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77章 関節リウマチ Treatment of Rheumatoid Arthritis

KEN

キーポイント

  • 関節リウマチ（RA）は早期診断が可能であり、また早期に診断されるべきであり、診断と同時に疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）療法を開始すべきである。

  • すべての患者に対する治療と治療の増額は、寛解または低疾患活動性という疾患活動性の目標に基づいて行われるべきである。

  • RAの治療には20種類以上のDMARDsが使用可能である。熟練したリウマチ専門医がこれらのDMARDsをすべて使用し、患者さん一人ひとりに合った治療を行うことが、患者さんの利益につながります。

  • 患者が受けるDMARDの種類（従来型または生物学的製剤）は、各患者が疾患活動性目標を達成することほど重要ではない。

  • 最初のDMARDはメトトレキサート（MTX）であり、ほとんどの患者にとって治療の基礎となる。MTXは必要に応じて週25mgまで漸増し、皮下投与する。

  • 多くの患者では、疾患活動性目標を達成するために、DMARDsと生物学的製剤の併用または非併用が必要となる。

  • RAには非常に有効な生物学的製剤のDMARDsが多数使用可能であり、基本的にすべてのDMARDs、特に生物学的製剤はMTXと併用するとより効果的である。

  • 非ステロイド性抗炎症薬は有用な症状コントロールをもたらすが、DMARDsの併用なしに適応となることはほとんどない。

  • グルココルチコイドは即効性のある強力なDMARDsであるが、副作用がある。他のDMARDsと併用し、理想的には有効なDMARDs治療への橋渡しとしてのみ使用すべきである。慢性グルココルチコイドの最良の投与量はゼロである。

  • バイオシミラーは費用対効果が高いので、可能な限り使用すべきである。RAに遍在する併存疾患、特に心血管系疾患は、常に考慮されなければならない。

はじめに

関節リウマチ(RA)の治療は、過去30年の間に、おそらく他のどのリウマチ性疾患よりも劇的な進化を遂げてきた。この間、RA患者を診る機会に恵まれたすべてのリウマチ専門医は、われわれがどれほど進歩したかを即座に、そして熱心に認めるであろう。新たにRAと診断された患者の大多数は、熟練したリウマチ専門医による早期治療を受ければ、寛解または低い疾患活動性を経験することが期待できる。この期待される結果は実に驚くべきものであり、一歩下がってこの大変化の背後にある理由を検討することが適切である。多くの人は、1998年に生物学的製剤が使用可能になったという事実をすぐに指摘し、治療成績の劇的な改善の大部分をこの注目すべき薬剤のおかげであるとする。「生物学的製剤が発売されて以来、治療成績は劇的に改善した」というような発言は、ありふれたことである。生物学的製剤が承認された20年余り前、この治療の進歩に大きな弾みがついたことは明らかである。生物学的製剤は非常に効果的であり、重要なことは、臨床医と患者を活性化させ、RAのコントロールに関してより高い期待が正当化されると両者に思わせたことである。しかし、ほぼ同時期に起こった、リウマチ専門医に普遍的に受け入れられてきた他のすべての変化を認めることが重要である（表77.1）。
これらの変化のうち、どれが最も重要なのかを知ることは不可能ではないにせよ、困難である。すべてのRA患者が疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）を服用すべきであり、メトトレキサート（MTX）の増量と葉酸の併用が効果的であることが普遍的に認識されたことも大きな役割を果たした。MTX皮下投与の有効性と忍容性の向上が再発見されたことも重要である。早期診断、MTXやDMARDsの効果的な使用、生物学的製剤の使用は、リウマチ専門医がRAをうまく管理するための手段である。


Pearl: Treat to Target (T2T)は、医師の業務範囲と仕事を定義するものである！T2Tは間違いなくRAの予後を改善する最も重要な因子である。

comment: “Treat to target (T2T) defines the scope of work and job of physicians! T2T arguably has been the most important factor in improved outcomes in RA.”


