【増補】レプリコンワクチンに対してイベルメクチンが予防的に作用する可能性を示唆する医学論文（7件）
今秋から日本で接種が開始される危険が高い新型コロナウイルスのレプリコンワクチンは、接種者から未接種者への伝播の危険性が危惧されています。
この伝播をイベルメクチンが阻止する可能性を示唆した基礎論文がありましたので、タイトルと要旨を機械翻訳しました。
論文の選択はPubMedを使用しました。レプリコンワクチンに含まれるSARS-CoV-2とベネズエラウマ脳炎ウイルスの両方のウイルス対して、イベルメクチンが抗ウイルス剤として作用した論文を選択しました。
今回の増補で論文数は7件になりました。
無料のFull textのある論文はリンクに加えました。
DeepLを用いた機械翻訳ですので、原文を参照してください。
①
【和訳】宿主IMPα/β1-ウイルス界面を標的とする抗ウイルス薬
Biochem Soc Trans. 2021 Feb 26;49(1):281-295.
要旨
インポーティン（IMP）α/β1ヘテロダイマーを介する核内輸送はウイルス感染の中心であるが、IMPα/β1依存性核内インポートの低分子阻害剤が報告され、抗ウイルス活性が示されるようになったのはここ10年のことである。これらの強力な抗ウイルス活性は、ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）、デング熱（DENV）、ジカ熱（ZIKV）などのRNAウイルスを含む多くの異なるウイルスが、IMPα/β1-ウイルス界面に強く依存していることに起因している。ハイスループット化合物スクリーニングにより、この界面を特異的に標的とする多くの薬剤が同定された。このうち、IMPα/β1を直接標的とする薬剤としては、FDA認可の大環状ラクトンであるイベルメクチンがあり、HIV-1、DENV1-4、ZIKV、西ナイルウイルス（WNV）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニア、そして最近ではSARS-CoV-2（COVID-19）など、あらゆるウイルスに対する広域スペクトラム活性が記録されている。イベルメクチンは、これまでにDENVを対象とした第III相ヒト臨床試験で試験されており、SARS-CoV-2については、現在世界中で80近くの試験が進行中である。無作為化臨床試験（RCT）および観察／レトロスペクティブ研究の予備的結果は、イベルメクチンが臨床的に有益であることと一致している。IMPα/β1-ウイルス界面のウイルス成分を標的とする薬剤には、DENV/ZIKV/WNVの非構造タンパク質5（NS5）を特異的に標的とするN-（4-ヒドロキシフェニル）レチナミド（4-HPR）がある。4-HPRは、ZIKVと同様に、抗体依存性強化動物チャレンジモデルを含むDENV1-4による感染を強力に阻害することが示されており、第II相臨床チャレンジ試験が計画されている。厳密なRCTの結果は、抗ウイルス開発の標的としてのIMPα/β1-ウイルス界面の治療可能性を決定するのに役立つであろう。
キーワード SARS-CoV-2、ジカウイルス、抗ウイルス剤、デングウイルス、インポクチン、イベルメクチン
②
【和訳】SARS-CoV-2に対する抗ウイルス剤としての広スペクトル宿主指向性薬剤イベルメクチン？
Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jan 29:538:163-172.
要旨
寄生虫治療薬としてFDA（米国食品医薬品局）の認可を受けた低分子化合物イベルメクチンは、抗ウイルス薬としての可能性を秘め、ここ8年間注目されてきた。イベルメクチンは、核局在性ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）インテグラーゼタンパク質の宿主インポーティン（IMP）α/β1ヘテロ二量体による認識を強力に阻害する薬剤として、ハイスループット化合物ライブラリースクリーニングで初めて同定され、最近では、IMPαに直接結合してコンフォメーション変化を引き起こし、主要なウイルスタンパク質および宿主タンパク質の核内インポートの機能を阻害する能力を実証した。細胞培養実験では、HIV-1、デングウイルス、ジカウイルス、西ナイルウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、仮性狂犬病ウイルス、アデノウイルス、SARS-CoV-2（COVID-19）など、あらゆるウイルスに対する強力な抗ウイルス作用が示されている。SARS-CoV-2に関しては、現在世界中で70近くの臨床試験が進行中である。これらの試験のうち完了したものは少ないが、観察研究/レトロスペクティブ研究の結果と同様に、現在得られている結果は臨床的有用性を示している。ここでは、SARS-CoV-2を含む宿主指向性広域抗ウイルス薬としてのイベルメクチンについて述べる。
キーワード 抗ウイルス剤、COVID-19、デングウイルス、イベルメクチン；SARS-CoV-2、ジカウイルス
③
【和訳】広域宿主指向性抗ウイルス薬としてのイベルメクチン： 本物か？
Cells. 2020 Sep 15;9(9):2100.
