2021.3.2アミリス関連（合成生物学記事）

べに花油

合成生物学を研究室の外で活用するためのアプリケーション、課題、およびニーズ

概要
合成生物学は、世界的なニーズに対応するための大きな可能性を秘めています。しかし、現在の開発成果の多くは、管理された実験室の環境とは異なる「実験室の外」のシナリオにすぐには対応できません。課題としては、長期保存が可能であることや、自律的な機能を用いて資源が限られた環境で動作することなどが挙げられる。ここでは、「バイオプロダクション」、「バイオセンシング」、「クローズドループによる治療法やプロバイオティクスの提供」という3つの主要な応用分野に焦点を当て、研究室外でのシナリオに向けた合成生物学的プラットフォームの開発における最近の進展を分析します。視点を変えて、最近の進歩、さらなる発展のための分野、将来の応用の可能性、そして他分野との接点におけるイノベーションの必要性を明らかにします。

はじめに
合成生物学とその応用は、持続可能な開発、飢餓の撲滅、健康と福祉、不平等の是正、責任を持って生産された製品やサービスへのアクセス向上といった目標を含む、世界的な人道的ニーズに対応するために大きな期待が寄せられています1。近年の進歩により、合成生物学が、バイオコンピューティング2,3、生体材料4、電子インタフェース5、ゲノム編集6、多重診断、細胞記録7、第3世代バイオリファイナリー8、生体治療薬9など、さまざまな分野の技術を革新する可能性が示されています。合成生物学の応用の中でも最も早く認知され、進んでいるのは、バイオ燃料や植物性天然物10,11からポリマーの前駆体やバイオインスパイアされた材料12に至るまで、代謝を変化させて高価値の製品を生産する能力でしょう。この点では、微生物を有機化学合成に対抗できる化学工場に変える能力は、バイオマニュファクチャリングの新時代の到来を意味しています。

このような大きな進歩にもかかわらず、現在のほとんどの開発成果は、「ラボ外」のアプリケーション空間にすぐには適用できません。ラボ外のアプリケーション空間は、実験室での制御された条件に比べて非常に多様で変化に富んでいます。我々は、研究室外のシナリオは、利用可能なリソースに関して3つの主要な設定を包含すると仮定する。(1)資源にアクセス可能、(2)資源に制限がある、(3)オフ・ザ・グリッド。資源にアクセス可能な環境とは、資源や経験豊富な人材を基本的に無制限に利用して技術を展開する状況を指します。このような状況（大規模な産業用バイオテクノロジーの環境がその好例）では、通常、ラボスケールの結果の技術移転に続いて、プロセスの最適化/スケールアップと生物学的な再設計のサイクルが繰り返されます。しかし、遺伝的安定性、経済性、実現可能性、その他の技術的課題などの多くの要因により、（最も資源に恵まれた環境であっても）展開の成功は保証されていない。資源が限られた環境とは、遠隔地での軍事・宇宙ミッションなど、資源や専門知識へのアクセスが限られている（ただし、ゼロではない）環境での技術展開を指す。最も極端な条件であるオフ・ザ・グリッド環境とは、資源、電力、通信インフラ、専門知識へのアクセスが最小限または全くない状況を指し、地球上の遠隔地や腸内マイクロバイオームでの展開などが挙げられます。このような用途では、配備された技術が外部のリソースや介入なしに自律的に動作することが必要です。

資源に恵まれた環境では技術移転やスケールアップの検討が比較的容易ですが、資源が限られた環境やオフ・ザ・グリッドの環境では、展開を成功させるために新しい合成生物学のパラダイムが必要となります。これらのアプリケーションには、高度なシステムの柔軟性、長期保存能力、断続的・反復的な使用、限られた設備と介入での運用能力などの要求がつきものです。合成生物学をベースにした技術を研究室外で展開する際の課題と技術要件を図1に示します。ラボ外での展開を成功させるためには、変動する保存条件の下で長期間にわたって遺伝的・機能的に安定していること、最小限の設備と資源で実行できること、経験豊富な専門家が最小限の介入で済むことなどが求められます。この点において、合成生物学は、生物学を利用することから生物学を展開することへとパラダイムが変化しつつあります。

セルベースおよびセルフリーのシステムアプローチには、ラボ外での展開のしやすさという点で、それぞれ利点と課題があります。例えば、ホールセルプラットフォームは一般的に大量生産が容易であり、複数の複雑なアッセイや反応を統合することができますが13,14、長期的な生存率や安定性、分析対象物や反応成分の毒性、細胞の増殖や分析対象物/栄養素の輸送が必要なことによる時間的な遅れなどの課題があります15。無細胞プラットフォームは、生細胞を必要としないため、これらの関連する課題の多くを解決することができます（したがって、通常は細胞に有害な化合物の検出または生成に使用することができます）。このオープンな反応環境の特徴は、例えば、非ネイティブな基質を外因的に添加することで、代謝、転写、翻訳を操作することを可能にする16。また、生命維持の必要性がないため、システムの資源利用を目的の生成物や反応のみに集中させることも可能である15。しかし、無細胞タンパク質合成の収量については、学術研究機関によってバッチ間の大きなばらつきがあることが明らかになっています17。さらに、無細胞反応の持続時間が短いこと（一般的には数時間程度）15、試薬のコストが高いこと（特にエネルギー源とヌクレオチド）、複雑なタンパク質製品を折り畳むのが難しいこと18などから、無細胞プラットフォームが現在実行可能な応用分野には限界があります。

ここでは、合成生物学を研究室の外に展開するための3つの主要な応用分野、すなわち、バイオプロダクション、バイオセンシング、治療薬やプロバイオティクスのクローズドループ・デリバリーに焦点を当てます。各セクションでは、研究室外での開発の可能性について簡単に紹介し、その分野で現在行われている研究を分析し、研究室外での展開を可能にするために継続的な改善が必要な分野について議論し、最後に研究室外の技術が適用される可能性のあるシナリオをいくつか紹介しています。

遠隔地や非従来型の環境での生産
合成生物学は、さまざまな宿主生物を用いて、生化学、治療薬、さらには食品や食品成分のオンデマンドおよび連続的（または応答的）な生産を可能にし始めています。合成生物学のイノベーションが低分子の工業的生産の向上に貢献していることは、これまでにもよく知られています10,11,19,20,21。一方で、発展途上国での低分子やタンパク質のオンデマンド生産、遠隔地での軍事・宇宙ミッション、その他の建築環境でのin situ生産など、研究室外でのシナリオに適用できる生産技術については、あまり注目されていません。ラボ外でのバイオプロダクションに関連する需要と課題を認識し、Pharmacy on Demand (PoD)およびBiologically derived Medicines on Demand (Bio-MOD)イニシアティブを通じたオンデマンド製造の障害を克服することを目的としたDARPA Battlefield Medicineプログラムなど、多くの資金調達イニシアティブが設立されています22。さらに，NASAのTranslational Research Institute for Space Health（TRISH）23は，宇宙飛行士の健康と宇宙ミッションでのパフォーマンスをサポートすることを目的としており，宇宙船内でのオンデマンドの治療薬製造も含まれている24．

全細胞技術と無細胞技術の両方を用いた取り組みや、材料科学との相乗的な発展により、研究室外での分子生産アプリケーションの概念実証が行われている。オンデマンドで連続的に生産する機能の核心は、多様な環境下で代謝活動を維持・継続することにある。そのためには、フィールドに展開可能なプラットフォームが、長期保存時および代謝活性時の両方において、遺伝的にも環境的にも安定している必要があります。さらに、資源や経験豊富な人材へのアクセスが限られた環境で展開するためには、プラットフォームの安定性を高めるとともに、ユーザーフレンドリーな展開技術（統合された生産・精製モジュールやリキッドハンドリング能力など）を組み合わせる必要がある（図2）。