  • スコットランドの TICORA試験 が 、このコンセプトを無作為化法で説得力を持って証明した最初の試験であり、それゆえ15年以上たった今でも標準となっている。この研究では、罹病期間が5年未満の患者をルーチンケア群 と集中治療群に無作為に割り付けた。両群とも従来のDMARDsによるアルゴリズムで治療された。ルーチンケア群では定期的な経過観察とモニタリングが行われたが、インテンシブケア群で は月1回の診察が行われ、低疾患活動性の目標に達しない場合は 、(プロトコールにしたがって)治療法のエスカレーションが行われた(Lancet 364:263–269, 2004.)。

集中治療群では、ルーチンケア群と比較して、X線写真のびらんの進行を有意に減少させた(0.5対3.0;P = 0.002) 。重要なことは、この病勢コントロールの改善は、治療に関連した有害事象の増加とは関連していなかったことである。最後に、より頻繁な受診が必要であったが、集中治療は短期的にもコスト削減につながった。これらの結果は、生物学的製剤を使用せず、従来のDMARDsを単独で使用したことを考慮すると、特に注目に値する。


  • BeSt試験の主な結論は、治療的調節（T2T）を積極的に行うことで、生物学的製剤と従来型レジメンの両方を含む最初の薬剤選択にかかわらず、臨床的に有意な改善がみられた。たとえ全く異なる治療を受けていたとしても、疾患活動性を目標に治療を受けている患者はすべて良好な結果が得られるということである。患者が受ける治療法の種類はそれほど重要ではなく、疾患活動性が低いか寛解状態にあることだけが重要なのである(Arthritis Rheum 2005 Nov;52(11):3381-90.)。


  • 臨床現場では、通常6ヵ月間の治療後、活動性の残存する患者を他の治療法に切り替えて、より良好なコントロ ールが得られるようにすべきである。


Pearl: DMARDsを単独で、あるいはよくあるように2種類、3種類、4種類を組み合わせて使用する場合、生物学的製剤とJAK製剤を併用しないと仮定すると、個々の患者に対して10,641通りの組み合わせが考えられる

comment: “When the DMARDs listed in Table 77.2 are used individually or in com- binations of two, three, or four, as is often the case, 10,641 pos- sible combinations exist for each individual patient, assuming that biologic and JAK agents are not used in combination”


Pearl: モノクローナル抗体治療を受けている患者がMTXに耐えられない場合、 AZAの使用を強く考慮すべきである。

comment: “when patients are being treated with monoclonal antibody therapies and cannot tolerate MTX, the use of AZA should be strongly considered.” 


  • 最近のメタアナリシスによると、MTXがこれらの抗体の形成を防ぐのに最も効果的である(77%のレベルで防御を提供する)のに対し、AZAも約50%のレベルで抗体形成を防ぐ(JAMA 305:1460–1468, 2011.)


  • ただこの目的でAZAを使ったことはないです。


Pearl: 安定用量のMTX にCSA(2.5~5mg/kg/日)を追加投与すると、MTX単独投与と比較してかなりの相加的効果が得られることが研究で示された(N Engl J Med 333:137, 1995.)

comment: “when patients are being treated with monoclonal antibody therapies and cannot tolerate MTX, the use of AZA should be strongly considered(N Engl J Med 333:137, 1995.).” 


  • もう一歩というときにMTXにタクロリムスを併用することがあります。


Pearl: 早期のRF陽性RAにおいて、ミノサイクリンを投与された患者は、HCQを投与された患者よりもACR50%複合改善(主要エンドポイント)を達成する可能性が高く(60%対33%)、グルココルチコイドの漸減に成功する可能性が高かった(Arthritis Rheum 44:2235–2241, 2001.)

comment: “In this small study of patients with early-stage RF-positive RA, the patients treated with minocycline were more likely to achieve an ACR 50% composite improvement (ACR50; the primary end- point) than were the patients treated with HCQ (60% vs. 33%) and were more likely to experience success in the tapering of glucocorticoids (Arthritis Rheum 44:2235–2241, 2001.).” 


