128章 IgG4関連疾患 　　　 　　　IgG4-Related Disease

キーポイント

• 免疫グロブリンG4関連疾患（IgG4-RD）は、免疫介在性の疾患であり、基本的に全身のあらゆる臓器に罹患する可能性がある。最もよく罹患する組織は、大唾液腺、涙腺、膵臓、眼窩、胆道、および後腹膜である。

• ほとんどの患者で血清IgG4濃度が上昇し、しばしば極めて高値になるが、その値には患者間で大きな幅がある。ベースライン時に血清IgG4濃度が高い場合、疾患活動性の有用なバイオマーカーとなる。

• IgG4-RDの特徴的な病理所見は、IgG4で染色される形質細胞の割合が高いリンパ形質細胞浸潤、花筵状線維化、閉塞性静脈炎、軽度から中等度の組織中の好酸球浸潤である。診断の基礎は、臨床病理学的相関にある。

• ほぼすべてのIgG4-RD患者はグルココルチコイドに反応するが、ほとんどの患者は最終的に長期の維持療法または間欠的な再治療を必要とする。多くの患者の疾患は、耐容量のグルココルチコイドでは長期にわたって十分にコントロールできない。

• B細胞枯渇戦略は、おそらくB細胞からT細胞への抗原提示を一部阻害することによって有効であるように思われる；この経路の疾患病態生理学における重要性はより明らかになりつつある。

• 特定のT細胞サブセット、特にCD4+細胞傷害性Tリンパ球を標的とする戦略も有効である可能性があるが、慎重な研究が必要である。

• 2019年のIgG4-RDの米国リウマチ学会/欧州リウマチ連盟分類基準は、この疾患に対する感度と特異度を持ち、今後の研究を促進するものである。

Pearl: 生検で証明され、臨床的に確実なIgG4-RD患者の大部分でも、治療を開始する前でさえ、血清IgG4濃度が正常であることがかなりある。

comment: “First, a large proportion of patients with biopsy-proven, clinically validated IgG4-RD have normal serum IgG4 concentrations, even before beginning treatment.” 

• 従って、血清IgG4濃度の上昇に頼った診断は、危険な過小診断につながる。血清IgG4濃度が上昇している患者において、その値の範囲は極めて広い。IgG4反応におけるこのようなばらつきの要因はまだ十分に定義されていないが、多臓器に病変を有する患者は、IgG4の血中濃度が最も高い傾向にある。

• グルココルチコイドによる治療後も、血清IgG4値は63％の患者で正常値の上限を超えたままであった。再発した患者の30％は、再発時の血清IgG4濃度が正常であった(Gut 58:1504–1507, 2009.)。従って、血清IgG4濃度は疾患活動性の指標としてのみ信頼すべきではない。

単独病変でも血清反応陰性の症例が２割弱います。(PMID:25881845)

Pearl: GPA, EGPAなどの血管炎、気管支拡張症、原発性硬化性胆管炎などの胆道系疾患、膵臓癌、その他多くの疾患で、軽度の血清IgG4上昇を示すことがある。

comment: “Vasculitides such as granulomatosis with polyangiitis and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, bronchiectasis, biliary diseases such as pri- mary sclerosing cholangitis, pancreatic cancer, and multiple others can have confoundingly high serum IgG4 concentr tions, although they rarely, if ever, reach the highest values achieved by some patients with IgG4-RD((Int Rheumatol 232960, 2012.)”

• 後腹膜線維症患者では血清IgG4濃度が正常であることが多い

Pearl: IgG4そのものが疾患の病因において重要な役割を担っているという説が長年有力であったが、現在ではほとんど否定されている。

comment: “The theory that IgG4 itself is a crucial player in disease etiology, which held sway for many years after the first recognition of the elevated serum IgG4 concentrations in “sclerosing pancreatitis,” has been largely debunked.”

• IgG4は通常、IgGサブクラスの中で最も存在量が少なく、健常人では全免疫グロブリンの約4％を占める。IgG4はユニークな化学的性質を持っており、炎症の中心的な役割を果たすとは考えにくい。IgG4は、そのFC領域のCH2ドメインに重要な数個のアミノ酸の違いがあるため、C1qおよびFc-γレセプターへの結合が弱い。

• その結果、IgG4が古典的な補体経路を活性化し、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害に関与する能力は、IgG1の能力に比べて大幅に低下する。

• IgG4のもう一つのユニークな特徴は、Fabアーム交換のプロセスを通じて「ハーフ抗体」を形成する能力である。生体内で、重鎖同士を結合しているヒンジ領域のジスルフィド結合が切断し、重鎖および軽鎖を 1 つずつ有するハーフ抗体の状態で存在している。その結果、抗原を架橋して免疫複合体を形成する能力が低下する。