ホールセル生産プラットフォーム
従来の細胞ベースの組換え生産プラットフォームは、198年に組換えインスリンが開発されて以来、タンパク質治療薬の主要な生産方法として利用されており225、現在も原薬の生産に使用されています26。しかし、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞に依存した製造方法27は、凍結乾燥などの過酷な保存処理を行っても哺乳類細胞の生存率が低いこと28や、酵母などの他の宿主と比較してバイオマスの蓄積が大幅に遅いことなどから、迅速で保存可能なオンデマンド製造プラットフォームの開発には課題があります。特に、コールドチェーン要件を維持できないことから、必要な医薬品へのアクセスを容易にするためには、小規模でポータブルな医薬品生産プラットフォームが必要となる。そのため、多くのグループは、メチル化栄養酵母であるPichia pastoris（Komagataella phaffii）に着目している。Pichia pastorisは、組換えタンパク質の生産に必要な培地が単純で、処理時間が短く29、凍結乾燥にも耐性があるため30、研究室外での応用に適している。P. pastorisは、哺乳類のグリコシル化プロファイルを持つタンパク質治療薬などの化合物の生産に適していることから、大腸菌やS. cerevisiaeなどの他の単純な宿主よりも、複雑な組換えタンパク質の生産に適した宿主である31。さらに、迅速な展開のためには、大規模な発酵は望ましくない。そこで、Perez-Pineraらは、2種類の生物製剤（rHGHおよびIFNα2b）を誘導可能かつ切り替え可能に生産するP. pastorisを設計し、ミリリットルスケールの卓上マイクロ流体リアクターで24時間以内に単回投与量の製品を生産できるようにした32。この2種類のバイオ医薬品の前例のない生産は、同じバイオマスを使って複数の製品を生産することで生産速度を向上させる戦略を明らかにするとともに、複雑なタンパク質を生産するために必要なリアクターの設置面積を減らすことを示すものでもある。このようなプラットフォームにさらに直交する遺伝子回路を実装すれば、多数の治療用化合物の多重生産が可能になり、異なる刺激の存在に基づいて切り替えられるようになるかもしれません（診断と治療を組み合わせた生産ユニットにつながる可能性もあります）。このように生産の柔軟性を高めることは、宇宙ミッションや現役の軍事ミッションのように、単一の製品に特化した生産ユニットを運ぶためのスペースが限られている中で、さまざまな治療薬に対する需要が変動するような場合に、特に有効です。Crowellらは、オンデマンド・プラットフォームの現場展開における制限（発現の制限や下流での分離など）を解決するために、細胞ベースの自動化されたテーブルトップ型多品種バイオ製造プラットフォーム「InSCyT（Integrated Scalable Cyto-Technology）」を開発しました。このプラットフォームでは、P. pastorisを用いた生産、精製、および最終的な製剤化の工程をインラインで自動化したモジュールを使用することで、臨床品質の組み換えタンパク質治療薬をポイントオブケアで得ることができます。さらに、連続灌流発酵を採用することで、バイオリアクターの設置面積を縮小することができ、プラットフォーム全体をベンチトップに収めることが可能になりました（生物製剤を製造する工業的な1000リットル以上のスケールと比較して、本システムではサブリットルのバイオリアクターを使用しています）。システムを稼働させるために電気と純酸素を必要とするため、真の意味でのオフ・ザ・グリッド環境での使用はできないが、プラットフォームの技術的要件は比較的シンプルであるため（特に、蠕動ポンプを用いた液体処理は、最近報告された低コストのオープンソース3Dプリントの蠕動ポンプにも対応可能である34）、現役の軍事・宇宙ミッションなどの資源が限られた環境での展開が可能となるだろう。

生物学的/生物学的インターフェーシング
個別の全細胞生産プラットフォームを開発するだけでなく、いくつかのグループは、合成生物学的システムを生物学的システムと連携させ、研究室外での展開を容易にする可能性を示している。プラットフォームの可搬性や多様な気候での安定性を向上させ、多様な細胞タイプの生産能力を可能にする可能性を秘めた例として、材料科学と人工生物学を結合してカプセル化ベースの生産プラットフォームを実現したものがある。例えば、Gonzalezらは、多くの過酷なストレスに強いことで知られる枯草菌の胞子を、3Dプリントしたアガロースハイドロゲル内に封入し、低分子抗生物質をオンデマンドで誘導生産した37。このカスタマイズ可能な材料は、エタノール、紫外線、放射線、高浸透圧、低pHなどのストレスを受けても、細胞の生存率を維持できることが実証された。Johnstonら38は最近、機能化されたプルロニックハイドロゲルを用いたオンデマンド生産プラットフォームを開発した。プルロニックハイドロゲルは、温度応答性とせん断力を特徴としており、細胞を均一に分散させ、押し出すことができる。これらのゲルは機械的に堅牢であるため、バクテリアと酵母の両方の細胞を凍結保存のストレスから保護することができた。さらに、L-DOPA、2,3-ブタンジオール、エタノール、コリシンV、ベータキサンチンなど、さまざまな付加価値のある化合物を単細胞培養と共細胞培養の両方から連続的かつオンデマンドで生産することで、このプラットフォームの汎用性が示された。ハイドロゲル内で培養物を物理的に分離することで、コンソーシアムの人口動態を容易に操作することができ、遺伝的にコード化された相互作用の必要性を最小限に抑えることができた。この技術を応用して、Yuanら39は、Bio-POD（Bioproduced Proteins On Demand）プラットフォームを用いて、カプセル化されたP. pastoris細胞から最大150kDaの組み換えタンパク質を、ポータブルで再利用可能な形でオンデマンド生産することを示した。重要なのは、これらの細胞を含む素材プラットフォームは凍結乾燥に強いため、常温保存が可能で、簡単にオンデマンド生産ができることです。この特徴は、一般的に厳格なコールドチェーンが要求されるリコンビナントタンパク質生産の場合に特に重要です。また、生物の安定性を高めるカプセル化の能力は、従来とは異なる宿主を用いた生産システムにも応用でき、研究室外での生産に適用できる細胞タイプの範囲を広げることができる。一方で、自動化された精製モジュールシステムの開発も進んでいますが、これらの合成生物学プラットフォームを適切な下流の精製モジュールと連携させることが大きな課題となっています33,40。

先に述べたように、オンデマンドで連続的なバイオプロダクションを行うには、様々な環境下で代謝活動を維持する必要がある。微生物による炭酸カルシウム（CaCO3）の沈殿（MCP）を利用して、機能的で再生可能なバイオセメントを得ることは、研究室外での構造材料の効率的で刺激的な生産への道を提供することになる。最近の研究では、尿素分解を行う大腸菌を用いて生物由来のCaCO3の性質を制御し、遺伝子操作によって沈殿速度を変化させることで、遺伝子組み換え生物から高度な機能性材料を得る可能性を示している41。また、過酷な環境下で使用するリビングビルディングマテリアル（LBM）を強化するために、最近の研究では、MICP機能を持つシアノバクテリア（Synechococcus）を含むサンドゼラチンハイドロゲルの足場からなるLBMを開発した42。得られた材料は、温度と湿度を切り替えることで少なくとも3回は再生可能であり、30日後のLBM内の微生物の生存率は、これまでに報告されたデータ（相対湿度50％以上で維持した場合）よりも高かった。また、微生物が生存できなくなった場合には、材料をリサイクルして新たなLBMの生物学的構成要素として利用することができる。しかし、これまでに開発されたLBMは、細胞生存率の最大化（高相対湿度時に達成）と機械的性能の最大化（最大脱水時に達成）の間に明らかなトレードオフがあり、内包された生物のストレス耐性を向上させるためのさらなる研究が必要である。

セルフリー生産プラットフォーム
無細胞生産プラットフォームは、タンパク質や低分子の生産に用いる場合、従来の細胞ベースのプラットフォームに代わる有力な手段となる18。大腸菌の粗抽出物を凍結乾燥することで2ヶ月間の保存が可能になり43、凍結保護剤の添加と保存前の反応成分を別々に保存することで高温（37℃）で3ヶ月間の保存が可能になった44など、一般的に保存に適している。

保存性の向上に加えて、無細胞生産プラットフォームは、遠隔地の低資源環境での使用にも適している。例えば、Pardeeら45は、オンデマンド生体分子製造のための凍結乾燥した紙ベースのプラットフォームを開発した。このプラットフォームでは、凍結乾燥した無細胞システムやDNAコンストラクトを再水和して、コンビナトリアルな方法で複数の酵素経路を介して機能性製品を得ることができる。S. cerevisiaeとE. coliのそれぞれの無細胞発現システムを用いて、無細胞タンパク質の発現とインライン精製機能を組み合わせることで、μgからmg単位の治療用タンパク質を迅速に製造するプロセスを開発しました。Murphyら47は、無細胞発現とマイクロ流体工学を統合し、治療用タンパク質をポイントオブケアで無細胞生産するための「Therapeutics-On-a-Chip（TOC）」プラットフォームを開発しました。さらに自動化を進め、Adigaら48は、凍結乾燥したチャイニーズハムスター卵巣細胞抽出物を利用して、自動化されたポータブルBio-MODシステムを開発し、エンドツーエンドのcGMP品質の製造プロセスを9時間以内に実現しました。Adigaらが開発したプラットフォームには、吸光度、圧力、温度をオンラインで測定する自己監視型のプロセス分析技術（PAT）ソフトウェアが搭載されており、さらに自動分析技術を開発中である。

継続的な課題とニーズ
これらのプラットフォームを現場に展開するためには、多くの課題が残されています。一般的に、全細胞プラットフォームは、バイオマスの蓄積による大量生産が容易であり、無細胞プラットフォームと比較して、タンパク質製品に転写後修飾を加えることが可能であることが実証されている。そのため、大量の製品を必要とする用途や、複雑なグリコシル化プロファイルを持つ化合物の生産に最適なプラットフォームといえる。ホールセルプラットフォームは、代謝ストレスや環境ストレスに対する生物の回復力を高める取り組みからも恩恵を受けることができる。保存安定性と長期性能（気候が変化する中での連続生産プラットフォームに必要な特性）を実現するための環境ストレス耐性に関しては、菌株工学のさらなる発展と、現在進められている生物学的/生物学的相互作用の開発を組み合わせることで、より堅牢なプラットフォームを生み出すことができる。さらに、突然変異に強い合成回路を設計して生物の遺伝的安定性を高めれば、プラットフォームの耐久性を高めることができる。これは、過酷な環境条件や、細胞が生存能力を維持するために高レベルの突然変異ストレスを受けるような長期間にわたって動作する必要があるプラットフォームにとって大きな関心事である。より多様な種類の細胞に適合するポリマーや製造方法が開発されれば、ストレスに強いことが知られている宿主生物（酵母やバクテリア）以外にも、ラボ外での生産スキームに適用できる宿主生物の範囲が広がる可能性がある。逆に、特定の生物（枯草菌の胞子など）が極端なストレスに耐える性質を持っていることから、ストレスに強いことが知られている他の宿主からの生産に菌株工学の取り組みを集中させて、変化する気候の中で生細胞を展開する際の制限を回避する必要がある。このように、生物学だけでなく材料科学の分野でも技術的な努力をすることで、全細胞生産プラットフォームの研究室外での展開を現実のものとすることができる。一方、無細胞プラットフォームは、保存安定性に優れており、バイオマスの蓄積工程が不要なため、生産時間を短縮することができる（ただし、1回の反応で得られる製品の量は明らかに減少する）。したがって、これらのプラットフォームは、少量の製品を迅速に必要とする場合（例：数日ではなく4～6時間）に最適である。一度に数回以上の投与を必要とする生産アプリケーションにこれらのシステムを使用できるようにするには、より大きな生産力を得るための反応システムの設計の進歩が必要である。達成可能な製品の範囲を拡大するためには、複雑なグリコシル化パターンを持つタンパク質の生産を可能にする無細胞タンパク質合成法の開発が必要である。