  • DMARDsとしてのミノサイクリンの隠れた有用性の根拠となる論文です。メインでは使わないですが骨髄炎治療中などでのMINO使用でDMARDs作用があるといいな、と期待せずに待つシーンがあります。


Pearl: MTXは最大有効性には6ヵ月を要するが、多くの場合、3ヵ月で効果が得られることが示されている

comment: “Most studies have shown that maximum efficacy takes up to 6 months but that in most situations, the response at 3 months predicts ultimate success.”


  • MTXは通常、最初は経口投与されるが、皮下(SC)投与の方が生物学的利用能が予測しやすく、忍容性が高い。ほとんどの場合、禁忌または耐容性に問題がない限り、病勢をコントロールするために必要であれば、投与量を25mg/週まで増やすべきである。ただ経口MTXのバイオアベイラビリティは15～20mg/dlの用量でプラトーに達し始める。


  • MTX の週1 回投与で許容できる有効性が得られない場合、2つの選択肢がある。 最初の選択肢は、1週間分のMTXを、MTXを服用する日 に 4~12時間あけて2回に分けて服用することで、

おそらく吸収がよくなるため、有効性が改善する。最善の戦略は、SC MTXに切り替えることだ。MTX をSC投与すれば、MTXのバイオアベイラビリティと臨床反応が明らかに改善する(Clin Exp Rheumatol 32:563–571, 2014.)。


  • 患者さんに説明する効果が出るまで時間がかかります、の根拠となる記述です。


Pearl: MTX が最適に使用された場合、患者の約60%が良好な奏効を示す

comment: “If MTX is optimally used, approximately 60% of patients will have a good response”


  • 分割経口投与とSC MTXを比較したデータはない。MTXが最大20mg/週の経口投与でのみ使用されたいくつかの試験から得られた一貫したデータによると、 30%が低疾患活性状態に達し、追加治療を必要としない。


  • ただ米国ではMTXの投与量は一般的に最適化されていない。2億7,200万人の患者を対象とした最近の研究では、2012年に新たにRAと診断され、2年間の追跡調査が可能であった患者は3万5,000人であったが、MTXを使用した場合、生物学的製剤を追加または変更する前のMTXの平均用量は 15.3mgであり、変更までの期間の中央値は3ヵ月未満であった。さらに、生物学的製剤の前にSC MTXを投 与された患者はわずか7%であった。(Arthritis Care Res 69:794– 800, 2017.)                 リウマチ専門医は 、患者のために、そして医療財政のために、治療アルゴリズムを再考する必要がある。

  • MTXに少なくとも16種類の臨床的に使用可能なDMARDsまたはDMARDsの併用療法の有効性を支持する優れたデータが存在する。これは、従来型、JAK阻害剤、生物学的製剤を問わず、一般的に使用されているDMARDsすべてに当てはまる

  • 臨床医にとって本当に重要な決断は、この薬を追加するかどうかである


  • この章の執筆者(James R O'Dell先生)は更なるMTX使用を推奨しています。


Pearl: Swefot試験の長期追跡調査では、生物学的製剤群の有効性は3剤併用群と比較して示されず、3剤併用群の方が労働損失日数が少なかった。

comment: “The longer term follow-up of the Swefot trial did not show benefit of the biologic arm compared with the triple arm, with fewer work days lost in the triple arm.”


  • Swefot、TEAR、RACATの経済的分析は、いずれも主要な国際リウマチ学会で発表されており、MTXを使用しているにもかかわらず活動性のある患者において、3剤併用療法ではなく、まず生物学的製剤を使用するという戦略には、質調整生存年(QOL)獲得あたり約100万~200万ド ルのコストがかかることが示されている。


  • TEAR試験の結論は、最初にMTXで治療し、6ヵ月後に目標に達しなかった場合にのみ併用療法にステップアップする戦略は、1年後および2年後の臨床的・X線学的転帰に差はなく、初回併用療法と同程度に有効であるということ。


  • RACAT試験の結論(NEJM. 2013 Jul 25;369(4):307-18.)

