ポエム【③奇跡の😳🌅　これに想う】

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イベルメクチンは、期待を裏切り、期待を超え続けています。/クランプ
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てんかん
ウイルスを殺し、ウイルスの複製を阻害して、すべての異なるウイルス血清型による感染から保護し、デング熱の抗ウイルス剤として未開拓の可能性を秘めている。
98 イベルメクチンは、インポーチンα/βを介した核輸送の強力な広域スペクトル特異的阻害剤であることも実証されており、ウイルスタンパク質の核輸送を阻害することで、いくつかのRNAウイルスに対して抗ウイルス活性を発揮する。
HIV-1およびデング熱ウイルスに対して強力な抗ウイルス作用があることが実証されており、どちらもいくつかの重要な細胞プロセスでインポーチンタンパク質スーパーファミリーに依存している。
イベルメクチンは、HIV-1 の HIV-1 インテグラーゼやデングウイルスの NS-5 (非構造タンパク質 5) ポリメラーゼを阻害する上で重要な役割を果たす可能性があります。

99,100 抗菌 (結核およびブルーリ潰瘍)
最近まで、アベルメクチンにも抗菌作用がないと考えられていました。
しかし、2012 年に、イベルメクチンは細菌病原体であるクラミジア トラコマティスによる上皮細胞の感染を予防でき、性感染症や眼感染症に対抗できる用量でその効果を発揮するという報告が出ました。
101 2013 年に、研究者らは、多剤耐性および広範囲薬剤耐性の結核菌株を含むさまざまな結核菌に対してイベルメクチンが殺菌作用を持つことを確認し、著者らはイベルメクチンを結核治療に再利用できる可能性があると示唆しました。
他の研究者はイベルメクチンに抗結核活性がないことを突き止めたが、後に試験方法の違いにより比較できないことが示され、当初の知見は日本でのさらなる研究によって確認された。

102–104 残念ながら、高用量で神経毒性が生じる可能性があるため、結核治療におけるイベルメクチンの潜在的使用は疑わしい。
イベルメクチンはM. ulceransに対して殺菌作用があるとも報告されているが、
105 他の研究者はこの細菌に対して有意な活性は見出せなかった。
106 抗がん
イベルメクチンがさまざまながんの治療に大きな価値を持つ可能性があるという証拠が継続的に蓄積されています。
アベルメクチンは顕著な抗腫瘍活性107を持つだけでなく、エールリッヒがん、メラノーマB16、およびP388リンパ性白血病（ビンクリスチン耐性株P388を含む）に対するビンクリスチンの抗腫瘍作用を増強する能力があることが知られています。
108 過去数年間、イベルメクチンは抗がん特性と抗がん幹細胞特性の両方を示すことが示されているため、抗がん剤としてさまざまな用途がある可能性があるという報告が着実に増加しています。
既存の薬剤が神経膠芽腫、肺がん、乳がんの治療に有効かどうかを予測するために設計された、コンピューターによる化学ゲノミクス手法では、この点でイベルメクチンが有用な化合物である可能性があることが示されました。

109 ヒト卵巣がんおよびNF2腫瘍細胞株では、高用量のイベルメクチンがタンパク質キナーゼPAK1を不活性化し、PAK1依存性増殖を阻害します。
PAKタンパク質は細胞骨格の再編成と核シグナル伝達に不可欠であり、PAK1は腫瘍形成に関与している一方、PAK1シグナルを阻害すると腫瘍細胞のアポトーシス（細胞死）が誘発されます。
PAK1 は、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、結腸がん、胃がん、肺がん、子宮頸がん、甲状腺がん、肝細胞がん、神経膠腫、黒色腫、多発性骨髄腫、神経線維腫症の腫瘍など、ヒトのがんの 70% 以上で増殖に必須です。
110世界的に、乳がんは女性に最も多くみられるがんですが、治療法は限られています。イベルメクチンは、細胞増殖抑制性オートファジーを活性化し、その過程で細胞シグナル伝達を阻害することで乳がんを抑制します。おそらく PAK1 の発現を低下させることでそれが実現します。
The Journal of Antibiotics

