ノーマ・アンドリュース（U. Maryland） 第1部：トリパノソーマクルージとシャーガス病

※簡易文字起こしのため、おかしな部分があると思われます。

私の名前はノーマ・アンドリュース、イェール大学の教授です。私の講義の最初の部分では、この寄生虫Trypanosoma cruziと、それが人間に引き起こすシャーガス病と呼ばれる病気について紹介します。例えば、Omar Cruziはキネトプラスト目の原生動物の寄生虫で、この目の中にはいくつかの原生動物や生物を含むトリパノソーマ科D, そのうちの2つは医学的に非常に重要で、男性に深刻な病気を引き起こすからです。その1つがトリパノソーマ属で、T Cruziだけでなく、アフリカで睡眠病を引き起こすアフリカトリパノソーマや、この講義の第2部でお話しする予定のリーシュマニアも含まれています。というのも、この寄生虫による病気は中南米でしか見られず、この地域では、現在1600万人から1800万人の間で多くの人がこの寄生虫を保有しているからです。現在、シャーガス病の歴史は、他の感染症とは異なり、全く新しい感染症であるだけでなく、人への感染の原因となる媒介者を発見するに至った主要な発見をすべて行ったのは、実質的に単独で活動していた一人の研究者であるカバーショットであったという意味で、非常に興味深いものです。この地域の動物の溜まり場、そして人への感染に有利な生活環境などです。ColorShotは、ブラジルの農村地帯でマラリア感染の研究をしていました。医療昆虫学者としての訓練を受けた彼は、これらの泥小屋に大量に発生していた昆虫が、この地域では非常に一般的なものであり、今でも中南米の多くの地域で見られるものであることに気づきました。日中は家の壁の隙間に隠れていて、夜になると出てきて人間や家畜の血を吸うという、クローラーと呼ばれる虫が大量に発生していました。カルロス・シャーガスは、これらの小屋で見つけたこれらの昆虫を選別し、彼らが非常に大きな形態を持っているのを見て、これは以前には確認されていなかった新しい原生生物であることを明らかにし、主に2つの形態を観察しました。この長い形態と、現在我々が知っている感染形態である振動する鞭毛を持つ小さな形態がありました。サルはすぐに感染症を発症し、血糖値の中をよく似た形態の寄生虫が大量に循環するようになりました。同時に、感染症の兆候を示した子供たちの循環血中に、高熱や顔の腫れた部分があることを示すことができました。

3:42 これらの子供たちの血液中には、これらの寄生虫が大量に循環していたのです。このようにして、彼は減少する寄生虫のライフサイクルの基本的な要素を特定しました。現在では、昆虫の内部ではエピマスチゴートが昆虫の消化管で複製されます。そして、これらの形態は感染性の段階であるトリポマスチゴートに変化し、昆虫の排泄物とともに放出されるので、感染は実際には哺乳類宿主の傷口や粘膜の汚染によって起こる。これらの寄生虫が哺乳類の宿主に侵入すると、細胞全体や様々な種類の鯨に感染します。このようにして、家畜のヤギに変身した農場では、細胞質内で複製され、サイクルの最後には寄生虫が放出され、哺乳類の宿主の中でサイクルを続けるか、血を吸った昆虫に取り込まれるかのどちらかになります。

4:52 その数年後に発表されたもう一つの重要な発見は、昆虫の腸内で見られるエピマスチゴートと、感染の原因となるトリポマスチゴートには重要な違いがあるということです。幸いにもヤギは生きていますが、補体活性化の代替経路では、C3の加水分解が始まり、C3 BがC5を切断する能力を持つ断片に切断されるイベントのカスケードが起こります。そして、C5Bは、C6 C7 C8とCノー式膜貫通ポートが結合した後に形成される膜攻撃複合体の構成要素ではなく、細胞の膜に穴を開けてライセンスを引き起こす。このことから、エピ・ナスティ・ゴートフォームが哺乳類の血清で溶解する理由や、アマスチゴートがこの経路の活性化を回避するメカニズムを発達させて抵抗する理由が説明できます。

