、同時にマクロファージの表現型を獲得する(26)。一方、マクロファージの前駆体は成熟し、CCR2/CCL2およびCX3CR1/CXCL1ケモカインに反応して傷害部位に移動する(27, 28)。創傷部位の好中球の減少に伴って、マクロファージの数が増加する。これはマクロファージのアポトーシスと貪食能力の結果である。好中球はその機能を果たすと、順次アポトーシスを起こす。マクロファージは、膜に結合した腫瘍壊死因子α（TNF-α）とCD36レセプターを通してこれらの好中球を認識し、取り込み(29)、創傷内で支配的な炎症細胞型となる。マクロファージが減少すると、皮膚の創傷治癒率が低下することが研究で確認されている（30、31）。特に、傷害の初期段階におけるマクロファージの減少は、再上皮化や瘢痕形成など、その後の治癒反応に影響を与える(32)。炎症から増殖への移行期には、マクロファージの数は徐々に減少する。マクロファージの一部は創傷部位で死滅し、その残骸は創傷の細胞外液とともに排出される。その他のマクロファージは、排液の近いリンパ節に移動する(33)（図1）。
図1
図1 創傷治癒におけるさまざまな炎症段階と優勢な免疫細胞集団。好中球は創傷治癒の初期に出現する免疫細胞である。M1マクロファージは炎症中期に増加し、アポトーシス好中球を貪食する。創傷治癒の後期炎症では、M1マクロファージからM2マクロファージへの転換が見られる。
マクロファージは異なる表現型を示し、大きくは炎症促進性のM1表現型と抗炎症性のM2表現型に分類される。マクロファージの2つの表現型は、微小環境に応じて1つの表現型から別の表現型へと移行することができる(34, 35)。それぞれのサブセットには、表現型とその象徴的マーカーのスペクトルがある。この二分法の分類は結論が出ず、恣意的であることがわかっているが(36, 37)、異なるサブセットを代表するマーカーは、組織の炎症の重症度を評価する視点を与えてくれる。創傷治癒の初期段階では、M1マクロファージと好中球の両方が病原体の除去を担っている。M1マクロファージはまた、貪食やTNF-αやインターロイキン-1β（IL-1β）のような炎症性サイトカインの産生などの機能も担っている。創傷が治癒期に向かって進行すると、M2マクロファージは組織のリモデリング、血管新生、インターロイキン-10（IL-10）やトランスフォーミング増殖因子-β（TGF-β）などの抗炎症性サイトカインの産生を促進し、創傷治癒7日目頃に最も高いレベルになる（38）。M1マクロファージは制御されないと組織損傷を悪化させ、M2極性の制御不全や遅延は慢性炎症や創傷治癒障害の原因となる(39)。M1マクロファージとM2マクロファージのバランスは創傷治癒を成功させるために極めて重要である。創傷におけるM1マクロファージからM2マクロファージへの切り替わりの障害は、創傷の閉鎖不良、血管新生の障害、コラーゲン沈着の減少に関係していることが、これまでの研究で報告されている（40-42）。したがって、炎症期におけるマクロファージの分極化は、直接的には（貪食作用）、間接的には（サイトカインや増殖因子の分泌）、創傷の修復過程を制御している(43)（図1）。
マクロファージに加えて、他の免疫細胞系譜とその役割も創傷治癒過程で研究されている。例えば、NK細胞は低酸素傷害部位の抗菌防御のバランスを回復させ、それによって皮膚の修復過程を制御することが分かっている(44)。しかし、別の研究では、NK細胞は炎症性サイトカイン産生による創傷治癒の遅延に一役買っていることが示されている(45)。創傷治癒における免疫細胞系譜の機能に焦点をあてた更なる研究は、現在進行中の興味深いテーマである。
創傷治癒における炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの役割