• 状況によっては、補体を活性化するIgG4の能力が予想以上に高く、この分子が免疫複合体に関連した組織傷害に関与することも考えられる。

• IgG4反応は、アレルギー減感作療法の場合のように、寛容反応の一部として、慢性的な抗原曝露後に発現することが証明されている。したがって、IgG4は、炎症を抑制する傾向のあるプロセスにおいて、一価の結合を通して抗原を「掃討」することを目的とした、非炎症性の「抗原シンク」の役割を担っているのかもしれない。

IgG4 は分子間ジスルフィド結合の切断によるHalf Antibody（ハーフ抗体：HL）の形成と Fab Arm Exchange による二重特異性抗体の産生が挙げられる。IgG4 の重鎖間のジス ルフィド結合を形成しているコアヒンジのアミノ酸配列は CPSCP であり、IgG1 等の CPPCP と 異なる。この 1 アミノ酸残基の違いが、構造的に分子間ジスルフィド結合の形成を拒み、分子内ジスルフィドを形成することで重鎖軽鎖 1 本ずつからなる Half Antibody 形成を促進する。また異なる可変領域を持つ Half Antibody 同士が分子間ジスルフィド結合を形成するこ とで Fab Arm Exchange が生じ二重特異性抗体が産生される。これらの現象は予期しない作用の誘発や薬物動態、薬物学を変化させる可能性がある。
(https://repository.dl.itc.u-tokyo.ac.jp/records/6500)

Pearl: IgG4/IgG形質細胞比は、細胞が少ないためにIgG4陽性形質細胞が大量に存在する可能性が低い、進行した線維症（例えば、RPF）において特に有用である。

comment: “ The IgG4+/IgG+ plasma cell ratio can be particularly helpful in the setting of advanced fibrosis (e.g., in RPF), when the paucity of cells makes large concentrations of IgG4+ plasma cells unlikely.” 

• 唾液腺、涙腺、膵臓、肺、腎臓、その他多くの臓器の生検では、IgG4+形質細胞/hpfの数は一般にはるかに多い。

Pearl: IgG4-RDに伴う体重減少は、IgG4関連AIPによる亜急性の膵外分泌不全の存在を示す重要な手がかりとなる。

comment: “The weight loss associated with IgG4-RD may be an important clue to the presence of exo- crine pancreatic insufficiency, the result of subacute injury to the pancreas caused by IgG4-related AIP.”

• 体重減少は数ヶ月間にわたって10〜30ポンド(4.5〜13.6kg)起こることがありますが、発熱や多忙な経過をたどることはまれ。

• IgG4-RDが複数の臓器系に影響を及ぼしている場合は特に、疲労を伴うことが多い。

• 多くの患者は関節痛やその他の筋骨格系の症状、特に靭帯障害を認めるが、純粋な関節炎は極めて非典型的であり、他の診断を示唆するものである。

Pearl: 眼球外筋の炎症と肥厚が最も一般的な眼瞼下垂の原因であるが、涙腺に影響を与えない眼窩偽腫瘍もこの所見の一因となりうる。IgG4-RDでは強膜炎および鼻涙管疾患（閉塞）も起こりうるため、多発血管炎肉芽腫症に類似している。

comment: “Inflammation and thickening of the extraocular muscles are the most common causes of proptosis in IgG4-RD, but orbital pseudotu- mors that do not affect the lacrimal gland can also contribute to this finding. Scleritis and nasolacrimal duct disease (obstruction) can also occur in IgG4-RD, thereby mimicking granulomatosis with polyangiitis.”

Pearl: MRI検査では、眼窩領域の末梢神経、特に三叉神経および眼窩下神経の神経周囲炎もしばしば認められる。

comment: “MRI studies also often reveal perineural inflammation of peripheral nerves in the area of the orbit, particularly the trigeminal and infraorbital nerves. Peripheral nerve lesions typically consist of perineural masses, often up to 3 cm in diameter. These are often observed on MRI in the absence of overt clinical manifestations but can lead to concern about the possibility of malignant growths.”

• 非常に特徴的な所見ですね。

• 末梢神経病変は典型的には神経周囲腫瘤からなり、しばしば直径3cmまでの腫瘤である。明らかな臨床症状がないにもかかわらずMRIで観察されることが多いが、悪性腫瘍の可能性が懸念される。

Infraorbital Nerve Involvement on Magnetic Resonance Imaging in Igg4-Related Ophthalmic Disease: A Highly Suggestive Sign

https://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(17)33716-8/fulltext

Pearl: 口腔乾燥はしばしばIgG4-RDに伴うが、免疫抑制により改善する（シェーグレン症候群とは対照的）

comment: “Xerostomia often accompanies IgG4-RD, but this improves with immunosuppression (in con- trast to Sjögren’s syndrome).”