ホールセルシステムとセルフリーシステムの両方とも、自律的なパフォーマンスを実現するためには、プラットフォームの自動化を進めることが有効です。ここで取り上げたシステムの多くは、生産や精製の状況をリアルタイムで監視するなど、自動化の要素を取り入れていますが、ユーザーの入力を最小限に抑え（理想的には「スタート」ボタンを押すだけ）、消費用に調合された製品をエンド・ツー・エンドで生産できるようにさらに改良を加えれば、現場で機器を操作する専門家の必要性を最小限に抑えることができます。さらに、オンデマンド生産プラットフォームを低リソース環境で展開するためには、システムコストを下げる努力が必要となるでしょう。そのための戦略としては、（1）バクテリアや酵母などの低コストの生物からの生産、（2）単一のプラットフォーム内での統合された連続的な生産・精製、（3）異なる製品を同時に、または発現誘導により生産比率を制御して多重に生産できる菌株または無細胞反応混合物の設計、（4）低コストの出発材料からの3Dプリント装置による生産・精製装置の低コスト化、などが挙げられる。これらの戦略のいくつかは、上述のプラットフォームで個別に採用されているが、経済的な実現を可能にするためには、各プラットフォーム内でこれらの戦略を組み合わせる必要があるだろう。

また、電力供給が制限されている、あるいは全くない極端な環境での使用を可能にする戦略として、プラットフォームと微生物燃料電池を組み合わせることが考えられる。現在達成されている効率を向上させるためには、電子伝達速度の向上、バイオファウリングや触媒の不活性化の低減、バイオフィルムの過剰な成長の抑制など、さらなる進歩が必要である49。しかし、この分野での継続的な進歩は、オンデマンド生産プラットフォームが利用できる研究室外の環境の範囲を拡大するのに役立つだろう。また、純酸素の投入が必要なため、現在開発されているホールセル型プラットフォームの適用範囲が狭くなっている。このような要求をなくすためには、一般的に使用されているバイオプロダクション生物の代謝を変更して酸素要求量を下げる（純酸素ではなく空気からの操作を可能にする）か、酸素不足の環境で生存するための代謝構造を持つ生物（P. aeruginosa50など）のバイオプロダクション機能をエンジニアリングする必要があるだろう。最後に、これらのオンデマンド生産プラットフォームを現場で展開するためには、規制当局の承認を得る必要がある。すでにFDA（米国食品医薬品局）に承認された連続式ホールセル生産プラットフォームの製品があることから、これらのプラットフォームの承認プロセスでは、承認されたプロセスで生産された製品と同様に、十分な製品の安全性と有効性を示すことが主に求められると思われます。現在、無細胞システムで製造されたFDA承認済みの治療薬がないため、これらのプラットフォームの承認までの道のりはより険しいものになるでしょう。しかし、Adigaら48は、FDAのEmerging Technology Teamから、製品が規制当局に受け入れられるために必要なステップについてのガイダンスを取り入れており、Sutro Biopharmaは現在、無細胞製造で製造された治療薬のFDA承認プロセスを進めています51。一旦、無細胞生産プラットフォームが市場に出回れば、無細胞生産プラットフォームの承認は、全細胞システムの承認と同様に（比較的）容易に達成できることが期待されます。

オンデマンド型ラボ外生産プラットフォームの今後の展開
上述のようなプラットフォームは、遠隔地での軍事ミッションや宇宙ミッションにおいて、突然の病気発生時に可能な医薬品やサプリメントを迅速に製造するために使用される可能性があります。同様に、オンデマンド生産プラットフォームは、治療薬を保管したり入手したりするためのインフラが整っていないことが多い発展途上国のコミュニティにも大きなメリットをもたらします。どちらの場合も、携帯可能なモジュール式の生産プラットフォームは、室温で保管され、特定の化合物が必要になったときに再水和・活性化され、理想的には数日以内に完全に精製された製品を得ることができます。治療薬の製造に加えて、特殊な化学物質をオンデマンドで製造するためのプラットフォームは、貯蔵能力やインフラが限られている環境での在庫の必要性を最小限に抑え、変動する市場の需要に応じて迅速に生産を立ち上げることができます。特に軍事的な任務においては、オンデマンドのバイオ燃料生産プラットフォームを利用することで、長期的な任務のために大量の燃料を輸送・保管する必要がなくなると考えられます。また、小分子を連続的に、あるいはオンデマンドで生産するプラットフォームは、テラフォーミングやバイオレメディエーションにも有効である。生きた建築材料、特に太陽光のような簡単な入力で開発・機能する材料が開発されれば、遠隔地での構造インフラの開発が容易になります。特に、これらのプラットフォームは、地球から重い建築材料を輸送することが不可能な宇宙空間での建築物の製造を可能にするでしょう。生きた建築材料の概念は、建物や船舶などの建築環境に保護膜や防錆剤をその場で生産するという概念にも拡張できる。また、微生物を意図的に表面にコーティング／ドーピングすることで、抗菌ペプチドや疎水性薬剤、さらには凍結防止タンパク質などをその場で生産することも可能です。このような様々な応用により、材料の性能を高めることができます。全体的に、全細胞、無細胞、生物/微生物の相互作用を利用した生産システムの開発が進んでいることは、研究室外の多様なシナリオに幅広い影響を与える可能性があります。

バイオセンシング
バイオセンシングは、病気の診断、危険の検知、食品や水の安全性、アクチュエータ機能など、幅広い用途があり、核酸から全細胞まで、さまざまなセンシング様式を利用することができます52。様々なバイオセンサーの機能は、他の文献でも紹介されているが13,53,54,55,56,57,58,59,60、研究室の外で使用するバイオセンシング・プラットフォームの開発にはあまり関心が向けられていない。このようなアプリケーションでは、合成バイオセンサー（生体分子から全細胞まで）は、低コストで迅速な診断、健康関連のバイオマーカーの継続的なモニタリングシステム、被ばくの危険性を検出する生体線量計、さらには信号を遠くから検出できる展開可能で分散可能なセンサーとして使用することができます。これらのアプリケーションのほとんどにおいて、生物学とデバイス製造（純粋に物理的な材料であれ、より大きなマイクロ流体/電子インターフェースであれ）を統合することで、バイオセンシングを素早く信号に変換し、自律的に機能させることができます（図2）。

細胞ベースのバイオセンシング・プラットフォーム
バイオセンシングを行うためには、細胞が持続的な監視モードを維持し、その後、迅速な反応を行うことが必要です。この観点から、外部からのシグナルを検知し、プログラムされた合成反応を引き起こすために、胞子やバイオフィルムの利用が検討されてきた。バイオフィルムを利用した開発では、細菌が産生するアミロイド繊維を足場として利用し、人工的なバイオフィルムや多様な細胞外マトリックスを作製している61,62,63。これらのアプリケーションでは、埋め込まれた細菌は、合成遺伝子回路を用いて、材料の調整能力を最大限に高めるために、所望のパターンに自己組織化するように設計することができる（すなわち、事前にパターン化したり、モルフォゲン勾配を加えたりすることなく）61,64。Huangらは、この手法を用いて、枯草菌から分泌されるTasA融合タンパク質を開発し、自己組織化されたバイオフィルムの足場を得た。バイオセンシングの概念実証では、このバイオフィルムをプログラムして、誘導物質（ここではIPTG）に反応して蛍光を発するようにすることができる。

バクテリオファージは、大腸菌などの宿主に対する認識特異性が高く66、熱や化学的ストレスに対する安定性も高いことから67,68、バイオセンシングプラットフォームへの利用を検討しているグループもある。下水から分離したファージを固定化して、病原性細菌を特異的かつ高感度に検出する方法がいくつか提案されている69,70。最近では、人工的に作られたM13ファージを金結合ペプチドや金ナノワイヤーと結合させて、凝集のない重金属イオン検出用の比色センサーを開発した71。

研究室外での迅速な応用を可能にする一連の有望な技術には、マイクロ流体デバイスや紙ベースのプラットフォームなどの展開技術とセンシングシステムの統合があり、理想的には自動化機能も備えている。この分野における最近の進展としては，重金属イオンを迅速かつ高感度で同時に検出するための携帯型並行培養チャンバー用マイクロケモスタットデバイスの開発72，サンプリング，培養，光検出モジュールを統合した携帯型高スループットマイクロ流体生物発光全細胞センサーアレイ73,74，淡水および海水サンプルをそれぞれ検査するためにPseudomonas putidaとAliivibrio fischeroで構成された水中の水銀検出用全自動バイオセンサーデバイス75などが挙げられる。さらに最近では，機械学習とハイスループットマイクロ流体工学を組み合わせることで，何千もの大腸菌株の転写ネットワークダイナミクスをゲノムスケールで連続的かつ同時に追跡できることが実証されている76。また、このようなプラットフォームを用いたバイオセンシングの応用例として、フィールドサンプル中の重金属をリアルタイムで検出することが実証されている。一部のグループは、低コストで持ち運びができ、簡単に製造できる紙ベースのホールセル・バイオセンシング・プラットフォームの開発に注目している。その一例として、紙に固定化した大腸菌ベースのセンサーのマイクロドットを用いて、食品サンプル中の病原性細菌の汚染を（クォーラム・センシング分子の検出によって）検出するアプリケーションがある77。

