70章 ビスホスホネート Bisphosphonates

キーポイント

• ビスフォスフォネート（BP）は、経口吸収または静脈内注入のいずれによっても、骨表面のハイドロキシアパタイトへの迅速な分布または腎排泄をもたらす類似の化学構造を共有している。

• 骨表面に存在するビスフォスフォネートは破骨細胞に "標的 "とされ、破骨細胞はBPを吸収する前に溶解し、吸収ラクナに濃縮する。

• 破骨細胞を介する骨吸収の阻害は、骨粗鬆症の有効な治療、骨量減少の予防、骨ページェット病の治療、さらには骨への癌転移や悪性腫瘍の高カルシウム血症の治療に有用である。

• 含窒素ビスフォスフォネート系薬剤は、骨形成を阻害する薬剤の100倍から数1000倍の低用量で骨吸収を阻害する。

• 一つは骨表面上のビスフォスフォネートの消失によるもの（半減期は約1ヵ月）、もう一つは前治療中に形成された骨内に捕捉されたビスフォスフォネートの消失によるもの（半減期は約5年）である。治療中止後6ヵ月以上経過してからの骨吸収の減少の大きさは

• 治療中止後6ヵ月以上の骨吸収の減少の大きさは、前治療のBPの投与量と期間

• 治療期間の関数である。

• ビスフォスフォネート製剤には、一般的な非重篤な副作用と、まれに重篤な副作用がある。

• ビスフォスフォネート製剤には、一般的な重篤でない副作用と、まれに骨格保持の延長や骨吸収の長期抑制に関連すると思われる重篤な副作用がある。

はじめに

ビスホスホネートは、不溶性カルシウム塩形成阻害剤として、150年以上前に初めて合成された。ビスホスホネートは、異所性石灰化、カルシウムを含む腎結石形成の阻害剤として、また放射性核種を骨塩形成部位に標的化するための薬剤として、非臨床試験および臨床試験で検討された。99mTc-メチレンビスホスホネート複合体（99mTc-MDP）は、骨表面のヒドロキシアパタイトに局在し、1970年代以来、標準的な「骨スキャン」イメージング薬剤となっている。ビスフォスフォネートによる異所性骨化の治療と予防の努力は、非常に限られた成功に終わった。ビスフォスフォネートによる血管石灰化や腎結石症に対する有益な効果は、ヒトを対象とした研究では確立されていない。ビスフォスフォネートの非臨床試験では、破骨細胞を介した骨吸収の抑制という "副作用 "が確認された。エチドロネートは骨吸収と骨塩化の両方を阻害するが、この40年の間に、骨塩化を阻害するよりもはるかに低用量で骨吸収を選択的に阻害する新しいビスフォスフォネートが同定された。本章では、骨粗鬆症とページェット病の治療と予防に現在使用されているビスフォスフォネートの臨床薬理学、これらの疾患の治療薬としての使用を支持する臨床試験データ、および潜在的な副作用について簡潔に概説する。臨床薬理学は、骨に転移したがんおよび悪性腫瘍による高カルシウム血症の治療におけるビスフォスフォネート薬の使用にも関連するが、これらの腫瘍性疾患を有する患者の臨床試験についてはレビューしない。

臨床薬理学
ビスフォスフォネート系薬剤は、骨吸収率が異常に高いことを特徴とする代謝性骨疾患を治療するために開発された薬剤であり、最も一般的なものは骨粗鬆症と骨ページェット病である。ビスフォスフォネート系薬剤はまた、骨に転移した癌の治療にも用いられており、骨転移巣の拡大による骨溶解に起因する悪性腫瘍の高カルシウム血症などにも用いられている。治療の臨床的な目的は疾患によって異なるが、破骨細胞を介した骨吸収の抑制をもたらす臨床的な薬理作用は共通している。骨表面のハイドロキシアパタイトに対するBPの親和性が高く、骨表面積が非常に大きいため、骨に流入したBPの大部分（99％以上）は、最初に骨表面に保持される。アレンドロネートは静脈内投与から4時間後にはほとんど骨表面のみに存在し、活性破骨細胞下に集中していた(Bone 19:281–290, 1996.)。 しかし、その7週間後には、骨表面にはアレンドロン酸塩はほとんど残存せず、ほとんどが最近ミネラル化した骨基質内に認められた。