6:00 ニューヨーク大学のエディス・ロビンズ氏が撮影したこの走査型電子顕微鏡写真では、細胞全体の表面に付着したトリポマスチゴートの感染ステージがクローズアップされています。

6:13 これらの寄生体が細胞内に侵入し、このプロセスの形態を調整すると、通常とは全く異なることが起こっていることがわかります。なぜなら、これは非常に大きな寄生体だからです。長さは10ミクロン以上ありますが、大きな粒子を摂取する際の通常の方法である食作用である、細胞全体のサウロポッドの拡張がない状態で起こっていることがわかります。この講義の最後の部分では、t Cruziが哺乳類の細胞に侵入するメカニズムについて学んだことを、もう少し詳しく説明したいと思います。このムービーでは、私の研究室のRenuが登場します。ムービーは、すでに細胞内にいる寄生虫が外に出てくるところから始まり、加速していく様子を見ることができます。ここでは、細胞から離れた余分な細胞がまだ活発な運動をしており、寄生虫が徐々に細胞内に滑り込んでいく様子を見ることができます。実際には、寄生虫は細胞質内で自由になったように見えますが、この時点では宿主由来の膜に囲まれていることがわかります。

7:37 この侵襲プロセスは非常にユニークで、主にリソソームから細胞内膜を獲得することで起こることを、この講義の第3部でお話しします。これらの膜を獲得した後は、この真空状態の中に数時間滞在し、その後、この真空状態が解除されて細胞質内で自由になることで、次の発生段階が起こり、寄生虫が複製されます。

8:08 これらの走査型顕微鏡写真は、これらの寄生虫が最初の細胞内液胞から脱出する際に受ける形態の著しい変化を示しています。これには体のサイズの縮小と鞭毛のサイズの劇的な縮小が含まれていることがわかります。これからお見せする動画は、60年代にイタリアのマイヤー博士が作成したもので、細胞内寄生虫が複製可能なアマスチゴートに変化する最後の段階です。動画を再生すると、検索したニワトリの網膜細胞に入ったばかりのこの寄生虫が、自分自身を丸い形に再編成し、混乱した状態で形成に向かう様子がわかります。そして、この寄生虫が複製段階に入ると、2体の融合を開始します。この細胞では、すでにいくつかの寄生虫が細胞質で複製されているのがわかります。このことは、これらの細胞が正常に有糸分裂を行うことができるという事実を観察するだけで明らかになります。ここでは、凝縮した染色体が有糸分裂の紡錘体の中心に整列しているのがわかります。これらの細胞質寄生体に注目すると、そのうちの1つは実際に娘細胞の1つに届けられたが、大部分はもう1つの細胞に残っていたということがわかります。このサイクルが続くわけですが、これを解明したのが70年代にNIHで活躍していたジム・ドヴォラックです。この細胞内サイクルの詳細を明らかにしたのは70年代にNIHで活躍したジム・ドヴォラックです。彼の研究によると、寄生虫は9回の連続した分裂を経て、細胞内に侵入した各寄生虫は実際には約500個の寄生虫を発生させます。最初の感染から4～5日後のサイクルの終わりには、再びこの高度に多回転する前駆体に変化し、サイクルの終わりには細胞を完全に満たします。この段階で、細胞は、あるいは細胞が急速に生成され、核がすでにかなり退化しているこの細胞を実際に見ることができます。このようにして寄生虫は血中に到達し、血を吸った昆虫に取り込まれるのです。