IL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症性サイトカインは、創傷治癒の炎症期に発現が有意に上昇することから、創傷治癒過程に関与していることが多くの研究で示唆されている（46, 47）。対照的に、炎症反応に対応するIL-10のような抗炎症性サイトカインも存在する。炎症性サイトカインは主に多形核白血球とマクロファージによって産生され（48、49）、一方、抗炎症性サイトカインは主に創傷表皮のケラチノサイトと単核球によって産生される（50、51）。この2つのカテゴリーの名称にもかかわらず、炎症性サイトカインの適切なレベルと抗炎症性サイトカインの協調的な発現の両方が、正常な創傷治癒にとって重要である。
TNF-αは創傷治癒の初期に放出される強力な炎症性サイトカインである。TNF-αは内皮細胞を活性化し、白血球の動員を促進し、他のサイトカインやケモカインの産生を誘導し、炎症反応を開始させる(52)。TNF-α受容体p55を介するシグナルをノックダウンすると、創傷治癒に好影響を与え、白血球浸潤を減少させることが示されている(53)。マクロファージや線維芽細胞を含む様々な細胞タイプから分泌されるIL-6は、創傷治癒の初期段階において役割を果たしている。免疫細胞の活性化、血管新生、線維芽細胞の増殖を刺激し、組織の修復に寄与する(54)。Gallucciらは、マウスでIL-6を欠損させると皮膚創傷治癒が障害されることを示し、単回投与の遺伝子組換えIL-6でこの状況を逆転させることができた(55)。IL-1βは、主にマクロファージによって産生され、免疫細胞の動員、血管新生、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の産生を促進する(56)。一方、抗炎症性サイトカインIL-10は、マクロファージやT細胞などの免疫細胞によって産生される強力な抗炎症性サイトカインである。炎症性サイトカインの産生を抑制し、免疫細胞の活性化を抑制し、組織の修復と再生を促進する(57)。研究によると、胎児細胞は瘢痕を残さずに傷を治すが、胎児細胞にIL-10がないと瘢痕が形成されることが実証されている(58)。また、成体マウスでIL-10を過剰発現させると、炎症反応が減少し、創傷治癒が促進された(59)。これらを総合すると、炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインは、創傷治癒においてそれぞれ異なる、しかし相互に関連した役割を果たしている。炎症促進性サイトカインは炎症反応を開始し、免疫細胞をリクルートする一方、抗炎症性サイトカインは炎症を解消し、組織の修復とリモデリングを促進する。効果的な創傷治癒には、バランスのとれたサイトカイン応答を達成することが重要である。
創傷治癒におけるADSC-EVの炎症作用
創傷部位における適度で適切な炎症は、これまで述べてきたように、治癒過程全体にとって重要であり、足がかりとなるものである。さまざまな炎症マーカーを用いた研究から、ADSC-EVには創傷部位の炎症反応の強さを緩和する能力があることが示された。健常人や健常人において、創傷治癒中の組織をADSC-EVで処理すると、炎症細胞の浸潤が有意に減少した(60-62)。さらに、ADSC-EVの投与は、炎症性サイトカインであるIL-6とTNF-αの発現を大幅に低下させる一方で、抗炎症性サイトカインであるIL-10のレベルを上昇させることが判明している（62, 63）。Zhouらは、ADSC-EVを静脈内投与または創傷部位に塗抹することで、皮膚病変部位のマクロファージCD68とM1-マクロファージCD14を顕著に減少させることができることを示した(64)。同様に、HeoらはADSC-EVで処理した細胞で、M2-マクロファージマーカーCD206の発現の有意な増加を観察した（65）。ADSC-EVによって促進される抗炎症性M2表現型へのマクロファージの極性化は、TNF-αやIL-1βのような炎症性サイトカインの放出を抑制する一方で、IL-10のような抗炎症性サイトカインの分泌を増強し、マクロファージの表現型を組織の修復と再生に向かわせる(66)。