Pearl: アレンドロネートや他の含窒素ビスフォスフォネート製剤で治療された骨粗鬆症患者の骨組織形態学では、骨形成率が大幅に低下しており、1〜2年後に安定したプラトーに達し、長期治療中も同じ低いレベルにとどまる

comment: “Bone histomorphology of osteoporotic patients treated with alendronate and other nitrogen-containing bisphosphonates shows greatly reduced rates of bone formation that reach a plateau after 1 to 2 years and remain at the same low level during long-term treatment. (J Clin Invest 100:1475–1480, 1997)"

• 骨形成の低下がこの後に取り上げる非定型骨折につながっているのでしょうか。

Pearl: 骨折リスクの減少に差があることを示したhead-to-headの比較データはないが、アレンドロネートは標準用量でリセドロネートよりもBMD密度に関して比較的強力である可能性が示唆されている(J Bone Miner Res 20:141–151, 2005.)

comment: “Furthermore, there are no head-to-head comparator data demonstrating differential reductions in risk of fractures when comparing one bisphosphonate with another. Limited data suggest that alendronate may be relatively more potent that risedronate at standard dose with regard to BMD density.”

ベースラインから 12 か月目までのBMD平均変化率(大転子)

Pearl: テリパラチド、アバロパラチド、ロモソズマブなどの骨同化薬を使用した後にもビスフォスフォネートを使用することがある。骨吸収抑制剤投与後にビスフォスフォネートを使用することで、BMDの増加が促進され、部分的に石灰化したリモデリングスペースを埋めることができる。

comment: "Beyond their use for initial prevention and treatment of osteoporosis, another key indication for bisphosphonates is after the use of an osteoanabolic drug such as teriparatide, abaloparatide, or romosozumab. Consolidating BMD gain and helping to fill in only partially calcified remodeling space is facilitated by the use of a bisphosphonate after an anabolic.”

• 出たばかりのACR2022のガイドライン https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37845798/でもsequential therapyの必要性が言われています。

Pearl: 急性期反応は、循環ガンマデルタT細胞と関連しており、若年者に多い可能性がある。(Osteoporosis International 28:1995–2002, 2017.; J Bone Miner Res 27:227–230, 2012.)

comment: “ APRs are associated with circulating gamma-delta T cells and may be more common in younger individuals.”

• ビスフォスフォネートの静脈内投与では、"急性期反応"（APR）が起こることがある。 APRには、筋肉痛、関節痛、腹痛/骨痛、倦怠感、および時に発熱が含まれる。 軽度で通常一過性の（通常4日以内の）反応は30％の頻度でみられ、より重篤なインフルエンザ様疾患は10％未満の人にみられる。症状はアセトアミノフェンで軽減され、ビスフォスフォネートの静脈内再投与や以前にビスフォスフォネートを経口投与されたことのある患者では、重篤化しないか消失する傾向がある。

• γδT細胞は、多くのT細胞とは異なり、γ鎖とδ鎖で構成されるTCRを発現する細胞です。γδT細胞は、サイトカインの産生やMHCに依存しない抗原認識により自然免疫と獲得免疫の両方に関与します。γδT細胞ががんに対する生体防御を担うことはよく知られていますが、MMの進行に伴いγδT細胞の機能不全が顕著になり、またMMの前がん状態であるMGUSにおいても骨髄内ではγδT細胞の機能不全がすでに惹起されている可能性があることも報告されています.

(https://www.hemapedia.jp/hemapedia/basic-immunity-course/season2-lesson02)

Pearl: 高用量のゾレドロン酸またはデノスマブによる治療を受けたがん患者における顎骨壊死(ONJ)の発生率は、年間約1％～2％である。標準的な骨粗鬆症用量のビスフォスフォネートを経口または静脈内投与された患者におけるONJはまれな事象である。発生率は、曝露された患者の約1/10,000と推定される。(J Oral Maxillofac Surg 72:1938–1956, 2014)

comment: “The incidence of ONJ in cancer patients treated with high-dose zoledronic acid or denosumab is approximately 1% to 2% per year. During long-term treatment, the cumulative incidence approached 10% in the setting of malignancy.65 In contrast, ONJ in patients treated with oral or IV bisphosphonates at standard osteoporosis doses is a rare event. The incidence is estimated at approximately 1/10,000 patients exposed.”