MTXにSSZとHCQを最初に追加する戦略(3剤併用療法)は、臨床的にもX線写真的にもETNを最初に追加する戦略より劣っていない。
 MTXとETNを服用している活動性疾患患者における 3剤併用療法への切り替えと同様に、3剤併用療法を受けている活動性疾患患者におけるETNへの切り替えは、さらなる利益をもたらす。
胃腸毒性は3剤併用療法を受けている患者で多く、感染症はETNを服用している患者で多かった。


Pearl: 従来のDMARD併用療法やTNF阻害薬が有効であるにもかかわらず、患者の一部は "許容できない "レベル の疾患活動性を有し続ける。このサブセットの規模は 、RA患者の10%から40%と推定されている

comment: “Despite the effectiveness of conventional DMARD combinations and the TNF inhibitors, a subset of patients will continue to have “unacceptable” levels of disease activity. Estimates of the size of this subset range from 10% to 40% of patients with RA.”


Pearl:「難治性」患者に直面した場合、「失敗」した以前の治療を精査する必要がある。

comment: “When faced with a “refractory” patient, a close inspec- tion of previous treatments that “failed” is in order.”


  • 患者への期待が高まるにつれ、私たちはより早く病気をコントロールし、より早く生物学的製剤を使用するようになり、患者は以前よりもずっと早く「難治性」のレッテルを貼られるようになっている。患者を低用量のMTXで初期治療することは一般的である。 (15mg以下)を3ヵ月間経口投与し、その後TNF阻害剤とMTXの併用、あるいは併用しない。 数ヵ月後に病勢が回復した場合、その患者は不適切にも難治性と判定される。MTX療法が最適化されている かどうかを評価することが重要である。禁忌がない限り、ほとんどの患者はMTX の投与量を週25mgに増量し、SC投与を行うべきである


  • 最近、アダリムマブ治療を受けた患者における 抗薬物抗体に関するデータが発表された。3年間の治療後、28%の患者で抗薬物抗体が発現し、67 %の症例でこれらの抗薬物抗体は最初の6ヵ月間に発現した。抗薬物抗体の発現は、有効性の欠如または喪失と関連し(HR, 3.0; CI, 1.6 to 5.5)、患者は寛解を達成しにくかった(HR, 7.1; 95% CI, 2.1 to 23.4)。重要なことは 、抗薬物抗体を有する患者の38%が治療を中断したのに対し、抗薬物抗体を有しない患者では14%であったことである(P = 0.001)。さらに懸念されるのは、抗アダリムマブ抗体の発現が血栓塞栓イベントと関連するという最近の知見であろう(HR, 7.6; CI, 1.3 to 45.1; P = 0.25118) (Arthritis Rheum. 2011 Apr;63(4):877-83.)。

これらの興味深い所見は、アダリムマブだけでなく他 のモノクローナル抗体に対する抗薬物抗体の発現につい て患者をモニタリングすることが、有効性の欠如を説明する重要な戦略であると同時に、血栓塞栓イベントのような毒性を予防する戦略である可能性を示している


  • 抗製剤抗体が血栓症に関連しているというのは初耳です


Pearl:「他のすべてのDMARDsと異なり、JAK阻害薬の有効性はMTXによって大きく上昇することはない。

comment: “Unlike all other DMARDs the efficacy of these JAK inhibitors is not increased substantially by MTX..”


Pearl: 承認された バイオシミラーのほとんどは、新薬よりも作用発現が早く、注射部位反応も少ない。

comment: “Almost all approved biosimilars have quicker onset of action and lower injection site reactions than the innovator.”
 

  • 不純物を減少させる新しく優れた製造工程の出現により、バイオシミラー医薬品開発者にとっての課題は、バイオシミラー医薬品をバイオベターにしないことである。6つのバイオシミラーが承認されている米国における真の問題は、バイオシミラーを使用すべきかどうかではなく、医師が先発品を使用するインセンティブをいかに克服するかということである


Pearl:　薬剤の漸減をうまく行える患者を区別するために臨床的に有用なパラメータは、優先順位が高いが、ほとんど解明され ていない。

comment: “Clearly, parameters that are clinically useful to differentiate patients who can successfully undergo tapering of medications are a high priority but largely remain to be elucidated.”


