小児の原因不明の急性肝炎はアデノ随伴ウイルス2型が原因であるとの仮説

宮澤大輔医師ネット

👇はBMJという医学雑誌のウェブに載せた意見です。日本語訳を載せますが、ツイッターのスレッドの方分かりやすいと思います。


現在、欧米を中心に世界各地で小児の原因不明の急性肝炎が報告されています。
英国で発生した163例のうち、126例をアデノウイルスで検査したところ91例が検出され、血中にアデノウイルスが検出された33例のうち18例が亜型判定に成功し、いずれも小児の急性胃腸炎の原因として知られる41型であった[1]。
イギリスでは、1～4歳児のアデノウイルス検査陽性報告は、2020年4月からの1年間は過去5年間に比べ減少しましたが、2021年11月以降は過去5年間に比べ大幅に増加しています[1]。この増加のタイミングは、原因不明の急性肝炎の発生と重なります。また、最近、オランダでアデノウイルスの地域内循環の増加が報告されています[2]。入院前に下痢や吐き気などの消化器症状がよく報告されており、腸管アデノウイルスである41型感染症の典型的な臨床像と一致する[1,3]。
血中および血清中のアデノウイルスDNA濃度は、肝移植を受けた患児では受けなかった児童に比べて約12倍高いことが指摘されている[4]。
しかし、通常、アデノウイルスは、健康な免疫力を持つ小児では肝炎を引き起こさない[1]。免疫不全では、アデノウイルスのいくつかの血清型が肝炎を引き起こすことが報告されていますが、その場合も血清型41は一般的ではありません[5]。
アデノウイルスの場合、肝クッパー細胞によるアデノウイルスの捕捉が飽和しない限り、ウイルスが肝細胞に到達しない「閾値効果」が存在します[6]。したがって、血中の少量のアデノウイルスが容易に肝細胞に感染することはなく、もし感染したとしても、少なくともクッパー細胞がアデノウイルスで飽和しているという所見があるはずである。しかし、米国の患者6名の肝生検では、アデノウイルスの免疫組織化学的な証拠はなく、電子顕微鏡で見てもウイルス粒子の証拠はなかった[3]。したがって、アデノウイルスが肝細胞に感染して肝炎を引き起こしている可能性は低いと考えられます。
一方、血液や肝組織のゲノム解析では、アデノ随伴ウイルス2型（AAV-2）が大量に検出されています[1]。
アデノ随伴ウイルス（AAV）は、肝細胞を標的とした遺伝子治療のベクターとして使用されており、効率よく肝細胞に到達する性質があります。AAVは一般に非病原性とされていますが、高用量のAAV8型ベクターを用いた遺伝子治療の臨床試験において、進行性の肝機能障害により2名の男児が死亡しています[7]。
また動物のAAV-2の静脈内投与により、一時的な肝炎や一過性の肝酵素上昇が報告されている[8]。
AAV大量静注後の肝毒性の機序として、補体活性化が考えられる[9]。
AAV-2に対する免疫が不十分であったり、AAV-2が大量に存在したりすると、肝機能障害を引き起こす可能性はあります。AAVはアデノウイルスなどのヘルパーウイルスが存在しないと増殖しないウイルスなので、血液や肝臓に大量に検出されたAAV-2はアデノウイルス41型の感染によって増殖したと考えるのが妥当であろう。
アデノウイルス41型は便から口の経路で感染する。
小児における原因不明の肝炎が見られる国は、欧米や日本など衛生状態の良い国に多い傾向があります。中国の小児におけるアデノウイルス41型に対する血清中和抗体の有病率は、年齢や衛生環境と関連しています[10]。年齢が低いほど、また衛生状態が良いほど、有病率は低くなります。
アデノウイルス41型中和抗体価の差は、3歳以上の子どもで減少しました[10]。これらの結果から、小児期の衛生状態がアデノウイルス41型中和抗体価に影響を与える重要な要因であることがわかりました。中和抗体 成人におけるAAV-2の有病率は、衛生状態が良好とされる米国（30％）、欧州（約35％）でも低く、アフリカでは70％と高い[11]。また、AAV-2に対する中和抗体の陽性率は、年齢とともに増加することが報告されている[12,13]。
COVID-19パンデミックにおけるRSウイルスに対する免疫力の低下と、世界的に見られるRSウイルス患者の季節間再流行との関連性が指摘されている. [14].
衛生状態の良い国では、もともとアデノウイルスやAAV-2に対する免疫の低い子どもの割合が高く、COVID-19への対策で増長した可能性がある。このような子どもたちの間でアデノウイルス41やAAV-2が流行した場合、一部の子どもたちが肝炎を発症する可能性があります。
アデノウイルスやAAVはノンエンベロープウイルスであり、アルコール消毒が効きにくい。以上の可能性を考慮すると、子どもが集まる施設では、可能性としての予防の観点から、次亜塩素酸などのノンエンベロープウイルスに有効な消毒剤を使用し、流水での手洗いの回数を増やすことが適切と思われる。また、世界的に見られるRSウイルス患者の再流行がそうであったように、今回の小児肝炎が上記によるものであれば、2-3ヶ月で流行のピークを形成して収束する可能性があります。流行のピーク時に保育施設を短期間閉鎖することも一考の余地がある。また、子どもの保育所等への登園が危険因子であるかどうかを調査することも有効であろう。ロックダウンの間、特に元々の衛生状態が良い国では、子供のアデノウイルス41型やAAV-2抗体の流行を調査することが望ましいかもしれません。