バイオティック/アビオティック インターフェーシング
バイオプロダクションと同様に、いくつかのグループは、合成生物学的システムと生物学的システムとのインターフェースの可能性を示している。特に、3Dプリントや材料への埋め込みによって細胞を保存することで、研究室外での長期的なセンシングに必要な細胞生存率の維持が可能になる。上述の再生可能なバクテリアバイオフィルムプラットフォームは、バイオセンシング機能を果たすと同時に、安定性を高めるために自らカプセル化材料を生産するように細胞をエンジニアリングした優れた例である。Gonzalezら37によって開発されたカプセル化された胞子ベースのプラットフォームは、ストレス耐性のある生物と、耐久性があり持ち運び可能でカスタマイズが容易な材料の足場を組み合わせることで、極度のストレスを受けた後でも、遺伝的にコード化された単純な低分子の枯草菌胞子センサーのための非常に弾力性のあるプラットフォームを生み出し、より複雑な胞子ベースのセンシングシステムを過酷な環境条件で収容できる可能性を強調している。細胞をカプセル化する別のアプローチとして、Liuら78は、伸縮自在で強度が高く、生体適合性の高いハイドロゲルとエラストマーのハイブリッド材料を用いて、人工的な細菌をカプセル化した。このアプリケーションでは、培地を加えなくても、細胞は3日間にわたって感覚と反応の機能を維持しました。さらに、この材料は、引き伸ばしやねじりなどの変形を加えても、機械的な弾力性があり、細胞の漏出がないことから、ウェアラブル・センシング用途で皮膚への装着を可能にする伸縮自在の柔軟な材料となった。このように、ストレスから保護するカプセル化技術を導入すれば、ウェアラブル・バイオセンサーの実用化が容易になる79。

胞子が多くのストレスに耐えられることから、多くのグループが「人工胞子」とも呼ばれる3次元の「セル・イン・シェル」構造を研究している。これは、個々の細胞を人工的なシェルの中にカプセル化することで、機械的に安定で、選択的に透過性があり、化学的に機能可能なシステムを実現するもので、哺乳類細胞やグラム陰性菌などのストレスに弱い生物を保存することができる80。最近の研究では、強固なストレス保護機能を持つと同時に、細胞適合性のある条件下で分解できる人工胞子の開発に焦点が当てられている。これは、殻が分解した後に細胞ベースのセンサーが機能するために必要な特性である。

これを実現するための主な戦略としては、金属-リガンド配位錯体を用いたコーティング81、分解可能なポリマーナノシェル82、自己修復型ナノシェル83などがある。とはいえ、人工胞子を機能的でポータブルなバイオセンシング・プラットフォームに完全に統合するには、さらなる研究が必要である。

例えば、アルギン酸塩をカプセル化した細菌バイオセンサーは、TNTを検出し、レーザーを用いた光電子遠隔検出システムで定量化するように設計されている84。このシステムは、埋設された地雷を安全に遠隔地で検出するための概念実証として機能したが、使用後のバイオセンサーの除去方法、応答時間の短縮、変化する気候下での安定性の向上など、さらなる改良が必要である。

カプセル化技術と流体システムを組み合わせることで、コールドチェーンの必要性を回避した、ポータブルで容易に導入できるバイオセンシングシステムが実現しました。一例として、遠心力を利用したコンパクトディスク型マイクロ流体プラットフォームを用いて、胞子を用いた亜ヒ酸と亜鉛の全細胞バイオセンシングを行うポータブルシステムは、高温や様々な湿度・乾燥条件の下で1年間安定して機能しました85。枯草菌の胞子をPVAマトリックスに封入した生体材料ポリマーデバイスは、低分子分析物を連続的にセンシングすることができ、センサーの機能を損なうことなく、室温で長期間保存することができる86。ハイドロゲルによるカプセル化を紙ベースのデバイスに組み込んだWeaverら87は、全細胞酵母の紙ベースのバイオセンサーデバイスを初めて開発し、生物学的ベースの紙分析デバイス（BioPAD）を生み出した。Huaccaら88は、使いやすい培養装置の例として、あらかじめパターン化された紙、テープ、PDMS膜を用いて、バクテリオファージや細菌を増幅するためのポータブルプラットフォームを開発しました。

細胞とマイクロエレクトロニクスのインターフェースは、診断、ハイスループットの薬物スクリーニング、危険検知などの効率的なセンシングおよびアクチュエーションシステムに広く応用されています89。生物学とマイクロエレクトロニクスのシームレスな統合は、発電とセンシングを行う生きた細胞で構成されたセルフパワー型のオンチップ・インテリジェント・センシング・システム（ISS）を含むハイブリッド・バイオセミコンダクター・プラットフォームなどのユニークなアプリケーションを提供することができる。また、このような結合は、情報の保存や計算機能のためのCMOS（相補型金属酸化膜半導体）技術の開発にも利用できます。最近のバイオ半導体プラットフォームの開発では、人工的に作られたプロバイオティクスである大腸菌「NISSLE 1917」を半導体マイクロエレクトロニクスと統合し、外部機器と通信する生物発光検出回路を介して胃腸のバイオマーカーをその場で検出する「摂食可能なマイクロバイオ電子デバイス（IMBED）」が開発されている90。さらに、世界的に最も一般的なマラリアの原因となる寄生虫Plasmodium falciparumを化学的に電子的に効率よく検出するために、核酸増幅ベースのセンシングとイオン感受性電界効果トランジスタ（ISFET）を組み合わせた定量的でポータブルなCMOSラボオンチッププラットフォームを開発した例もある。さらに、このシステムには、アルテミシニン91に耐性のある寄生虫を区別する機能が追加されており、この病気のより特異的な治療を可能にしている。ハイブリッド半導体ベースのプラットフォーム以外にも、最近では、人口制御用の遺伝子回路を組み込んだ細胞をマイクロエレクトロニクスに接続し、回路の出力を効率的に検出する方法も開発された。このプラットフォームでは、細胞溶解を介したインピーダンス測定を用いることで、光出力の必要性を回避している92。このようなアプローチは、重金属のセンシング、振動合成回路、ハイブリッド計算デバイスの生成など、広く応用されている。

セルフリー・バイオセンシング・プラットフォーム
セルフリー・バイオセンシングは、細胞ベースのプラットフォームに代わるもので、全細胞システムの取り扱いや生存率の維持に制限されることなく、高感度かつ特異的な検出が可能です。特に、無細胞遺伝子発現（CFE）に使用される粗抽出物は、複雑な遺伝子発現カスケードや代謝経路を活性化する可能性があります。最近の実例としては，凍結乾燥した大腸菌の無細胞システムで機能することができるハイブリッドなシュードモナス-大腸菌プロモーターを設計し，大腸菌の遺伝子発現装置とシュードモナス属の非ネイティブな転写調節因子を結合させることで，水中の環境毒素であるシアヌル酸（CYA）を検出する無細胞バイオセンサーがある93。検出可能な化合物の種類を核酸や特定の化学汚染物質以外にも拡大するため，Silvermanら94は，アトラジンを効率的に検出するために，標的分子の代謝変換と転写因子ベースのバイオセンシングを組み合わせた有機分子検出用のプラットフォームを開発した．このモジュール式のプラットフォームは，特定のレポータープラスミドを持つ複数の無細胞抽出物を加えることで，1つの混合物の中ですべての多重検出を可能にする．どちらのシステムも、必要なときに凍結乾燥させた後、目的の水サンプルで再水和させ、1時間以内に観察可能な蛍光シグナルで検出することができる。同様に、Voyvodicら95は、代謝カスケードと転写因子ベースのバイオセンサーを組み合わせたモジュール式の無細胞センサーの使用を実証した。このプラットフォームは、市販の飲料やヒトの尿などの複雑な溶液中でも機能し、元のサンプルを希釈するだけで正常に機能することが示されました。McNerneyら96は，信頼性の高いポイントオブケアのバイオマーカー定量法の開発を目指して，転写因子ベースのセンサーとトゥホールドスイッチベースのセンサーの両方を用いて，患者自身の血液サンプルから検量線を作成するパラレルキャリブレーション方式のプラットフォームを装置レスで開発した。Gräweらは，チューブを用いた反応よりも使い勝手を向上させることを目的に，無細胞タンパク質合成システム内のアロステリック転写因子と対になる水中の重金属イオンを検出できる，紙ベースの無細胞センシングプラットフォームを開発した97。これは、紙の上で凍結乾燥させた試薬を目的のサンプルで再水和させ、スマートフォンのカメラとデュアルライトフィルターシステムを組み合わせて信号を定量化することができる。