  • 超音波検査は、安定した治療を受けている間に、臨床的に寛解状態にある患者が再燃を起こす可能性が高いかどうかを予測する上で有望である。また、ドップラー超音波検査 で滑膜炎があれば、薬を漸減したときに再燃を 起こしやすい患者を予測することができる。(Arthritis Rheum 64:67–76, 2012.) ただ広く普及していないため、応用が大幅に制限されている。


Pearl: ラジオグラフィの変化が臨床的に意味を持つためにはΔTSSが22必要である

comment: “a ΔTSS of 22 is required for a radio- graphic change to be clinically relevant.”


  • 臨床的進行とX線写真の進行は必ずしも平行ではない。おそらくRCTでこの現象を示す最も劇的な例はPREMIER試験であろう。単剤療法群では、低用量でもアダリムマブ単剤よりもMTX単剤の方が有意に良好であったが、同時にX線写真の進行に関してはアダリムマブの方がMTXよりも良好であった。では、どちらの治療が優れていたのだろうか?この2つの併用療法はどちらの単剤療法群よりも両方の指標で優れていたので、それは無意味だと言う人もいるだろう。しかし、それはX線写真の進行と臨床的パラメーターのバランスをどうとるかという点については的外れである。患者はX線写真の進行を訴えたり、治療中止を要求して来院するわけではないので、 X線写真の進行が、患者が気にする要素-最も重要なのは身体機能-とどのように関連しているかという問題は非常に重要である。

  • TSSまたはそれに類似した合計(VHS)の進行に関連 するデータが存在する。(Ann Rheum Dis 69:1058–1064, 2010.)

ΔTSSが1HAQの変化が臨床的に有意なΔH  Q は約0.22であることから、ラジオグラフィの変化が臨床的に意味を持つためにはΔTSSが22必要であることがわかる。ΔTSS 1~2/年のまま同じ治療法を11年間使用した場合、このような差になるが、現在の治療法で、このような大きな変化は実際にみられることはない

  • 1年に2回のΔTSSを11年間の治療に外挿することは、すべての患者が臨床的に良好である場合にのみ意味がある。

  • 臨床的に良好でない人は、年に2のTSS進行が 臨床的に意味を持つようになる前に、治療法を変 更することになる。 


  • これが今回一番驚きました。新薬の説明ではmTSS1にこだわってプロモーションを行いますが臨床的意義とはかけ離れていることを実感しました。


Pearl: 最近のデータでは、関節腔の狭小化は臨床的進行とよく相関するが、びらんとは相関しないことが示唆されている(Ann Rheum Dis 70:733–739, 2011.)

comment: “recent data suggest that joint space narrowing correlates well with clinical progression but that erosions do not”


  • びらんばかりではなくJSNに着目する必要がありますね


Pearl: 患者が新しい治療に切り替えられるはずの時期より後に起こるX 線像の進行は、臨床的に重要ではない

comment: “ radiographic progression that occurs after the time the therapy should have had maximal clinical benefit, and therefore the time that patients would have been switched to a new therapy, is not clinically relevant.”


  • 臨床試験において、患者はしばしばある治療法 に無作為に割り付けられ、その治療法を経過に 関係なく試験期間中受け続ける。このようなやり方は、患者が臨床でどのようにケアされているかを反映していない。ここでも、PREMIER試験がこの問題の優れた例であり、患者は割り付けられた群に2年間いた。多くの患者は臨床的に最適な反応を示さず、もし実際の臨床の場でこのような反応が見られたならば 、治療法は変更されたであろう。

  • PREMIER試験では、6ヵ月までに治療効果が最大になるはずであったので、その時点以降のデー タに、目標に達していない患者が含まれているとすれば、それは臨床で見られる患者とは関係がない。


Pearl: 1年ごとの定期的なレントゲン撮影は、多くの患者には適応がない。

comment: “In this regard, routine yearly radiographs are not indicated in many patients with RA and only add to the expense of care.”