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イベルメクチンは、期待を裏切り、期待を超え続けています。/クランプ
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うなずき症候群 (NS) は、南スーダンの一部とウガンダ北部で発生する、謎に包まれた問題のあるてんかんの一種です。
タンザニアでも風土病となっていますが、そこでは有病率は低く安定しています。
84,85 この症状は深刻な社会経済的影響を及ぼし、他のてんかんと同様に、根深い社会的偏見を生み出します。
86 小児および青年を悩ます NS の明らかな外見上の特徴は、頭部を前方および下方に動かす発作であり、うなずきのエピソードはてんかん発作を表しています。
87 NS の小児は、さまざまなレベルの知的障害を示し、多くの場合、顕著な発育不全や二次性徴の発達不全 (性欲減退性小人症) を伴います。感染した子供は、うなずき発作が始まるまでは外見上は健康であるが、制御不能な発作により死亡する子供もいる。

84 NS の原因は不明であるが、オンコセルカ症感染との説明のつかない関連があるようだ。
88–90 感染 3 カ国で活動していたアフリカ オンコセルカ症制御プログラムは、1997 年にイベルメクチンの大量投薬を導入した。
しかし、紛争の影響を受けた地域では常に活動できるとは限らなかった。
ウガンダ北部の内戦が終結した後、2012 年以降、オンコセルカ症と NS の両方の影響を受けていた地区で 2 年に 1 度のイベルメクチン配布が行われ、新規 NS 症例数が大幅に減少した。
2013 年には新規症例は報告されなかったが、何らかの関連を証明する決定的な証拠はない。

91 神経疾患
運動ニューロン疾患などの多くの神経疾患は、中枢神経系ニューロンの過剰な興奮によって引き起こされる細胞死が原因で発生します。
これらの疾患に対する新しい治療法として、イベルメクチンを使用して過剰なニューロン活動を抑制します。
イベルメクチンは P2X4 受容体に作用するため、運動ニューロン疾患 93 だけでなく、アルコール使用障害 92 の予防にも効果がある可能性があります。
実際、2007 年にベルギーの科学者は、「筋萎縮性側索硬化症の治療におけるイベルメクチンおよびその誘導体の使用」(公開番号: WO/2008/034202A3) という特許を申請し、「筋萎縮性側索硬化症および関連する運動ニューロン変性などの運動ニューロン疾患を予防、遅延、改善するためのイベルメクチンおよびその類似体の使用」を対象としました。
最近の研究により、イベルメクチンが標的受容体に結合する仕組みが解明され、無脊椎動物の Cys ループ受容体に対する選択性を説明するのに役立っています。

新たなゲノム情報と組み合わせることで、イベルメクチンに対する種の感受性を予測できるようになり、イベルメクチン耐性の分子的根拠もより明確になりました。
ヒトでは、Cys ループ神経伝達物質受容体、特に GABA によって活性化される受容体が、神経系全体にわたる迅速なシナプス伝達を媒介し、細胞間コミュニケーションに不可欠です。
これらは、学習や記憶などの基本的な生理学的プロセスや、いくつかの神経疾患における重要な要因であり、魅力的な薬剤ターゲットとなっています。

94 イベルメクチン結合の立体化学に関する理解が深まれば、駆虫薬としてだけでなく、さまざまなヒト神経疾患の治療薬としての新しいリード化合物の開発が促進されます。
95,96 抗ウイルス（HIV、デング熱、脳炎など）
最近の研究により、過去 40 年間の大半にわたり信じられてきた、イベルメクチンには抗ウイルス特性がないという考えが覆されました。
イベルメクチンは、EC50 値がナノモル未満の範囲で、黄熱ウイルスの複製を強力に阻害することがわかっています。
また、デング熱、日本脳炎、ダニ媒介性脳炎など、他のいくつかのフラビウイルスの複製も阻害します。
これは、おそらく非構造 3 ヘリカーゼの活性を標的とすることによって行われます。
97 イベルメクチンはデング熱を阻害します