多くの無細胞プラットフォームは、CRISPR/Casベースのシステムやプログラム可能なRNAスイッチなど、最近の合成生物学の進歩を活用している。例えば、Pardeeら98は、トーホールドスイッチを利用して、1年以上室温で安定した紙ベースの凍結乾燥無細胞抽出物を用いて、異なるエボラ株からのmRNAを識別できる直交型の無細胞遺伝子回路を開発しました。その後、同グループは、これらの核酸ベースの診断センサーをベースに、等温性RNA増幅とCRISPR/Cas9ベースの解析技術を用いて、配列特異的なジカウイルスを迅速に検出するプラットフォームを開発した99。また、マイクロバイオームサンプルを分析するために、トーホールドスイッチと核酸配列ベースの増幅法（NASBA）を組み合わせた紙ベースの無細胞センサープラットフォームが開発され、このような高価な装置を必要とせずに、RT-qPCRと同等の方法で、疾患に関連する10種の細菌からのmRNAを検出することができました100。遺伝子回路を用いたセンサーの多重報告性をさらに高めるために、Mousaviら101は最近、DNA機能化ナノ構造微小電極を介して制限エンドヌクレアーゼからの報告を効率的に行うための遺伝子回路/電気化学インターフェースを開発し、最大10種類の抗生物質耐性遺伝子の並列検出などの広範な応用を行っている。

Gootenbergら102は、CRISPRエフェクターであるCas13のssRNAトランス切断活性を利用して、Cas13aベースの核酸検出プラットフォーム、SHERLOCK（Specific High-Sensitivity Enzymatic Reporter Unlocking）を開発した。SHERLOCKは、すべての成分を一つの反応にまとめることができ、高感度で安定しており、紙の上で凍結乾燥させた後、必要に応じて再乾燥させることができます。SHERLOCKv2では、Cas13とCas12を組み合わせ、さらにCas13とCRISPRタイプIIIエフェクターヌクレアーゼCsm6を組み合わせることで感度を向上させ、ラテラルフロー方式を採用することでポイントオブケアでの使いやすさを向上させています103。さらに、HUDSON（Heating unextracted diagnostic samples to obliterate nucleases）プロトコルとSHERLOCKを組み合わせることで、患者のサンプルから直接、機器を使わずに診断することができるようになりました104。

他にも、CRISPR-Cas12エフェクターを用いたバイオセンシングプラットフォームを開発しており、ssDNAのシスおよびトランス切断を行うことができる105。これらには、Cas12aのDNAターゲティングおよび付随的な切断活性と、消光したssDNAレポーターを組み合わせ、標的DNAをアトモル単位で効率的に検出する1時間低コスト多目的高効率システム（HOLMES）106や、ワンポット核酸検出法を用いたDNAエンドヌクレアーゼターゲティングCRISPRトランスレポーター（DETECTR）107がある。どちらの方法も、Cas13ベースのプラットフォームで必要とされる、RNAへのインビトロ転写を事前に行うことなく、DNAの高感度検出が可能である。特に、ラテラルフローアッセイ（LFA）にDETECTRを用いることで、呼吸器スワブのRNA抽出液からSARS-CoV-2を40分以内に同定することができる108。また、Dingら109は、20分以内に数コピーのウイルスを検出できるワンポットCRISPR-Cas12aベースのアッセイ（プロトスペーサーの隣接モチーフを限定せずに2つのCRISPR RNAを結合させることを含む）を最近発表した。さらに、このプラットフォームは、市販のカイロをインキュベーターとして使用し、LEDライトの助けを借りて目視で信号を生成することができる。

他にも、アロステリックに活性化された融合タンパク質の無細胞合成を利用して内分泌撹乱化学物質を検出する携帯型比色検出プラットフォーム110や、リボスイッチを利用して地下水サンプル中のフッ化物汚染を比色検出するセンサーは、EPAの制限値である2ppm程度の濃度を検出することができた111など、いくつかのグループが無細胞検出プラットフォームの実証実験を行っている。Jungら112は、蛍光活性化RNAアプタマーのin vitro転写をアロステリックに制御するセンシングプラットフォームであるROSALIND（RNA Output Sensors Activated by Ligand Induction）を用いて、市水サンプル中の低分子、金属、抗生物質などの一般的な水質汚染物質を幅広く検出した。蛍光出力は比色法に比べて肉眼での検出が難しいが、Jungらはさらに、3Dプリントしたハンドヘルドデバイスとプラットフォームを組み合わせることで、信号の視覚化を改善した。これら3つのプラットフォームは、いずれも凍結乾燥が可能で、少なくとも2.5か月間は保存可能であることが実証された。さらに、これらのプラットフォームはいずれも37℃のインキュベーションを必要としますが、これは低価格のカイロや患者の体温を利用することで実現できることが実証されています111。このように、これらのプラットフォームは、電源がない環境でも使用できるという点で、非常に有望です。

継続的な課題とニーズ
ここで取り上げた幅広いプラットフォームを見れば明らかなように、バイオセンシングは、ラボ外での展開を目的とした最近の技術革新という点では、本特集で取り上げたアプリケーションの中で最も発展した分野であると言えるでしょう。合成生物学のさらなる進歩と、保存可能で使いやすいプラットフォームの組み合わせにより、高感度で特異的な研究室外のセンシング・プラットフォームが膨大に生み出される可能性があります。ホールセルプラットフォームの利点は、無細胞検出システムと比較して、現在開発されている検出機能の範囲が広いことである（無細胞検出システムは、前述の代謝トランスデューサーモジュールの最近の開発以前は、主に核酸の検出に限られていた95）。さらに，全細胞システムは，時間の経過とともに再生する能力を備えているため，サンプル内の単純な分析物の検出を超えた長期的な連続検出アプリケーション（軍事ミッションにおける連続的な危険検知や，長期的な健康モニタリングのためのウェアラブルセンサーなど）に適している。しかし、いくつかの課題があるため、このようなシステムを研究室外の様々な環境に簡単に展開することはできません。ホールセル・バイオセンシング・プラットフォームは、保存安定性の向上と、連続的なセンシングのために展開された場合、代謝活性状態での安定性の向上が望まれます。そのためには、ひずみ工学的な手法を用いるとともに、化学的に合成されたポリマーやバイオフィルムのような生物学的に合成されたポリマーを用いて、ポリマーのカプセル化戦略を開発する必要があるでしょう。また、ファージや胞子など、自然界に存在するストレス耐性の高いシステムのバイオセンシング機能の開発に力を入れることで、変動する環境条件の中で十分なストレス耐性を備えた高感度かつ特異的なシステムを実現するための新たな手段となり得る。さらに、カプセル化やセルインシェル戦略を利用したシステムをより多くのユーザーフレンドリーなインターフェースと組み合わせることは、それらの展開を可能にするために不可欠である。この組み合わせは、異なるポリマー安定化技術に基づくプラットフォームの連携に関連する新たな課題を明らかにする可能性があり、必ずしも簡単な作業ではありません。さらに、生物の遺伝的安定性を高めるために、突然変異に強い合成回路を設計すれば、プラットフォームの堅牢性を高めることができ、特に長期にわたる連続的なセンシング用途に適している。

無細胞プラットフォームの場合、研究室外での展開がより容易になり、診断や水質モニタリングのためにフィールドで展開されている例がいくつかある。これらのプラットフォームでは保存安定性の問題は少ないが（ただし、多くのシステムでは2～3ヶ月以上の保存安定性がまだ実証されていないため、自明ではない）、無細胞検出の大きな制限は、全細胞プラットフォームに比べて検出可能な化合物の範囲が限られていることである。先に述べたいくつかの無細胞プラットフォームでは、転写因子を用いたセンシングや、代謝変化を利用して分析対象物を開発したセンサーで検出可能な化合物に変換することで、検出可能な化合物の拡大が可能であることを示している。これらの分野では、同族のリガンドと結合していない限りRNAポリメラーゼの伸長を阻止する機能を持つ転写因子以外にも、アロステリック転写因子の範囲を拡大することや、より複雑な代謝変換を行って追加のターゲットを開発したセンサーで検出可能な化合物に変換するための研究など、さらなる進歩が期待されている。さらに、無細胞センシングプラットフォームの限界として、反応混合物の成分を大量に精製することが困難であることが挙げられる。大規模な展開のためには、転写因子などの反応成分を大規模かつ費用対効果の高いスケールで一貫して精製する方法を開発する努力が必要である。さらに、多くの無細胞技術を、多重化、高速化、携帯性の向上（ポリマーへの埋め込みや紙への凍結乾燥など）を実現する完全統合型プラットフォームに発展させるためには、さらなる努力が必要である。この目標に向けて、Hajianらは、固定化されたdCas9とシングルガイドRNAを組み合わせたCRISPR-chipプラットフォームを開発し、増幅の必要性を回避して標的核酸を高感度かつ高速に電気的に検出することに成功した。複数のサンプリング工程を必要とするプラットフォームの場合、LFA、マイクロ流体ペーパーベース分析装置（µPAD）113、ポリマーマイクロ流体などのユーザーフレンドリーなプラットフォームと統合するためのさらなる研究が必要です。理想的には、これらのシステムにスマートフォンでの分析機能が加わり、報告されている他のバイオセンシングデバイス114,115,116,117,118と同様に、健康や危険を検知するための低コストで効率的な診断が可能になるでしょう。