1. UK Health Security Agency. Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England Technical briefing 2. London, United Kingdom: Department of Health and Social Care, UK Health Security Agency; 2022. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1073704/acute-hepatitis-technical-briefing-2.pdf
2. World Health Organization. Multi-Country – acute, severe hepatitis of unknown origin in children. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2022. Accessed April 23, 2022. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2022-DON376
3. Baker JM, Buchfellner M, Britt W, et al. Acute Hepatitis and Adenovirus Infection Among Children - Alabama, October 2021-February 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 May 6;71(18):638-640. doi: 10.15585/mmwr.mm7118e1. PMID: 35511732.
https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7118e1.htm
4. UK Health Security Agency. Investigation into acute hepatitis of unknown aetiology in children in England Technical briefing. London, United Kingdom: Department of Health and Social Care, UK Health Security Agency; 2022.
https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1071198/acute-hepatitis-technical-briefing-1_4_.pdf
5. Hierholzer JC. Adenoviruses in the immunocompromised host. Clin Microbiol Rev 1992;5:262–74. https://doi.org/10.1128/CMR.5.3.262external icon
6. Tao N, Gao GP, Parr M, et al. Sequestration of adenoviral vector by Kupffer cells leads to a nonlinear dose response of transduction in liver. Mol Ther. 2001 Jan;3(1):28-35. doi: 10.1006/mthe.2000.0227. PMID: 11162308.
7. Morales L, Gambhir Y, Bennett J, Stedman HH. Broader Implications of Progressive Liver Dysfunction and Lethal Sepsis in Two Boys following Systemic High-Dose AAV. Mol Ther. 2020;28(8):1753-1755. doi:10.1016/j.ymthe.2020.07.009
8. Wang L, Wang H, Bell P, et al. Systematic evaluation of AAV vectors for liver directed gene transfer in murine models. Mol Ther. 2010;18(1):118-125. doi:10.1038/mt.2009.246
9. Flotte TR Editor-in-Chief. Revisiting the "New" Inflammatory Toxicities of Adeno-Associated Virus Vectors. Hum Gene Ther. 2020 Apr;31(7-8):398-399. doi: 10.1089/hum.2020.29117.trf. PMID: 32302233.
10. Yang WX, Zou XH, Jiang SY, et al. Prevalence of serum neutralizing antibodies to adenovirus type 5 (Ad5) and 41 (Ad41) in children is associated with age and sanitary conditions. Vaccine. 2016 Nov 4;34(46):5579-5586. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.09.043. PMID: 27682509; PMCID: PMC7115419.
11. Roberto Calcedo, Luk H. Vandenberghe, Guangping Gao, et al. Worldwide Epidemiology of Neutralizing Antibodies to Adeno-Associated Viruses, The Journal of Infectious Diseases, Volume 199, Issue 3, 1 February 2009, Pages 381–390, https://doi.org/10.1086/595830
12. Calcedo R, Morizono H, Wang L, et al. Adeno-associated virus antibody profiles in newborns, children, and adolescents. Clin Vaccine Immunol. 2011;18(9):1586-1588. doi:10.1128/CVI.05107-11
13. Mimuro J, Mizukami H, Shima M, et al. The prevalence of neutralizing antibodies against adeno-associated virus capsids is reduced in young Japanese individuals. J Med Virol. 2014 Nov;86(11):1990-7. doi: 10.1002/jmv.23818. Epub 2013 Oct 17. PMID: 24136735.
14. Frederic Reicherz, Rui Yang Xu, Bahaa Abu-Raya, et al. Waning immunity against respiratory syncytial virus during the COVID-19 pandemic, The Journal of Infectious Diseases, 2022;, jiac192, https://doi.org/10.1093/infdis/jiac192
 

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