細胞増殖抑制性オートファジーは乳がん異種移植における腫瘍増殖の抑制にもつながり、研究者らはイベルメクチンが乳がん細胞の増殖を阻害する余地があり、乳がんの治療薬となる可能性があると考えています。
111 エストロゲン、プロゲステロン、HER2受容体を欠くトリプルネガティブ乳がんは、乳がんの10～20%を占め、予後不良と関連しています。
MADのSIN3相互作用ドメイン（SID）に対応するペプチドを使用した試験では、SIDペプチドがSID含有タンパク質のSIN3の対になったαヘリックスドメインへの結合を選択的に阻害し、上皮間葉転換に関連する遺伝子のエピジェネティックおよび転写調節をもたらすことがわかりました。

コンピューターによるスクリーニングにより、SID ペプチドを阻害するペア α ヘリックス ドメイン結合小分子量化合物としてイベルメクチンが有望な候補であることが特定されました。
イベルメクチンは SID ペプチドの効果を表現型的に模倣して SIN3 ペア α ヘリックスと MAD の相互作用をブロックし、CDH1 および ESR1 の発現を誘導し、in vitro で大量薬物投与 MB-231 ヒトおよび MMTV-Myc マウスのトリプルネガティブ乳がん細胞におけるタモキシフェン感受性を回復します。

イベルメクチンの追加により、トリプルネガティブ乳がん細胞における上皮間葉転換およびがん幹細胞表現型の維持に関連する遺伝子の転写調節が起こり、in vitro でのクローン原性自己複製の障害と、in vivo での腫瘍の成長および転移の阻害がもたらされた。

112 イベルメクチンは白血病細胞において塩化物依存性膜過分極および細胞死を誘導することが報告されており、また、イベルメクチンは化学療法剤であるシタラビンおよびダウノルビシンと相乗効果を及ぼして白血病細胞において細胞死を誘導することが示唆されており、研究者らはイベルメクチンが臨床試験に迅速に進められる可能性があると主張している。
113 この可能性は、イベルメクチンが慢性リンパ性白血病細胞および ME-180 子宮頸がん細胞に対して生物活性を示すという報告によって裏付けられている。
114 さらに、イベルメクチンは、マウスにおける薬剤耐性白血病細胞のドキソルビシン誘導アポトーシス。

115 がん幹細胞は、がん細胞が化学療法に耐性を発達させる主な要因であり、これらの結果は、化学療法剤とイベルメクチンの組み合わせが、がんを克服するための最重要目標であるがん幹細胞を標的にして殺す可能性があることを示している。
イベルメクチンは、さまざまなヒトがんの増殖を抑制し、アポトーシスを増加させる。
P2X7受容体の過剰発現は、腫瘍の成長と転移と相関している。
しかし、ATP放出は、壊死性細胞死によって引き起こされる炎症反応に加えて、免疫原性がん細胞死に関連している。
イベルメクチンをP2X4受容体をアロステリックに調節するプロトタイプ剤として利用することで、がん細胞におけるプリンシグナル伝達の生存促進機能と細胞毒性機能のバランスを崩すことができるはずである。
イベルメクチンは、炎症の重要なメディエーターであるATPとHMGB1のオートファジーと放出を誘導する。
P2X4/P2X7 シグナル伝達の増強は、さらに ATP に富む腫瘍環境と関連付けられ、プリン受容体調節の腫瘍選択性の説明となり、イベルメクチンが癌免疫療法に使用できる可能性を裏付けています。
116 WNT-TCF シグナル伝達の活性化は、肺癌や腸癌など複数の疾患に関係していますが、臨床使用されている WNT-TCF 拮抗薬はありません。

新しいスクリーニング システムにより、イベルメクチンが WNT-TCF 標的の発現を阻害することがわかりました。
イベルメクチンは、C 末端 β-カテニン リン酸化体およびサイクリン D1 のレベルをオカダ酸感受性の方法で抑制し、その作用にタンパク質ホスファターゼが関与していることを示唆しています。
生体内では、イベルメクチンは副作用なしに、TCF 依存性の異種移植片増殖を選択的に阻害しますが、TCF 非依存性の異種移植片増殖は阻害しません。
イベルメクチンは優れた安全性記録を持っているため、WNT-TCF経路反応阻害薬としてすぐに有用なツールになる可能性があります
The Journal of Antibiotics