ホールセルおよびセルフリーシステムに特有の進歩に加えて、どちらのタイプのプラットフォームも、より洗練された遺伝子回路から恩恵を受けるでしょう。複雑化した回路の開発は、バイオセンサーの設計に幅広い影響を与える可能性がある。例えば、新しいセンシング制御メカニズムの開発によって検出可能な分析物の範囲が広がる可能性や、リガンドの特異性をより厳密に制御することで多重反応環境におけるクロストークを制限することができる。このセクションでは、化学物質を中心としたプラットフォームについて説明しましたが、化学物質以外の刺激に反応するセンサーが開発されれば、ラボ外でのバイオセンシングの応用範囲が広がります。例えば、重力に反応するバイオセンサーが開発されれば（線虫119など、重力の変化に反応することが知られている生物を工学的に利用することで）、遠隔地の鉱床の検出や、宇宙ミッションでの惑星の構造分析に使用される現場設置型の重力計が可能になる。上述したプラットフォームの多くは、センシングの前にサンプルの処理が必要であった。しかし、よりユーザーフレンドリーなインターフェースを導入することで、未処理のサンプルを入力できるワンポットセンシング反応や、マイクロフルイディクスや紙ベースのインターフェースとの統合により、サンプルを加えるだけでユーザーの入力を必要とせずにサンプル処理ステップを実行できるようになれば、低リソース環境でのプラットフォームの使い勝手が向上する。複雑な混合物の処理を可能にするためには、センシング回路の設計を追加する必要がある場合もある。

オンデマンド型ラボ外バイオセンシング・プラットフォームの今後の展開
バイオセンシング・プラットフォームは、遠隔地での軍事ミッションや宇宙ミッション、さらにはリスクのある患者の早期健康イベントのモニタリングなど、人間の健康パフォーマンスの安全性と効率性を大きく変える可能性があります。例えば、生体適合性の高い、ウェアラブルまたはインプラントのハイドロゲルベースのセンサーは、電源へのアクセスが制限され、過酷な環境条件にさらされる現場で、兵士の健康状態を継続的にモニターすることができます。バイタルサインの監視だけでなく、細胞検出器を用いてバイオマーカーをリアルタイムに検出することで、訓練中の個々の兵士の健康と安全に関する問題を事前に監視することができます。同様に、バイオセンシング・プラットフォームは、バイオメトリック・アプリケーションや本人確認120にも利用でき、セキュリティ・インフラが限られている地域では、セキュリティ上の脅威に対する障壁となります。継続的な健康センサーと診断テストは、WHOが推進しているmHealth（モバイルヘルス）121の普及にシームレスに統合することができ、遠隔地の人々が医療従事者と対話してタイムリーな治療を受けられるようになります。ウェアラブルまたはインプラント型のバイオセンシングデバイスは、Bluetoothでデータを転送することができ、遠隔地の人々にとっては不可能な直接の訪問を必要とせずに、個人が常に診察を必要とする症状を示している場合には、医療従事者に警告することができます。完全に統合されたフィールド展開可能なウェアラブルプラットフォームは、長期的なセンサーの安定性の問題や、いくつかの単純なバイオマーカー以外のセンシング機能を実証する必要性などの懸念79があるため、広く実証されていません。理想的には、本章で述べたカプセル化技術をより複雑な遺伝子回路と統合し、代謝が活発な状態でのセンサーの安定性を向上させることで、これらのプラットフォームを研究室外の環境で展開できるようになるだろう。

同様に、危険検知のためのポータブルで安定したバイオセンサーは、遠隔地での軍事ミッションや宇宙ミッションで遭遇する潜在的な脅威を検知するリアルタイムの生体内線量計として機能する。フィールドでの危険検知のためには、蛍光または発光ベースの出力に設計された安定した全細胞または無細胞バイオセンサーを広い環境に散布し、その信号をドローンベースの検出器122で定期的に、または衛星ベースの発光センサー123で連続的にモニターすることができる。透明でない環境（土壌など）では、一般的なセンシング作業が困難なため、代替のセンサー出力を使用することで、連続的な検出が可能な環境の範囲を広げることができる。例えば、最近の研究では、ガスレポーターを備えたバイオセンサーが開発されており、これはS. oneidensisなどの一般的な堆積物の細菌に実装することができます124。このように、視覚以外のレポーターを利用することで、様々な環境でのセンシングが可能になる可能性があります。さらに、連続的なバイオセンサーは、衣服に組み込んで個人のモニタリングに利用したり、個人の呼気サンプルを分析する空気中のバイオハザードシステムとして利用したりすることもできる。

また、ハザード検出のための合成バイオセンサーの使用は、特に発展途上国において、飲料水125に含まれる病原体、金属、農産物、医薬品などの化学汚染物質、食品77に含まれる有害なバクテリアなどのハザードや汚染物質の検出に普及している。さらに、農地の健康状態をリアルタイムでモニタリングすることで、過剰な農薬や熟成剤の発生場所を特定し、将来の作物に最適な投与量を決定することができます。また、バイオセンサーを農地に散布し、残留農薬や重金属などの成分を分析することで、食の安全性を高めることができます。上述のバイオプロダクションの話と同様に、これらのバイオセンシング・プラットフォームと生体材料や建築環境の他の部分との組み合わせにより、最終的には「生きもののインターネット」が構築され、バイオセンシングが危険やその他の問題の検出と対応に重要な役割を果たすことになるでしょう。

クローズド・ループの生体治療薬とプロバイオティクス・デリバリー
治療薬のデリバリーはよく知られた分野ですが、合成生物学を利用してバイオセンシングと治療薬デリバリーのメカニズムを組み合わせることで、医療施設へのアクセスが限られている患者さんにも手間のかからない治療方法を提供することができます。このような閉ループ治療システムには、対象となる分析物または信号の連続的なセンサー、入力信号に基づいて必要な治療投与量を決定する制御アルゴリズム、および外部からの介入を必要とせずに制御装置に応じて患者への治療投与を駆動するアクチュエータが含まれます126。ここでは、合成生物学の進歩と閉ループ送達を組み合わせて、細菌感染の検出とその後の治療を行うための全細胞ソリューションを開発することに焦点を当てています。また、関連はありますが、クローズドループデリバリープラットフォームは、土壌微生物（根圏）を利用した農薬や肥料の生産にも関連しており、人工的に作られた微生物を送出することで実現できます。このように、人体上や体内、遠隔地の農業地域や土壌で行われるラボ外のアプリケーションには、合成生物学の新たな進歩が必要です。この分野では無細胞のアプローチはあまり検討されていないので、このセクションでは、細胞全体と生物/生体のインターフェースのアプローチにのみ焦点を当てます（図2）。

細胞全体を使ったクローズドループの治療法とプロバイオティクス・デリバリー・プラットフォーム
病原体を感知して検出・応答する能力は、創傷治癒や細菌感染症の予防策などの用途で、合成生物学の強い関心を集めている127。例えば、日和見主義の多剤耐性病原体である緑膿菌（発展途上国では特に問題となっている128）による感染症など、体内の病原性感染症を感知して反応する人工微生物が実証されている。人工的に作られたプロバイオティクス生物を介して行動を鎮めるなど、クォーラムセンシングをブロックするアプローチを用いることで、慢性感染症や抗菌剤耐性の懸念に対処できる可能性があります129。例えば、プロバイオティクスである大腸菌Nissle 1917は、AHL（緑膿菌が分泌する自己誘導物質）を感知して、自らのライシンE7による溶解を誘導し、抗緑膿菌毒素であるパイオシンS5127を放出するように設計されている。さらに、この菌株を培養して抗バイオフィルム酵素であるディスパーシンBを発現させると、マウスモデルにおいて緑膿菌の除去能力が向上した130。注目すべきは、このシステムを用いて最も効果的な防御が得られたのは、病原体にさらされる7日前にプロバイオティクスの投与を受けた動物モデルであり、この戦略が予防措置として最も理想的であることを示している。さらに、生体内で抗生物質耐性マーカーの他の細菌への水平遺伝子移転の可能性を回避するために、本研究では補助栄養マーカーを使用して、プラスミドの遺伝子組換え株へのバイオコンテインメントを促進しました。

コレラは、生命を脅かすだけでなく、報告されないことも多いVibrio cholerae（ビブリオ・コレラ）による消化器感染症であり、主に医療や衛生設備へのアクセスが容易でないサハラ以南のアフリカの発展途上国の人々に影響を与えていることが明らかになっています131。一般的なプロバイオティクス細菌であるラクトコッカス・ラクティスは、天然の乳酸分泌機能を介してV. choleraeを抑制し、マウスモデルではV. choleraeにとって敵対的な腸内環境を作り出すことができ132、治療薬候補としての可能性を示しています。合成的な方法で展開できるようにするため、コレラのオートインデューサー1分子を感知できる合成遺伝子回路をL. lactisに導入し、ポイントオブユース診断アプリケーション用の糞便サンプルにβ-ラクタマーゼを分泌させることで検出できるようにした。人工的に作製したL. lactis株では、V. choleraeに対する防御効果が低下したが、これは合成回路による代謝負荷の増加が原因であると考えられた。しかし、防御効果と診断効果を同時に得るためには、人工的に作製したL. lactis株と天然のL. lactis株の混合集団で十分であった。

さらに、人工細胞システムは、糖尿病やがんなどの非病原性疾患を感知して治療する可能性も秘めている。これらのシステムの多くは、人工的に作られたヒトの細胞を用いて、厳密に制御された戦略を用いて、病気を感知したり、病気に対応したりしている。例えば、Yeら133は、生体内でインスリン抵抗性を感知して回復させることができるインスリン感受性の高い哺乳類の合成転写回路を開発した。人工細胞をポリマーで封入してマウスに投与すると、少なくとも20日間にわたってインスリン抵抗性が回復することが実証され、長期的な治療法として期待されている。もうひとつの最近の例では、哺乳類細胞内の閉ループ合成遺伝子ネットワークが、肝臓疾患に関連するバイオマーカーを感知し、それに対応してタンパク質治療薬を合成するというものである134。これらのシステムはいずれも、アルギン酸-ポリ（L-リジン）-アルギン酸ビーズに細胞を封入することで、体内での長期滞在を可能にしている（ただし、生体内でのこれらのデバイスの寿命を明らかにするためには、さらなる研究が必要である）。