• 顎骨壊死(ONJ)は、8週間以内に治癒しない顎顔面領域の骨露出部位と定義され、放射線療法による骨壊 死は除外される。ONJの大半の症例は、抜歯、インプラント、骨手術などの侵襲的な歯科処置後に発症する。歯周病やその他の歯科疾患は危険因子である。

Pearl: 非定型的大腿骨骨折(AFF)はさらに、両方の皮質を含む横骨折と定義され、多くの場合、内側骨棘を生じる。 骨痛の前駆症状は、骨膜反応またはこの部位の骨幹部皮質に影響を及ぼす早期応力骨折として伴うことが多い

comment: “An atypical femoral fracture (AFF) is a fracture that occurs in the subtrochanteric region of the hip with minimal trauma. It is further defined as a transverse fracture involving both cortices and it often results in a medial bone spike. ”

• 骨痛の前駆症状は、骨膜反応またはこの部位の骨幹部皮質に影響を及ぼす早期応力骨折として伴うことが多い。発生率は1/1000～6/1000と推定される。

• BP は疲労骨折が進行している領域に局在する。AFF部位における標的皮質内リモデリングの抑制は、疲労骨折が通常治癒するプロセスを損なう可能性がある。

• 以下大腿骨骨幹部の AFFのXp 。

• ( A ) 大腿骨を横切って内側に進むにつれて斜めになる外側皮質の横方向の骨折線に注目 (白い矢印)。( B ) 髄内ロッド留置直後に得られた X 線写真では、外側皮質の骨膜肥厚の小領域が見られる (白い矢印)。( C ) 6 週間後に得られた X 線写真で、骨折部位の仮骨形成に注目 (白い矢印)。( D ) 3 か月後に得られた X 線写真では、皮質ギャップを埋めることができなかった成熟した仮骨形成がある(白い矢印)。骨折部位の外側皮質の局所的な骨膜および/または骨内膜の肥厚に注目（白い矢印）

(J Bone Miner Res 29:1–23, 2014.)

• 外側皮質の局所的な骨膜反応、骨幹の皮質厚の全般的な増加、鼠径部や大腿部の鈍い痛みやうずくような痛みなどの前駆症状が特徴です。

Pearl: ごくまれにぶどう膜炎の報告がある

comment: "Very rare reports of uveitis have been described, and it seems likely that the mechanism is similar to the acute phase response.”

• メカニズムは急性期反応に類似していると思われる。

• ゾレドロネートを投与された被験者 1,001 人中 8 人 (0.8%) は、治療後 7 日以内に軽度から重度の AAU を示した。(Ophthalmology 120:773– 776, 2013.)

• 両側前部ぶどう膜炎の報告が多く、ほぼ静注投与で起きています。

Pearl: ビスフォスフォネートを妊娠中に投与すると、母体の低カルシウム血症と難産を引き起こし、母体の死亡とそれに続く胎児の死亡に関連することが示された。

comment: “Non-clinical reproductive toxicology studies demonstrated that high doses of bisphosphonates throughout pregnancy cause maternal hypocalcemia and dystocia associated with maternal death and subsequent fetal death. Except for zoledronic acid, which may cause CNS, visceral, and external malformations, other bisphosphonates are not recognized as teratogenic.”  

• 母体の低カルシウム血症は、胎児骨格の骨化遅延と関連している可能性がある。ただ中枢神経系、内臓、および外形の奇形を引き起こす可能性のあるゾレドロン酸を除き、他のビスフォスフォネート系薬剤には催奇形性は認められていない。

Pearl: ビスフォスフォネート静注療法を3年間、経口療法を5年間行った後、将来の骨折リスクが低い患者では、最長1～3年間、治療を中断することを考慮すべきである

comment: “A task force of the American Society of Bone and Mineral Research has suggested that after 3 years of IV bisphosphonates99 and 5 years of oral therapy, a break in therapy should be considered among patients at lower future fracture risk for up to 1 to 3 years.”

• 米国骨代謝学会のタスクフォース（ 図70.3）は、上記の休薬を提案している(Journal of Bone and Mineral Research 31:16–35, 2016.)。 

• 一方、閉経前後の骨量減少を10％予防し、股関節または脊椎の骨折リスクを50％低下させるためには、10年間の治療が必要である（J Bone Miner Res 18:1947–1954, 2003.）という報告もある。

• 昨年のNEJMに休薬すべきかに関してそれぞれの立場からのreasoningの論文がありました(https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMclde2115900 )