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※（PDF 7ページ）

イベルメクチンは期待を裏切り、期待を超え続けています/A Crump
501

WNT-TCF 依存性疾患の治療に、複数の癌を含む。
117 研究者らは最近、イベルメクチンと線虫およびヒトチューブリンの直接的な相互作用を、マイクロモル濃度であっても報告した。
ヒト HeLa 細胞に添加すると、イベルメクチンはチューブリンを脱重合効果から安定化し、in vitro での細胞の複製を阻止するが、阻害は可逆的である。これは、イベルメクチンが哺乳類の微小管に結合して安定化することを示唆している。
したがって、イベルメクチンはチューブリンの重合および脱重合のダイナミクスに影響を及ぼし、細胞死を引き起こす可能性がある。繰り返しになるが、イベルメクチンはヒトでの使用がすでに承認されていることを考えると、抗有糸分裂剤としての急速な開発は大きな期待が寄せられている。

118 新しい送達システム
薬物送達メカニズムは、薬物の薬物動態、吸収、分布、代謝、治療効果の持続期間、排泄および毒性に影響を与える可能性がある。新しい治療薬が登場するにつれ、その送達を（現在は非実用的またはアクセスできない場所を含む）標的に、有効な治療濃度で、必要な期間送達するための、化学の改良や新しい材料およびメカニズムの必要性が伴う。
119 イベルメクチンは、世界中で最も広く使用されている抗寄生虫薬の 1 つです。
しかし、ほとんどの薬剤と同様に、処方のわずかな変更により、血漿動態、生体内分布、および結果的にその有効性が変化する可能性があります。
経口液剤は、固形剤（錠剤またはカプセル剤）よりも 2 倍の全身利用能を生み出すことがすでに実証されています。
34 付録 2 に示すように、イベルメクチンを送達するための新しいシステムの可能性は、現在標的とされている疾患に対してこの薬剤を使用する無数の機会を開くだけでなく、まったく新しい範囲の疾患や症状と闘う可能性を実現するものです。
したがって、付録 2 にあるような新しい製剤や送達システム、イベルメクチンを含む皮膚パッチ、徐放性製剤、経口液、イベルメクチンを染み込ませた衣類、または新たに発見された時間依存の形状変化材料などが、近い将来、薬剤を送達する革新的で効果的な手段となる可能性があります。
また、イベルメクチンの既存の用途を活性化するための革新的で費用対効果の高い送達メカニズムが生まれる可能性もあります。
イベルメクチンへの注目が高まっていることのさらなる証拠として、2013 年に中国の科学者が国際特許「イベルメクチンおよびその誘導体の使用」（公開番号: WO/2014/059797）を申請し、「高血糖、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、糖尿病、肥満などの代謝関連疾患、および胆汁うっ滞、胆石、非アルコール性脂肪性肝疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症、がんなどのファメソイド X 受容体媒介疾患の治療におけるヒト用医薬品の開発と製造」における新たな用途を申請しました。
本質的に、過去と現在のユニークで多面的な「奇跡の」薬は、将来さらに優れた薬になる可能性があります。

利益相反/著者は利益相反を宣言しません。
謝辞
私は過去 25 年間、アフリカの辺境の農村でイベルメクチンのストーリーを追いながらかなりの時間を過ごしてきましたが、イベルメクチンを入手することで健康、栄養、教育、経済状況、社会的地位が計り知れないほど改善された、そのようなコミュニティの何百万人もの男性、女性、子供たちの感謝の気持ちを大村智氏に伝えたいと思います。
彼の革新、ビジョン、意欲、そして揺るぎない献身がなければ、彼らの生活と生計は依然として病気と悲惨によって損なわれていたでしょう。また、彼と一緒に働く機会を与えてくれたことに深く感謝したいと思います。
The Journal of Antibiotics