糖尿病患者のような病的状態では、炎症反応の改善におけるADSC-EVの有効性がより顕著になる。ADSC-EVは、糖尿病性創傷病変において、IL-6、TNF-α、IL-1βの発現を有意に減少させ（67-70）、CD14とCD68の発現レベルを抑制し（68）、CD206とIL-10の発現レベルを顕著に増加させる（69, 71）。組織学的解析でも、免疫細胞の浸潤が減少し、糖尿病性潰瘍の形成が抑制されることが示されている(72, 73)。局所的効果に加えて、ADSC-EVは糖尿病モデルにおける組織的炎症状態を逆転させることができる。Jianらは、ADSC-EV治療が血清IL-6、IL-1β、TNF-αレベルを有意に低下させることを見出した(74)。創傷治癒に特化した疾患ではないが、虚血傷害、神経傷害、上皮回復など、創傷修復の類似した段階に関与する他の疾患では、ADSC-EVが炎症反応のバランスを大幅に調節できることが示された。研究により、ADSC-EVが脳や神経損傷における多くの炎症経路やサイトカインに影響を与えることが明らかになった(75, 76)。ADSC-EV投与後、瘻孔に浸潤する好中球やマクロファージは減少し（77）、ADSC-EVは好中球の活性化、酸化ストレス、炎症性メディエーターの放出を抑制することにより、好中球の機能を調節することが示されている。この調節は創傷部位の過剰な炎症と組織損傷を抑制するのに役立ち(78)、ADSC-EVを使用した後に尿道欠損の回復を助けるためにカウントされたCD206の数を増加させる(79)。Caoらはまた、ADSC-EVがCD11b陽性マクロファージの数を有意に減少させ、マイクロニードル誘発傷害後の炎症を解消することも示した（80）。
ADSC-EVが創傷の炎症を制御するメカニズム
ADSC-EVが創傷の炎症反応を緩和することは間違いない。しかし、この現象の根底にあるメカニズムは、現在議論されているホットな話題である。EVは主に3つの物質から構成されている： RNA、タンパク質、脂質である(81)。エクソソームには細胞間情報伝達を行う様々なRNAが含まれているため、RNAが最も広く研究されている（表1）。
表1
表1 創傷や傷害の炎症におけるADSC-EVの制御機構。
ADSC-EVのRNAは創傷炎症を調節する
RNAは一般に、メッセンジャーRNA（mRNA）、トランスファーRNA（tRNA）、リボソームRNA（rRNA）の3種類に分けられる。これら3種類のRNAは、ほとんど全ての細胞制御プロセスを担っている。RNAはコーディングRNA（cRNA）とノンコーディングRNA（ncRNA）にも分けられる。ncRNAはその大きさによって、長鎖ncRNA（lncRNA）とマイクロRNA（miRNA）に細分化される。サーキュラーRNA（circRNA）は、5′末端と3′末端が結合してループを形成するため、他のRNAとは一線を画している(101)。lncRNA、miRNA、circRNAはすべて、細胞の生理機能を制御し、細胞間コミュニケーションを実現することができることが、研究によって確認されている(102)。最近の研究では、ADSC-EVが創傷治癒における炎症反応に関与するncRNAの重要な供給源であることが判明した(103)。Heoらは、ADSC-EVに発現するmiR-34a-5p、miR-124-3p、およびmiR-146-5pが、線維芽細胞スクラッチモデルにおいてIL-6発現を抑制し、M2型マクロファージ分極を誘導することを報告した(65)。さらに、miR-132とmiR-146aは、THP-1細胞においてROCK1とPTENシグナル伝達経路を介して抗炎症反応を改善することが示唆された(82)。特に、ADSC-EV由来のmiR-132は、糖尿病性皮膚フラップにおけるM2分極を誘導することがわかった(83)。Liらは、ADSC-EVによる糖尿病性足潰瘍創傷の治療が、マクロファージにおけるmiR-21-5pレベルを上昇させ、M2分極を誘導し、マクロファージにおける炎症表現型を亢進させることが報告されているKeuppel様因子6（KLF6）を抑制することを観察した（63, 84）。Wangらは、低酸素ADSC-EVにおけるmiR-21-3p、miR-126-5p、miR-31-5pのアップレギュレーションとmiR-99b、miR-146-aのダウンレギュレーションが、ホスファチジルイノシチド3-キナーゼ（PI3K）／プロテインキナーゼB（AKT）シグナル経路を介して免疫応答を制御し、糖尿病モデルにおける創傷治癒を促進することを示した（70）。