ヒトのマイクロバイオームへの送達を目的としたプラットフォーム以外にも、合成生物学を活用した閉ループ送達プラットフォームは、遠隔地の農場で土壌マイクロバイオームをターゲットにして、コストがかかり、環境や健康への影響が懸念される窒素肥料の削減135,136に貢献するために急速に利用されている。このことは、2020年から2027年にかけてバイオ肥料市場（現在10億ドル市場）が12.8%成長すると予測されていることからも明らかである137。植物の微生物は、成長を促進し、生物的/非生物的ストレスを軽減するために、古くから種子のコーティングに用いられてきました。この点、最近、腸内細菌叢が強い関心を集めているように、植物の根と根圏の間の相互作用の理解138,139と、窒素固定140などのプロセスの操作の両方に新たな関心が寄せられている。

この観点から、Foxら141は、Pseudomonas stutzeri A 1501の合成窒素固定（nif）遺伝子クラスターを含むように開発された窒素固定根粒菌Pseudomonas protegens Pf-5 ×940を主要な穀物に接種することで、in situ生物学的窒素固定（BNF）の可能性を示した。この方法では作物のバイオマスを増やすことができたが、構成的なニトロゲナーゼ活性による細菌細胞の体力低下が問題となった。この問題を解決するために、Ryuら142は、エンドファイトであるA. caulinodansに誘導型のnifクラスターを設計し、アンモニウムを抑制することなく、高レベルの誘導型ニトロゲナーゼ活性を得た。さらなる菌株の安定性試験や、得られた作物が人間に新たなアレルギーを引き起こすかどうかを判断するためのアレルゲン性試験が必要であるが、今回の研究は、合成生物によるその場での生産と作物生産を結びつける可能性を示しており、特に遠隔地や乾燥地域での作物生産を支援するものである。

植物成長促進根粒菌（PGPR）は、前項で述べた窒素固定をはじめとする多様な機能を有しており、化学農薬や化学肥料の代替として環境にやさしいものとして期待されています143,144。化学農薬の代替として、植物病原菌は、病原性の表現型の発現を制御するためにクォーラム・センシングを利用することが知られており、クォーラム・クエンチング戦略（病原菌の成長に影響を与えることなく病原性を低下させるためにシグナル分子を分解すること）は、作物の健康を促進するための有望な戦略となる145。Rodriguezら146は、このようなアプローチを用いて、Salicornia europaeaの根圏から分離したPseudomonas segetic strain P6が、植物の成長促進とQSシグナル分子の分解の両方の機能を持つことを明らかにし、生物防除剤としての可能性を強調した。窒素固定と同様に、本格的な農業環境で採用するには、アレルゲンや毒性の影響を検証する必要がある。

生物と生物の相互作用
体内の感染症を治療する場合、経口摂取可能な細胞ベースのプラットフォームは、腸内や皮膚表面で自律的に機能するため、使い勝手がよく、必要な設備も最小限で済むことから、研究室外での展開に非常に有望である。研究室外での応用には、流動床乾燥147、空気乾燥148、凍結乾燥149など、生体システムの長期的な生存能力を確立することが重要な要件となるが、気温が変化する地域に合わせてこれらのプラットフォームを改良するにはさらなる研究が必要である。長期保存性を高める別の方法として、大腸菌の長期保存性を高めることが実証されているカプセル化を利用する方法があります38。これらの治療法や送達手段は摂取されるものであるため、各システムの生体適合性試験が必要である。とはいえ、アルギン酸やプルロニックハイドロゲルなどの一般的なカプセル化材料が生物医学的アプローチ150で広く使用されていることから、このアプローチは、細菌感染症と闘うための保存可能で効果的な予防的治療法を生み出すための実行可能な方法であると考えられます。埋め込み型デバイスやステントの場合、これらの生物が材料マトリックス内から体内に漏出するのを軽減することが重要である。そのためには、合成生物学的に作られた常在生物を使用することで、放出された生物に対する免疫学的反応を軽減することが重要です。

上述した体内の病原体を感知して戦う可能性に加えて、合成生物学の発展と材料科学の融合は、外傷の治癒にも応用できます。例えば、3Dプリントされた胞子37から作られた弾力性のある素材は、傷口によく感染する細菌である黄色ブドウ球菌からのクォーラムシグナルを検知し、それに応じてGFPを生成することができる。さらに、IPTGやバニリン酸の添加に反応して、黄色ブドウ球菌の感染に有効な抗生物質であるリオスタフィンやチオシリンを分泌する枯草菌の菌株は、創傷治癒のポイントオブケアへの応用を目指して、感知細胞と殺傷細胞が互いの反応を調整するクローズドループアプローチを構築する可能性がある。前述した細胞を内包した伸縮自在のハイドロゲル78は、創傷治癒治療のためのもう一つの有望な送達方法であり、創傷上の病原体の存在を感知して反応するように設計された菌株の送達手段として利用できる。

また、バイオポリマーとのインターフェイスにより、PGPRの作物への導入が促進されます。生物の安定性を高め、農家がPGPRを容易に導入できるようにすることを目的として、Hussainら151は、単一の細菌種の接種に伴う植物のストレスを最小限に抑えながら、多面的な植物成長促進作用を発揮できるように開発されたB. subtilisとSeratia marcescensのコンソーシアムを含む種子コーティング用の電気紡績バイオコンポジットポリマーナノファイバーを開発した。この種子コーティングは、植物成長促進菌のカプセル化、保存、持続的放出を可能にした。さらに、使用前に室温で最大15日間保存することができた。

さらに、バイオマグネティック・インターフェーシングは、ターゲットを絞ったドラッグデリバリーや創傷治癒にも意味を持つ。生体磁気インターフェースの分野では、酸化鉄のマグネトソーム（生体膜に結合した単一ドメインのナノ結晶）を含む磁選性細菌（MTB）を応用した例が古くから知られている152。遺伝的に変化していないMTBは、交流磁場の印加による磁気ハイパーサーミアによって、in vitroおよびin vivoで黄色ブドウ球菌を死滅させるなど、標的治療活動を行うことが実証されている153。別の例としては、バイオハイブリッドマイクロスイマーが挙げられる。これは、運動性のある細胞と人工的な素材を組み合わせてバイオセンシングやドラッグデリバリーに応用するもので、MTB MSR-1と薬剤を搭載したマイクロチューブを組み合わせ、回転磁場の誘導によって大腸菌のバイオフィルムに抗生物質を送達することを目的としている154。MTBの遺伝子操作は、培養の複雑さやマグネトソームのネイティブな収率の低さなどの問題から、なかなか進んでいないが155,156、プラットフォームの機能性を高めるためには、遺伝子制御によってマグネトソームの生産を最適化し、制御する能力が不可欠である。この分野での進展としては、MTB Magnetospirillum gryphiswaldenseにおけるマグネトソームの過剰発現によるマグネトソームのサイズと数の制御156、MTB Magnetospirillum gryphiswaldenseを遺伝的に改変してリン酸キナーゼを過剰発現させ、廃水からのポリリン酸除去を強化する157、特定の特性を得るためにマグネトソームを調整可能なディスプレイシステムを用いて磁性ナノ粒子を多機能化するためのツールキットを開発する158などが挙げられる。この分野の研究を継続することで、理想的には、研究室外の環境で展開できる高機能な生体磁気インターフェースシステムの開発につながる。

継続的な課題とニーズ
これまでのプラットフォームの大半は、フィールドでの展開が限られた概念実証システムとして機能してきた。人体内での展開を目的としたクローズドループプラットフォーム（病原性および非病原性疾患治療のための人工プロバイオティクスや哺乳類細胞）の場合、治療の早期放出を防ぐために遺伝子回路の活性化を厳密に制御することが不可欠である。さらに、患者の安全性を確保するためには、合併症が発生した場合にデバイスや人工細胞を不活性化するためのリリースメカニズムを実装することが不可欠である（プログラマブルな電子デバイスを統合したり、哺乳類細胞の場合は抗生物質をトリガーとするリリースメカニズムを使用することが考えられる159）。上述のセクションで紹介した概念実証プラットフォームに見られるように、高度な回路の開発は、確かにこの機能に向けた進歩を示しているが、これらの技術を現実的にヒトに導入するには、広範なin vivo試験と検証が必要である。全体として、これらの治療法が有効かつ安全であることを保証するためには、有害な免疫反応を引き起こす可能性の低い生物（哺乳類細胞、プロバイオティクス、さらには患者の自己細胞など）を設計するためのさらなる努力が必要であると考えられる。

外部からの創傷治癒への応用という点では、上述したいくつかの作品で、代謝のない状態での長期保存能力が議論されている。さらに、これらのシステムの重要な特徴は、創傷治癒が起こるであろう環境下（培地を使用せず、患者の皮膚や空気に触れる）での生存期間である。このタイムラインをより詳細に把握することで、より頑強な菌株を開発するための技術的な努力に加えて、現場での創傷被覆材の交換のタイムラインを得ることができる。また、このシステムをより広範な健康バイオマーカーに拡張することで、使い勝手も向上する。例えば、前述の摂取可能な細菌-電子センシングシステム90は、患者の健康に関連する腸内細菌バイオマーカーをセンシングするためのオプションの一例であり、理想的には、追加の「応答」回路と結合して閉ループプラットフォームを構築することができる。また、他の多くのシステムが移植を必要とするのに対し、経口投与が可能であることも魅力的な特徴である。