要旨
低分子の大環状ラクトンであるイベルメクチンは、寄生虫感染症治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から承認されているが、抗ウイルス薬としての有望な可能性が明らかになったため、この8年間で再び注目を集めている。ハイスループットの化学的スクリーニングで、宿主のヘテロ二量体インポーター（IMP）α／β1複合体による核局在性ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）インテグラーゼ・タンパク質の認識を阻害するものとして同定され、それ以来、IMPαに直接結合して、主要なウイルス・宿主タンパク質の核内インポートを仲介する正常な機能を妨げる構造変化を引き起こすことが示されている。興味深いことに、細胞培養実験では、HIV-1、デングウイルス（DENV）、ジカウイルス、西ナイルウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニアウイルス、仮性狂犬病ウイルス、アデノウイルス、SARS-CoV-2（COVID-19）に対する強力な抗ウイルス作用が示されている。DENVについては第3相ヒト臨床試験が終了し、SARS-CoV-2については現在世界中で50以上の臨床試験が進行中である。このミニ・レビューでは、SARS-CoV-2を含む様々なウイルスに対する宿主指向性広域抗ウイルス薬としてのイベルメクチンについて述べる。
キーワード COVID-19、SARS-CoV-2、ジカウイルス、抗ウイルス剤、デングウイルス、フラビウイルス、イベルメクチン
④
【和訳】イベルメクチン：抗ウイルス効果からCOVID-19補完レジメンまでの系統的レビュー
J Antibiot (Tokyo). 2020 Sep;73(9):593-602.
要旨
イベルメクチンは、その抗菌性、抗ウイルス性、抗がん作用から、さまざまな疾患の治療薬として多くの可能性を秘めている。イベルメクチンは、いくつかのウイルスを含む多くの微生物に対して非常に有効である。この包括的なシステマティックレビューでは、過去50年間のin vitroおよびin vivoの研究を含め、イベルメクチンの抗ウイルス作用についてまとめている。いくつかの研究では、ジカ熱、デング熱、黄熱病、西ナイル、ヘンドラ、ニューカッスル、ベネズエラウマ脳炎、チクングニア、セムリキの森、シンドビス、鳥インフルエンザA、豚生殖・呼吸器症候群、ヒト免疫不全ウイルス1型、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型などのRNAウイルスに対するイベルメクチンの抗ウイルス効果を報告している。さらに、ウマヘルペス1型、BKポリオーマウイルス、仮性狂犬病、ブタサーコウイルス2型、ウシヘルペスウイルス1型などのDNAウイルスに対するイベルメクチンの抗ウイルス効果を示す研究もある。イベルメクチンはいくつかの生物学的メカニズムに関与していることから、COVID-19や他のタイプのポジティブセンス一本鎖RNAウイルスを含む広範なウイルスの治療における潜在的な候補となりうる。動物モデルのin vivo研究では、イベルメクチンの幅広い抗ウイルス作用が明らかになったが、臨床現場での潜在的な有効性を評価するためには臨床試験が必要である。
⑤
【和訳】In Silico Structure-Based-Drug-Design 法を用いてベネズエラウマ脳炎ウイルスのカプシドタンパク質を標的とする新規阻害剤を同定した
Sci Rep. 2017 Dec 18;7(1):17705.
要旨
ベネズエラウマ脳炎ウイルス（VEEV）は、ヒトにインフルエンザ様症状と脳炎を引き起こし、症例の14％が神経疾患に至ると推定される。我々は、in silico structure-based-drug-design (SBDD)を用いて、VEEVのカプシドタンパク質(C)と宿主のインポーティン(IMP)α/β1核輸送タンパク質の認識を阻害する阻害剤を初めて同定した。150万化合物の初期スクリーニングから、in silicoによる精製とin vitroでの生物学的活性のスクリーニングを経て、IMPα/β1:Cの結合を5μMという低いIC50で阻害する21のヒット化合物を同定した。4つの化合物がトランスフェクト細胞におけるCの核内インポートを阻害することが判明し、そのうちの1つは、感染細胞におけるCの核内蓄積の減少に伴って、μMの濃度でVEEVの複製を減少させることができた。さらに、この化合物は、IMPα/β1:C相互作用に高い親和性を持たない変異型VEEVに対しては不活性であったことから、この化合物の抗ウイルス作用の様式は、Cの核局在の阻害によるものであることが支持された。このSBDDの応用の成功は、VEEV抗ウイルス薬のリード最適化への道を開くものであり、感染サイクルにIMPα/β1を必要とする他の多くの重要なウイルス病原体に対する阻害剤を同定するためのエキサイティングな展望である。
⑥
【和訳】核移行・核排出阻害剤は哺乳類細胞におけるカプシドタンパク質の分布を変化させ、ベネズエラウマ脳炎ウイルスの複製を減少させる
Antiviral Res. 2013 Dec;100(3):662-72.