Waterらは、内皮細胞が示す炎症反応におけるmiR-146aについて研究した。ADSC-EVから分泌されるmiR-146aは、IL-1βによる炎症活性化を抑制することができ(85)、miR-146は、NF-κBシグナルメディエーターIRAK1を標的とすることにより、M2極性化に関与している可能性がある(86)。Yuanらは、ADSC-EVにおけるmiR-29aの過剰発現が、炎症細胞の浸潤を減少させ、皮膚熱傷後のケロイド形成を抑制することを報告している(87)。Baglioらは、ADSC-EVにおける上位5つのmiRNAをsmall RNA sequencingを用いてスクリーニングし、miR-486-5p、miR-10a-5p、miR-10b-5p、miR-191-5p、miR-222-3pがmiRNAのほぼ半分を占めることを発見した(88)。その後、Njockらは、これら5つのmiRNAのうち、miR-10aが腹膜炎におけるNF-κBシグナル伝達経路を標的とすることで、M1の活性化を抑制できることを確認した(89)。miR-30d-5pを過剰発現させたADSC-EVを投与すると、急性脳梗塞後のM2分極化、TNF-α、IL-6、iNOSの発現低下、IL-4とIL-10レベルの上昇に好影響を示した(75)。脊髄損傷モデルでは、低酸素で前処理したADSC-EVがmiR-511-3pを濃縮し、TRAF6/S1P/NF-κB経路を介して炎症反応を改善した(91)。ADSC-EVでmiRNAを過剰発現させることで、創傷治癒の炎症制御におけるADSC-EVの機能増強における役割を直接確認することができるにもかかわらず、Heoらは、培養中のADSCにセレンを前処理することで、miRNAを介して炎症性サイトカインを改善することもできることを見出した。セレンで処理したADSC-EVは、miR-146a-5p、miR-340-5p、miR-223-3p、miR-125b-5p、miR-16-5p、miR-149-3p、miR-105-5p、miR-181c-3p、miR-146b-5p、miR-181a-5pのmiRNAの上昇により、THP-1細胞の炎症反応を有意に抑制した(90)。
創傷病変における炎症反応を抑制するcircRNAは、circ-Snhg11によって支持されている。低酸素処理はADSC-EVのcirc-Snhg11含量を有意に増加させ、皮膚創傷におけるmiR-144-3p発現とSTAT3シグナル伝達経路を阻害することによりM2極化を促進した(71)。ADSC-EVのmmu_circ_0000250は、炎症反応を誘導するmiR-128-3pの吸収を促進し、その後SIRT1レベルを上昇させ、糖尿病創傷部位における高血糖誘発炎症環境を改善することが確認された（72）。Shenらは、ADSC-EVにおけるcirc-Frylの過剰発現を研究し、miR-490-3pを制御し、SIRT3/AMPK経路を介して炎症関連の傷害を減弱させた(94)。Qianらは、ADSC-EV中のlncRNA H19がmiR-19bとSOX9を標的とし、Wnt/β-カテニン経路を活性化することで、創傷治癒を促進し、皮膚創傷における炎症反応を緩和することを研究した（61）。ADSC-EV中のlncRNA GAS5もまた、TLR7シグナル伝達経路をダウンレギュレートすることで、ヒト皮膚線維芽細胞（HDF）の炎症反応を低下させることが判明した（92）。Qiuらは、ADSC-EVにおけるlinc00511の過剰発現が、糖尿病足モデルにおける血清IL-6、IL-1β、TNF-αレベルを低下させることを見出した(74)。lncGm37494を過剰発現させたADSC-EVは、その下流標的miR-130b-3pをダウンレギュレートし、続いてmiR-130b-3p標的であるPPARγ発現をアップレギュレートし、M2極性をシフトさせ、TNF-α、IL-6、IL-1βをダウンレギュレートした（93）。
ADSC-EVは免疫調節特性を調節する