根圏での投与に関しては、現在の化学的手法に勝る窒素固定と生物農薬活性をさらに高めるために、さらなる菌株のエンジニアリングが必要である。さらに、これらの遺伝子組み換え株が食品と相互作用する際には、結果として得られる作物のアレルゲン性や毒性を検査し、遺伝子組み換え微生物との相互作用によって新たなアレルゲンや毒素が作物に混入しないようにする必要がある。

生物と生物のインターフェースという点では、多くの課題が残っています。特に、すべてのプラットフォームのヒトへの展開を成功させるためには、免疫原性の悪影響を特定して排除するために、広範な生体適合性試験が必要となります。埋め込み型デバイスの場合、体内の異物に対する免疫反応によって生じる線維化が、生体内でのデバイスの有効性や性能に影響を与える可能性があります。この現象は、広範な長期in vivo試験を必要とし、カプセル化/デバイス材料の選択によって異なる可能性があります。その解決策として、抗線維化薬を移植デバイスと共同で投与することが考えられます。これは、アルギン酸にカプセル化された細胞を用いて、げっ歯類および非ヒト霊長類の生体内で最近実証されました160。さらに、移植を必要とする治療法（上述のインスリン抵抗性や肝疾患の治療プラットフォームなど）は、少なくともある程度の病院にアクセスできる環境に限られています。例えば、動的な共有結合161を利用した注射可能なポリマーシステムへのカプセル化により、細胞を含んだゲルが注射中に溶液相に移行し、体内で再集合することが可能になるなど、リソースが限られた環境に適したデリバリーメカニズムと統合することで、研究室外の環境でも適用できる可能性がある。

バイオコンテインメントは、人工細胞を人間や農業環境に提供する際のもう一つの重要な課題である。補助栄養学に基づいた戦略は、他の細菌の近くで抗生物質耐性マーカーの使用を制限するだけでなく、人工宿主の生存を機能するように構築された領域に限定する可能性があるという点で有用である。特定の条件下で細胞が死滅するようにプログラムされたキルスイッチを導入することで、バイオコンテインメントの管理を強化することができるが、NIHの勧告で許容される逃避頻度を持つことはまだ実証されていない162。これらのシステムの展開を可能にするためには、マイクロバイオーム／体内ドラッグデリバリーに使用される生物（プロバイオティクスおよび哺乳類細胞）に適用可能な、より効果的なキルスイッチの開発が必要である。さらに、腸内や土壌のマイクロバイオームに導入された後の遺伝的変異の可能性を低減するための株の工学的な取り組みは、細胞ベースのソリューションが導入された後に安全かつ有効であることを保証するために必要である（遺伝的不均一性を低減するための戦略は、別の場所で見つけることができます163）。さらに、ヒトの細胞ベースの治療薬はFDAで承認された前例があるが164、生きた微生物の治療薬はFDAで承認されていない（ただし、その製造と評価に関するガイダンスは開発されている165）。微生物治療の概念実証研究から研究室外での展開に至るまでには、様々な課題がある。例えば、患者のマイクロバイオームによって微生物の行動が大きく異なる可能性があること、より堅牢な医薬品に使用されるよりも穏やかな大規模製薬プロセスが必要であること、過酷な胃内環境を通過する際に微生物の生存率が低下する可能性があることなどである166。

オンデマンドの研究室外クローズドループデリバリープラットフォームの将来のアプリケーション
クローズドループの治療用送達システムは、研究室外の様々な場面で患者や作物に恩恵をもたらす可能性があります。例えば、長期にわたる遠隔地での軍事ミッションや宇宙ミッションの前に、兵士や宇宙飛行士に持続的な薬物送達／疾病予防プラットフォームを投与することで、突然の感染症が発生した場合に必要な治療薬を入手したり製造したりする必要性を減らすことができます。また、開発途上国のように医療資源が乏しい環境では、感染症を予防的に治療することで、患者の健康状態を大きく改善することができます。クローズドループ・デリバリー・プラットフォームは、患者が投薬レジメンを守らない場合の解決策として使用することができます。これは、治療失敗の一般的な原因であり、フォローアップのための医療施設へのアクセスが容易でない地域では特に顕著になります。理想的には、患者が医療施設にいるときに人工細胞治療を受けることができ、クローズドループ型の治療を行うことで、病院への再診の必要性が減る。クローズドループ細胞治療の投与方法としては、傷口を覆って治療するためのスマートなウェアラブル包帯や、3Dプリンターで作られた皮膚移植片への組み込みなどが考えられる。また、体内に投与する場合には、ポリマーや電子システムと組み合わせて、機能的な生体材料を作ることができます。投与方法に応じて、これらのプラットフォームは、細胞を含んだ注射可能なハイドロゲルや、移植可能な薬剤溶出ステントなどの形をとる可能性があり、いくつかの例を挙げることができます。さらに進んだ側面として、これらの生体材料は自己修復や自動分解が可能であり、制御された生産と放出が可能です。

植物の成長を促進するクローズドループシステムについては、遠隔地の農業地域にプラットフォームを導入することで、人の介入や化学肥料・農薬の投与を必要とせず、作物の健康を促進することができます。将来的には、安定した微生物ベースのソリューションを、現在の作物散布と同様の方法で空中散布することで、効率と使いやすさを最大限に高めることができます。そのためには、微生物を利用した作物強化システムの長期的な安定性と安全性について、さらなる研究が必要です。地球上の作物以外では、合成生物学に基づいた生産技術を火星のテラフォーミングに応用することで、現在の寒くて乾燥したCO2だらけの環境を、地球上の生命体が住める環境に変えることができます167。合成生物学は、現在の種168や乾燥地に生息する生物（火星の気候に最も近いケーススタディとして169）、さらには火星の現状で生き延びる傾向の高い遺伝子組み換えの好熱菌を用いたテラフォーミングのアプローチに利用することができます170,171。

現在進行中の主な課題と今後の方向性
今回のテーマでは様々なシナリオを検討しましたが、研究室外のシナリオでは、合成生物学プラットフォームの開発・展開に必要な条件が共通しています。これらの課題には、変化する保存条件の下で長期的に安定したプラットフォームを合成すること、最小限の設備と資源で生物学とシームレスに接続すること、自動化や自律的に機能するシステムによって経験豊富な専門家の介入を最小限にすることなどが含まれます。これらの機能を実現するためには、合成生物学、材料科学、電気工学、その他の関連分野における学際的な開発が必要であり、研究室外での応用を可能にします。現在開発されている合成生物学プラットフォームは、生物学的なコンポーネントとの連携により、ラボ外での使用に（かなり）容易に適応できる場合もあれば、ホールセルおよびセルフリーシステムの両方で新たな機能をエンジニアリングする必要がある場合もあります。

ホールセルまたはセルフリーアプローチの安定性を最大化するための主な戦略は、大規模なグループまたは個々の細胞の新しいカプセル化と、基板への固定化を利用したものである。多くのプラットフォームで凍結乾燥とそれに続く長期保存の可能性が示されたことは、現役の軍事ミッションから宇宙に至るまでの遠隔地での使用や、一般的なオンデマンドの条件を満たすために特に有望である。設備や資源を最小限に抑えるという点では、合成生物学を携帯型マイクロ流体デバイス、ウェアラブルハイドロゲル、摂取可能なカプセルなどのプラットフォームと統合することで、バイオテクノロジーをより有効に活用することができます。その際、スマートフォンのアプリを使った簡単な統合や信号の検出、さらには完全に自動化・自律化されたパフォーマンスにより、経験豊富な専門家による操作や介入の必要性を最小限に抑えることができます。

これまで述べてきたように、合成生物学は研究室の外での応用にも広がっています。化合物、治療薬、材料をオンデマンドで生産することで、遠隔地の軍事・宇宙ミッションにおいて、医薬品、燃料、その他の資源を備蓄する必要がなくなります。個人の健康に関するバイオマーカーや有害物質を継続的に感知するバイオセンシングは、世界各地の遠隔地におけるヘルスケアやセキュリティの強化に多くの応用が可能です。また、生体治療薬や人工的に作られたプロバイオティクスをクローズドループで提供することで、服薬コンプライアンスの低下や抗菌剤耐性に対抗することができ、地球上の農業地域や、最終的には火星やそれ以外の地域において、化学肥料や農薬の持続可能な代替手段を提供することができます。これらの用途に到達するためには、前述の「現在進行中の課題」のセクションで詳細に説明した戦略を含む、学際的な取り組みが必要となります。これらの課題に共通しているのは、安定した性能を発揮するための菌株の安定化、シンプルで使いやすい応答性/自律性のある生物学の実現、生物・生体システムのシームレスなインターフェース、プラットフォームの簡素化と使いやすさの追求です。

最近の進歩は、その用途を明確にするためにアプリケーション別に整理されていますが、このパースペクティブに掲載されているプラットフォームの多くは、複数のカテゴリーに当てはまるため、より広範囲に適用できる要素を持っていることに留意する必要があります。多くのシステムは元々、主要なアプリケーションを念頭に置いて設計されていますが、例えば、カプセル化された細胞の安定性を向上させたり、多機能な無細胞アッセイを改善したりすることで、研究室外での使用を目的としたあらゆる技術に適用可能な改善が得られる可能性があります。学際的なイノベーションを継続することで、ラボで開発された革新的な合成生物学ベースの技術をラボ外での実社会での応用につなげることができる、堅牢でコスト効率が高く、安全で効果的なプラットフォームを開発することができます。このようなシナリオは、私たちが今日直面している多くの壮大な課題を大きく前進させるものです。


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