• 小唾液腺の生検は、IgG4-RDを明らかにしうるが、感度は大唾液腺生検の感度より低い。

• また大唾液腺の穿刺吸引は悪性腫瘍の除外に有用であるが、診断確定には通常、切除生検が必要である。

• リンパ節生検でIgG4-RDの診断を確定することは、一般に困難である。なぜなら、リンパ節が他の臓器で観察される程度の線維化を起こすことはまれであり、IgG4+形質細胞の濃度が上昇することは、他の診断のリンパ節でよくみられるからである。原則として、IgG4-RDの診断を目的としたリンパ節生検は避けるべきである。

Pearl: IgG4-RDは、"特発性 "後腹膜線維症の症例の最大3分の2を占めている。

comment: “IgG4-RD is responsible for up to two- thirds of cases of “idiopathic” RPF.((Am J Surg Pathol 33:1833–1839, 2009.))”

• 慢性大動脈炎の3大要素は、IgG4関連RPF、IgG4関連腹部大動脈炎、およびIgG4関連動脈瘤周囲線維症である(Am J Surg Pathol 33:1833–1839, 2009.)。

• 典型的な CT所見は、腎下部から始まる大動脈周囲病変で、腸骨動脈を巻き込むように内側に進展する。尿管は膀胱に向かう途中、下部大動脈と腸骨動脈の近くを通り、しばしば大動脈周囲の炎症に巻き込まれる。

Pearl: 肺に外在するもう一つの胸部病変である傍脊椎腫瘤は、IgG4-RDに非常に特徴的である。

comment: “Another thoracic lesion extrinsic to the lungs—a paravertebral mass—is highly characteristic of IgG4-RD(Case Rep Rheumatol 2017:4716245, 2017.)”

• これはかなりG4に特異的ですね。

• 他にIgG4-RDの肺病変の特徴としては、肺結節、すりガラス陰影、胸膜肥厚、間質性肺疾患がある。

• なんでもありですね。肺病変単独は14%程度です(PMID:25881845)。

Pearl: IgG4関連TINは、しばしば、重篤な低補体血症によってIgG4-RDの他の臓器症状と区別される。

comment: “IgG4-related TIN is often distinguished from other organ manifestations of IgG4-RD by profound hypocomplementemia.”

• 機序はまだ不明

• 病理のbird’s eye pattern 「コラーゲン組織（PAS）に囲まれた小さく腫脹した形質細胞の巣」

(Characteristic tubulointerstitial nephritis in IgG4-related disease)

• IgG4-RDに罹患した腎臓は、治療に対する臨床反応が良好な場合でも萎縮を起こすことがある(Kidney Int 84:826–833, 2013.)。

• IgG4-RDでは膜性腎症も起こるが、この病態生理学はIgG4関連TINとは異なるようである(Kidney Int 83:455–462, 2013.)

Pearl: 膵外分泌機能障害の程度は、便サンプル中のエラスターゼの測定により定量できる。膵酵素を食事と一緒に経口補充することで、膵障害による体重減少を回復させることができる。1型AIP患者では膵結石の発生頻度が高い。

comment: “The degree of exocrine pancreatic dysfunction can be quantified through measurements of elastase in stool samples. Oral replacement of pancreatic enzymes with meals can reverse the weight loss caused by pancreatic damage. Pan- creatic stones occur with increased frequency among patients with type 1 AIP. “

• IgG4関連AIPによるダメージは相当なものである。二次性糖尿病は全症例の約半数にみられ、IgG4-RDは明らかに糖尿病の明らかな危険因子を持たない人の糖尿病症例の一部を引き起こしている。しかし、膵臓の内分泌不全よりもさらに一般的なのは、外分泌不全である。膵臓の萎縮と消化酵素の産生能力の低下により、吸収不良、栄養不良が起こり、しばしば体重が激減する（最大50ポンドなど）。

• IgG4関連AIPに伴う腹痛は、消化不良を思わせる微妙で比較的無症候性のものから、他の病因による膵炎をまねた相当な腹痛まで、幅広い範囲にわたる。一般に、IgG4関連AIPの腹痛は、アルコール誘発性膵炎などに比べて軽症である。

• IgG4関連AIPのグルココルチコイドによる治療では、一般的に2週間以内に症状が改善し、ほとんどの症例で2～3ヵ月以内に寛解が得られるため(Arthritis Rheumatol 67(7):1688–1699, 2015.)、AIPが疑われる膵腫瘤のある患者の一部では、2～4週間のグルココルチコイド試用も考慮される。