ADSC-EVの免疫調節特性は、免疫細胞活性および非ncRNA関連マクロファージ極性化の影響によって示される。ADSC-EVはマクロファージの分極に影響を与え、そのバランスを炎症性のM1表現型から抗炎症性のM2表現型へとシフトさせ、抗炎症作用を示すことが示されている（104）。ADSC-EVにおけるmiRNA含量の変化の他に、その背景にあるメカニズムは、微小環境における炎症性サイトカインレベルの変化によるものかもしれない。IL-1β、IL-6、TNF-αなどの炎症性サイトカインは、古典的にM1表現型を活性化し、それらを抑制することでM1/M2スイッチングを逆転させることができる(105)。Cavalloらは、ADSC-EVが炎症性微小環境を逆転させ、抗炎症サイトカインの発現を誘導するメカニズムを確認した。IL-1βで前処理した後、ADSC-EVを投与すると、p65核転位とNF-κBシグナル伝達経路の活性化を防ぐことができた。IL-1β、IL-6、TNF-αの発現低下は、炎症性経路の遮断と一致していた。一方、ADSC-EVはIL-10とIL-4レベルを有意に増加させ、M2マクロファージの代替作用を誘導した（95）（図2）。
図2
図2 M1マクロファージからM2マクロファージへの転換を制御するADSC-EVの潜在的メカニズム。ADSC-EV中のノンコーディングRNAはM2マクロファージの極性を誘導し、M1マクロファージの数を減少させる。ADSC-EVはまた、他の免疫細胞の活性化を調節してマクロファージの表現型を切り替え、炎症性サイトカインの産生を減少させる。
ADSC-EVは好中球の機能を調節し、好中球の活性化を抑制し、炎症反応を抑制することが分かっている。好中球は抗菌防御機構の一環として活性酸素種（ROS）を生成する。しかし、過剰な活性酸素産生は組織障害を引き起こし、創傷治癒を損なう可能性がある。ADSC-EVは、活性酸素の産生を制御し、酸化還元バランスを回復させることにより、好中球の酸化ストレスを軽減することが示されている(96)。Liらは、ADSC-EVにおけるNrf2の過剰発現が、高血糖条件下での活性酸素の解毒作用と炎症性サイトカインIL-1β、IL-6、TNF-αレベルを低下させることを証明した(67)。上述したように、好中球の過剰あるいは制御不能な浸潤は炎症を長引かせ、創傷治癒を障害する。ADSC-EVは、接着分子や走化性因子の発現に影響を与えることで、好中球の遊走を調節することが示されている。この調節は、創傷部位における好中球の適切なバランスを維持し、過剰な組織損傷を防ぐのに役立つ。Sunらは、ADSC-EVがearly growth response factor-1（EGR-1）の発現を通して炎症細胞の浸潤に影響を与えることを示した（97）。Parvanianらによる研究では、ビメンチンをノックアウトしたADSC-EVは、音において炎症期が延長し、創傷部位に炎症細胞を動員することができなかったと報告している。ADSC-EVにおけるビメンチンの欠失は、炎症性サイトカインIL-6とTNF-αを上昇させ、抗炎症性サイトカインIL-10を低下させた(62)。結論として、ADSC-EVは、創傷治癒時に好中球の活性化を抑制し、炎症を調節する様々な機序を示す。
ADSC-EVは他の免疫調節特性も有しており、創傷治癒に関与する様々な免疫細胞の活性化と機能を抑制することができる。Nosbausmらは、ADSC-EVがEFGRシグナル依存的にインターフェロン-γ産生とM1マクロファージ蓄積を抑制することで、T制御細胞の活性化を促進し、創傷治癒を促進することを示した(98)。B細胞は抗体産生に関与しており、特定の状況では炎症に寄与することがある(106)。ADSC-EVはB細胞応答を調節し、B細胞の増殖と抗体産生を減少させることが報告されている(99)。Zhangらは、ADSC-Exosが、活性酸素産生を減少させ、SIRT3を介してミトコンドリア機能を保護することにより、炎症性サイトカインIL-6、TNF-α、MCP-1レベルを有意に減少させることを見出した(100)。これらの免疫調節はすべて、創傷治癒中の免疫細胞と炎症の適切なバランスを維持するのに役立つ。これらを総合すると、ADSC-EVは様々なメカニズムを通じて創傷の炎症を強力に制御することが明らかになった。これには、マクロファージ分極の調節、好中球浸潤の抑制、免疫細胞の抑制などが含まれる。ADSC-EVを介した創傷炎症制御の根底にある複雑な機序を理解することは、標的治療法の開発や創傷治癒成績の改善に道を開くであろう。ADSC-EVの創傷治癒における新たなメカニズムを明らかにし、治療的介入としてADSC-EVの使用を最適化するためには、さらなる研究が必要である。