  • 一つの大きな理由は、臨床試験以外ではX線写真の進行の正式な評価がほとんど行われていないことで ある。この点で、1年ごとの定期的なレントゲン撮影は、多くの患者には適応がない。

  • 臨床的には治療目標に達しているが、X線写真上では進行している少数派の患者こそ、毎年のX線写真で重要な情報を発見したいと願っている患者なのである。


  • 最後に、臨床試験においてX線写真の情報の提示方法には問題がある。最も一般的なのは、A群とB群の平均TSS進行度を比較し、統計解析を行い、A群ではTSS進行度が1~2少 ないので、A群の方がB群より優れているとするものである。TEMPO試験(Trial of Etanercept and Methotrexate with Radiographic Patient Outcomes)(図77.9)やTEAR試験のように、X線写真の変化に関する累積確率プロット(図77.12)を見る方が はるかに有益である。TEAR試験では、確率プロットに おいて4群間に差はない。この啓示を受けて、我々は次 のような重要な質問をしなければならない:このような 患者とは誰なのか、また、どのようにすれば、別の治療法から利益を得られるであろうこの小さなグループに焦点を当て、他の80%から95%の患者をさらなるリスクと出費の対象にしないことができるのか。



Pearl:RA 患者の予後は劇的に改善した。

comment: “ The prognosis for patients with RA has improved dramatically. Every rheumatologist fortunate enough to see the changes during the past quarter of a century.”


  • RA 患者の予後は劇的に改善した。この四半世紀の変化を目の当たりにする幸運に恵まれたすべてのリウマチ専門医は、治療の改善を目の当たりにして、ただただ喜んでいる。車椅子が当たり前で、症候性C1頚椎亜脱臼、慢 性下腿潰瘍、心収縮性心膜炎、角膜融解症が珍しくなかった診療所時代は、永遠に過ぎ去ったことを願っている

  • Olmstead郡の最新データによると、1995年以降に診断さ れたRA患者は、1995年以前に診断された患者よりも有意に長生きしており、ほぼ9年長生きしている。Olmstead 郡の同じ患者コホートにおいて、膝の手術は46%減少し、 手の手術は55%減少した。(Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Oct; 70(10): 1546–1550.)


Pearl: すでに複数の治療法が有効である前述のいずれの領 域においても、プラセボに対する製品Xの優越性を証明するような試験をさらに実施しても、重要な臨床的決定を行おうとする臨床医にとって有益な情報は得られない 。

comment: “ Further trials that demonstrate the superiority of product X over placebo in any of the aforementioned areas where multiple treatments already work will not provide useful informa- tion to clinicians trying to make important clinical decisions. True comparative effectiveness research is needed to address the multiple options available for patients with RA in all of the previously listed categories.”


  • 寛解期の患者を対象とした試験を除き、ACRのタスクフォー スは有効な治療法同士を比較する試験の必要性を強調した。真の有効性比較研究は、先に列挙したすべてのカテゴ リーにおいて、RA患者に利用可能な複数の選択肢に対処するために必要である。その例として、より実臨床を反映させて、臨床の反応に基づき盲検下で治療法の漸増や切り替えを認める試験や、 活動性が残存しているのにその治療を継続するようなやり方を認めない試験などが挙げられる(Arthritis Rheum 63:2151–2156, 2011.)


  • 新たな治療法の登場によって選択肢の幅が広がるにせよ、最も進歩が必要なのは、異なる治療法に対する反応の違いを予測するパラメータに 基づいた患者のプロファイリングと、免疫学的修飾の種類と強度をモニターすることである。これらの分野で大 幅な進歩が見られれば、たとえ新しい治療法がなくてもより迅速で優れた疾患コントロールが可能になるだろう。


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