要旨
侵入ウイルスに対する宿主応答を標的とすることが、最近の抗ウイルス研究の焦点となっている。ベネズエラウマ脳炎ウイルス（VEEV）は、そのカプシドタンパク質が宿主タンパク質であるインポーティンα/β1およびCRM1と複合体を形成することにより、少なくとも部分的には宿主の転写を調節し、核内輸送を阻害することができる。我々は、カプシドとインポーティンα/β1との相互作用、あるいはカプシドとCRM1との相互作用を阻害することにより、カプシドの局在が変化し、in vitroでのウイルス力価が低下すると仮定した。siRNAを介したインポーティンα、インポーティンβ1、CRM1のノックダウンにより、カプシドの局在が変化し、カプシドの輸送を調節する役割が確認された。ミフェプリストンとイベルメクチンは、インポーティンα/βを介するインポートを阻害し、核関連カプシドを減少させることができたが、強力なCRM1阻害剤であるレプトマイシンBは、カプシドを核内に閉じ込めた。カプシドのレベルと分布を変化させるだけでなく、3つの阻害剤は、関連する哺乳類細胞株において、程度の差こそあれ、ウイルスの力価を低下させることができた。阻害剤はまた、VEEV感染に関連した細胞病理学的効果を減少させることができた。これは、核内インポート阻害剤が、必須ウイルスタンパク質の機能を阻害するだけでなく、アポトーシスから細胞を保護している可能性を示唆している。この結果は、VEEVがそのライフサイクルの一部において、宿主のインポータンとエクスポーシンを利用していることを裏付けるものである。さらに、ウイルスに乗っ取られた宿主タンパク質を一時的に標的とすることが、実行可能な抗ウイルス療法であることを示唆している。
キーワード カプシド、イベルメクチン、ミフェプリストン、核エクスポート、核インポート、ベネズエラウマ脳炎ウイルス
⑦
【和訳】チクングニアウイルスおよびその他のアルファウイルスに対する抗ウイルス薬としてのベルベリン、アバメクチンおよびイベルメクチンの発見
Antiviral Res. 2016 Feb:126:117-24.
要旨
チクングニアウイルス（CHIKV）はアルファウイルス属の関節炎発症性アルボウイルスであり、過去10年間に再び出現した後、数百万人が感染している。この研究では、ルシフェラーゼレポーターを持つ安定なCHIKVレプリコンを含むBHK細胞株を、約3000の化合物をスクリーニングするハイスループットプラットフォームに使用した。最初の検証の後、25の化合物が一次ヒットとして選ばれ、野生型およびレポーターCHIKV感染による二次検証を行った結果、3つの有望な化合物が同定された。アバメクチン（EC50＝1.5μM）とイベルメクチン（EC50＝0.6μM）は土壌に生息する放線菌Streptomyces avermitilisによって生成される発酵生成物であり、ベルベリン（EC50＝1.8μM）は植物由来のイソキノリンアルカロイドである。これらは用量依存的にCHIKVの複製を阻害し、他のアルファウイルス--セムリキフォレストウイルスとシンドビスウイルス--に対しても幅広い抗ウイルス活性を示した。アバメクチンとイベルメクチンはフラビウイルスの一種である黄熱ウイルスに対しても活性を示した。これらの化合物はCHIKVのゲノムおよび抗原ウイルスRNAの合成を減少させ、ウイルスタンパク質の発現をダウンレギュレーションした。また、添加時間の実験から、これらの化合物はウイルス感染サイクルの複製期に作用することが示唆された。
キーワード アルファウイルス、抗ウイルススクリーニング、チクングニアウイルス、RNA複製、黄熱ウイルス
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