ADSC-EVの応用
ADSC-EVの治療的使用は、創傷治癒における「細胞を使わない治療法」として有望である。とはいえ、ADSC-EVは創傷の代謝活性が高いため、通常は速やかにクリアランスされる。そのため研究者たちは、ADSC-EVの保持と放出のプロフィールを最適化できるようなバイオテクノロジーとADSC-EVを組み合わせる試みを続けている。ヒアルロン酸（HA）とハイドロゲルはエクソソーム固定化剤として、また理想的な創傷被覆材として使用された。HAとADSC-EVを組み合わせることで、創傷部位の炎症細胞浸潤の明らかな減少が観察された(107)。ハイドロゲルは、ADSC-EVをカプセル化して創傷部位に送達できる3次元ネットワークである。ハイドロゲルは細胞増殖のための支持環境を提供し、ADSC-EVの持続的放出を促進し、治療効果を高める。ADSC-EVを封入したハイドロゲルは炎症を緩和し、組織再生を促進し、創傷治癒の結果を改善することが示されている。ハイドロゲルに改良を加えたものの中には、創傷治癒における炎症反応そのものを緩和できるものもある。Silvaらは、熱応答性ゲル包埋ADSC-EV製剤を研究した。ゲルそのものは、壊死部位の好中球やマクロファージの浸潤を有意に減少させることができ、ゲルとADSC-EVを組み合わせることで、免疫細胞の負担をさらに減少させることができた(77)。Zhouらは、感温性ハイドロゲルPluronic F-127を開発し、この材料が皮膚創傷のIL-6レベルを低下させるだけでなく、ADSC-Exosをカプセル化すると炎症（IL-6、TNF-α、CD68の減少、CD206の増加）を有意に抑制することを見出した(108)。我々はまた、メタクリロイル修飾ゼラチン（GelMA）ハイドロゲルにドーパミンのカテコールモチーフ（GelMA-DOPA）を開発し、ADSC-EVを担持させて糖尿病性創傷を治療した。GelMA-DOPAは病変部のIL-6発現を緩和することができ、GelMA-DOPA-EVは炎症負荷をより効率的に低下させた(109)。
細胞接着と組織再生のための構造的枠組みとして機能するもう一つの材料は、足場である。ADSC-EVを足場に組み込めば、再生能力と免疫調節効果を高めることができる。ADSC-EVを組み込んだ足場は、炎症を抑え、血管新生を促進し、創傷の閉鎖を促進することが実証されている。ある研究では、脱細胞化した心臓組織から作製した3D足場が、虚血性心筋梗塞において抗炎症機能を発揮するADSC-EVの理想的な支持材料であることが示された(110)。より生体適合性の高いヒトアセルラー羊膜（hAAM）の足場は、効果的な炎症制御機能を明らかにした。Xiaoらは、ADSC-EVを担持したhAAMが、糖尿病性創傷における炎症制御機能を高めることを発見した(111)。同様に、ナノファイバーも、表面積対体積比が高く、細胞外マトリックス構造を模倣しているため、ADSC-EVの床材として望ましい素材と考えられている。ホスホエタノールアミンリン脂質をグラフトしたポリ-L-乳酸マイクロ/ナノファイバー（DSPE-PLA）は、ADSC-EVを運び、ゆっくりと放出できるだけでなく、アルギナーゼ1、CD206、IL-10の発現を増加させるM2マクロファージ分極を示すことが、この研究によって明らかになった(112)。これらのデータは、炎症反応を緩和し創傷治癒を促進するADSC-EVの将来性を示す強力な証拠である。さまざまなバイオマテリアルとADSC-EVの結合は、その活性と機能を維持するだけでなく、放出時間を延長することも可能であり、創傷治癒のための臨床薬物療法として有望である。しかし、ADSC-EVの安全性と有効性を検証するためには、盲検、無作為化、プラセボ対照、さらに多くの前向き臨床試験を実施する必要がある。
結論