11:09 これは別の子供の写真ですが、目の周りに典型的な腫れがあります。これは人間の寄生虫の侵入部位として非常によく見られるもので、これらの患者の血液中に高度に多回転するプロマスチゴートが見られる典型的な診断写真です。この病気の急性期は、寄生虫が侵入した部位の局所的な腫れ、非常に激しい発熱、脾臓の腫れが特徴です。このような急性感染症の結果として死に至ることも実際にあります。なぜなら、これらの寄生虫に対する免疫が発達し、免疫システムがこれらの寄生虫の大部分を排除することができるが、完全に排除されることはないということが今でははっきりとわかっているからです。寄生虫を持っている患者さんのうち、約40％は生涯無症状ですが、寄生虫を持っていることに変わりはありません。さらに、45％の患者は、心臓の肥大を伴う心筋症という、より深刻な形態の病気にかかっています。重症の心筋症は、患者の約50％が突然死する原因となっています。ここでは、寄生虫に感染した心筋細胞の写真を見ることができます。今から再生する動画は、多数の寄生虫を含む単離された心筋細胞を示しており、周期の終わりに近く、この細胞が鼓動しているのがわかります。シャーガス病のもう一つの重要な点は、無症候性の患者が多くいても、彼らは寄生虫を保有しており、輸血によって感染する可能性があるということです。しかし、多くの先進国では、血液感染の可能性に対する認識が十分ではありません。

14:33 中国の病気で重要なこと、そして非常に良いニュースは、19世紀の初めから、カラーショットがすでに指摘しているように、ターミナル・デモクレイジーの男性への感染は阻止することができるということです。媒介となる昆虫をコントロールするだけで、この画像にあるような殺虫剤を家に散布するだけで、病気の発生率に大きな影響を与えることができます。また、もう一つの非常に重要な要素は、壁の適切な仕上げで、昆虫が隠れたがる隙間を作らないことです。このスライドは、この問題をよく表しています。ここに示されているのは、中国病を媒介する可能性のある様々な種の昆虫の分布であり、例えば、ここアメリカ南部で見ることができます。

15:56 野生のサイクルがあるので、動物、野生動物はパネルを運んでいるところを簡単に見つけることができ、昆虫はこのサイクルを維持する役割を果たしていますが、これが人間に感染することはありません。この病気は明らかに貧困の病気であり、すでに排除できる可能性があることが証明されています。このような意味で非常に重要な取り組みが、1991年に世界保健機関のパンアメリカン保健機構によって創設された「サザンコーン・イニシアチブ」と呼ばれるもので、短期間にチリ・ウルグアイ、ブラジル・アルゼンチンの広い地域で人への感染が実質的になくなったという数字が出ています。現在はサーベイランスと呼ばれる段階で、この対策を維持し、家庭内での再感染を防ぐための活動を行っています。この活動は、これまでに行われた国際的な公衆衛生活動の中で、最も費用対効果の高い17の活動の1つとして挙げられており、実際に高い効果があることが証明されています。しかし、これは政治的な意思の問題であり、中南米の大部分の地域では非常に憂慮すべきことなのです。アンデス諸国や中米諸国でこうした取り組みが始まったのはごく最近のことで、国内のベクターをコントロールするためのメキシコの取り組みが実施されたのは2001年のことでした。しかし、この取り組みが維持されれば、急速に進展するはずです。ここで重要なのは、Cruziに依存していると自然界から排除されることはないということです。自然界では100種以上の脊椎動物がこの寄生虫の宿主となることが知られています。

18:26 しかし、シャーガス病は予防することができ、それは住民の社会的・経済的条件の改善によって非常に効果的に行うことができます。つまり、シャーガス病は貧困の病気であり、開発によって劇的に改善することが期待されています。重要な問題は、もちろん、これらの地域の効果的かつ持続的な監視であり、家庭への再侵入を防ぐことであり、また治療では、現在存在する非常に多くの慢性感染者を治療するために、より良い薬や毒性の低い薬を提供することです。次のコーナーでは、医学的にも非常に重要で、世界の貧しい地域で深刻な感染症を引き起こす関連寄生虫、リーシュマニア症についてもご紹介します。