お勉強365：NSCLCオリゴ病変ネタ

肺癌オリゴ転移に対する局所治療のベネフィットを受ける患者とは

肺がんオリゴメタに対しての日経メディカルの記事。
貯金していた肺がんオリゴメタの記事と、それを踏まえての私見。

https://www.thegreenjournal.com/article/S0167-8140(23)00219-0/fulltext

EGFR-TKIとSBRTを加えた戦略の論文

上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）は、
EGFR変異を有する進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対して
大きな治療効果を発揮するのはご存じの通り。
しかし多くの場合耐性獲得により、EGFR変異を有するNSCLC患者に対する
EGFR-TKIの生存利益は大きく制限される

定位放射線治療（SBRT）＋EGFR-TKIの有効性と安全性を評価する試験

前向きランダムII相試験。
中国武漢の4つの異なる病院のstudy。
組織学的にEGFR感受性変異（19delもしくはL858R）を有する
（co-mutationもそれぞれ10％ぐらい）
NSCLCステージIV（オリゴメタ）

ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ
（オシメルチニブはこの時期は中国で未承認？？）
のファーストラインを受け、
3カ月後に病勢安定または部分奏効を達成した患者が対象
（ほとんどの病変はこのあたりで縮小のピークなので
　この時期にしたとの記載あり）

SBRTとEGFR-TKIを併用する群とEGFR-TKI単独治療を受ける群に
ランダムに割り当てられた（1：1）。
併用群では、異なる腫瘍部位に30～50Gy/5Frで照射。
胸部は造影４DCT　CTV=GTV　ITVに3㎜でPTV
（照射部位はいわゆる主治医任せらしく、どういう基準で
　照射対象が選ばれたかは不明…）
原発のみ43.3%
転移のみ16.7%
両方 40%との記載あり
※放射線治療中もTKIは継続（肺に照射でも）:ここはオシメルチニブ使うときは要注意か。
主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、
副次的評価項目は全生存期間（OS）および安全性。

結果
2018/5/4から2019/12/20に、
74人の患者がスクリーニング、そのうち62人の患者が登録
この類の試験にありがちなslow accrualで両群31人で解析
SBRT+EGFR-TKI群にランダム化された
1名の患者が治療中にSBRTを拒否、
結局SBRT追加群30名とTKIのみ群31人とでPFSなどは比較

フォローアップ中央値は29.4カ月
EGFR-TKI群とSBRT併用群のPFS中央値は
9.0カ月対17.6カ月（HR＝0.52、95％CI 0.31-0.89、P＝0.016）
OS中央値は23.2カ月対33.6カ月（HR, 0.53　95%CI 0.30-0.95; P = 0.026）
PFSは原発のみ照射群が一番良かった。
（おそらくかなりバイアスがかかっている。
　遠隔転移がTKIで消えている群ととるべきか）
転移のみ、転移と原発療法はPFSに差なし
グレード3以上の毒性は両群ともに観察されず、
グレード2の有害事象は
EGFR-TKI＋SBRT群では50％
EGFR-TKI群では45.2％
ほとんどTKIの有害事象（肝酵素上昇、皮疹、下痢など）の印象

筆者らの結論としてはSBRTの追加により、
EGFR-TKIに対する獲得抵抗性の発現が有意に遅延し、
患者のPFSおよびOSが延長された。という結論

照射部位決定のプロセスが非常に謎なので
何とも言えないが、病変があるところにしか
当てないだろうから、TKI完全に効かないところにSBRTすると
予後が改善する、ととるべきか。

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219083

PD-1/PD-L1で残ったOligo-residual disease（ORD) を
局所療法（ほとんどSBRTか）行ってみました。
こちらは非小細胞肺がんが対象

ICIで6か月以上落ち着いていた人が対象。
ORDは3臓器5個以内の広がりと定義
それ以上ならmultiple residual disease (MRD)と定義
ORDはICI開始前からあり、最初に進行した部分に行う
OSとPFSがエンドポイント

318人もエントリー
ORDは38.4％MRDは61.6％　とうぜんORDのほうがOS長い
ORDが出てきた人のICIのベストレスポンスは４M
50％以上の初期病変進行が最初からあった残存病変であり
局所療法のrationaleとして考えられる
ORDのうち1/3ていどが局所療法を受け、
局所療法を受けた人のほうがPFSもOSも長かった。
局所療法がPFS/OSの独立した因子
というわけで、もぐらたたきと言われようとSBRT攻撃は有効か？

私見

・いろいろ意見はあるが、局所治療をオリゴ病変に行うことで
　利益がある患者群は明らかに存在する
・選別するなら、やはり個数、ということになるのだろうが、
　以前記事で（お勉強327~330）も扱ったが
　カットオフ値を決めるのは不可能
・いろいろ試験はあるが、前立腺がんとNSCLCはかなり
　結果がいいような雰囲気を出している。
・個人的には今のfirst line　は全突込み時代、
　よく聞くfirst lineが再発して
　（それがde novoだろうとなかろうと）
　再発箇所が1～2個であれば、そこを
　局所治療していくのは、今後の主力となる治療と思う
　というのも、second lineになった瞬間
　かなり負けゲームの様相が出てくるからである
　「ほかの病変は抑えられているが、
　　抑えられないクローンがちょっとある」
　という状態なら、そのクローンをSBRTなり、手術でとるなりして
　first lineの治療を続けていく、ということでPFSは
　確実に伸びるであろうし、
　それが案外一番あるシュチュエーションと思っている。
・副腎転移（特に左側）はSBRT難しい。
　可能であれば、手術してほしいところ。
　右側は解剖次第。