相当数の臨床患者が、特に病的な条件下で、不均衡な炎症反応のために創傷治癒の長期化に苦しんでいる。傷害病変における不適切な免疫応答は、治癒プロセス全体に影響を及ぼす。創傷治癒を促進するために炎症反応を緩和するADSC-EVメカニズムの有効性に注目した研究は数多くあるが、これらのメカニズム的因子を標的とした改良された応用例はまだない。ADSC-EVは、ADSCの類似機能を獲得し、転写および翻訳レベルで標的細胞に作用し、パラクライン様式を介してタンパク質、メッセンジャーRNA、マイクロRNA、circ-RNA、lincRNA、およびサイトカインを伝達するキャリアとして働く。このような生物学的特徴に基づき、ADSC-EVはその内容物を通してサイトカイン産生、マクロファージ表現型の極性化、免疫細胞系列の浸潤を調節・制御する。さらに、新たに開発された生体工学的材料と培地の組み合わせにより、ADSC-EVによる免疫調節の効果は持続し、材料の種類によってはさらに増強される。ADSC-EVの作用の重要性が、臨床における創傷治癒に新たな機会をもたらしたことは否定できない。とはいえ、臨床の選択肢を広げるためには、in vivoおよびin vitroにおけるADSC-EVの標的機序経路に着目したさらなる創薬開発が必要であり、創傷治癒のためのADSC-EVの臨床試験が求められている。
著者貢献
QJとZZは原稿のコンセプト立案と検証を行った。QJは原稿を作成した。YW、HZ、YC、ZZが原稿を校閲・編集した。QJとHZは原稿中の図を作成した。QJとZZは資金を獲得した。ZZはプロジェクトを監督した。QJとZZは本研究の保証人であり、本研究の全データにアクセスし、データの完全性とデータ解析の正確性に責任を負う。すべての著者は、本原稿の出版版を読み、同意し、本原稿の内容全体に対する責任を引き受け、その投稿を承認した。
資金提供
本研究は、四川省自然科学基金会（2022NSFSC0717, 2022NSFSC1579）の助成を受けた。
利益相反
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言する。
発行者注
本論文で表明された主張はすべて著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のある主張も、出版社によって保証または支持されるものではない。
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    キーワード：脂肪由来幹細胞、細胞外小胞、炎症、創傷治癒、幹細胞治療
    引用 Jia Q, Zhao H, Wang Y, Cen Y and Zhang Z (2023) 創傷治癒の炎症における脂肪由来幹細胞-細胞外小胞のメカニズムと応用。Front. Immunol. 14:1214757.
    受理された： 2023年4月30日；受理：2023年6月26日；
    発行：2023年7月14日
    編集：張翠平
    Cuiping Zhang、中国北京PLA軍総病院
    査読者
    ジル・ジョンソン、アストン大学、英国
    Qingjian Ou、同済大学、中国
    Copyright © 2023 Jia, Zhao, Wang, Cen and Zhang. これはクリエイティブ・コモンズ表示ライセンス（CC BY）の条件の下で配布されるオープンアクセス論文である。原著者および著作権者のクレジットを明記し、学術的に認められている慣行に従って本誌の原著を引用することを条件に、他のフォーラムでの使用、配布、複製を許可する。これらの条件に従わない使用、配布、複製は許可されない。
    *文責 Zhenyu Zhang, zhangzy.wch@foxmail.com
    免責事項：本論文で表明されたすべての主張は、あくまでも著者個人のものであり、必ずしも所属団体や出版社、編集者、査読者の主張を代表するものではない。本記事で評価される可能性のあるいかなる製品、またはその製造元が主張する可能性のあるいかなる主張も、出版社によって保証または支持されるものではありません。
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