103章-その2 家族性自己炎症性症候群 　Familial Autoinflammatory Syndromes

Pearl: メバロン酸キナーゼ欠乏症（MKD）は常染色体劣性遺伝性疾患である。患者の約75％は西ヨーロッパ出身である

comment: “Mevalonate kinase deficiency (MKD) is an autosomal recessively inherited disorder. Approximately 75% of patients are from West- ern Europe” 

• オランダとフランスに多い

• MKDは、第12染色体の長腕に位置するメバロン酸キナーゼ酵素をコードする遺伝子の変異によって引き起こされ、メバロン酸キナーゼの活性を常に低下させる

Pearl: 軽度MKD（HIDS）患者の90％が、生後1年目に最初の発熱エピソードを経験し、これらのエピソードは小児期および青年期に最も頻度が高くなる。

comment: “Ninety percent of patients with mild MKD (HIDS) experience their first fever episode in the first year of life, and these episodes become most frequent in childhood and adolescence.“

• 高熱は、特に幼児では痙攣発作を引き起こすことがある。ワクチン接種、軽度の外傷、手術、身体的・精神的ストレスが発熱エピソードを誘発する因子であるが、誘発因子が明らかでないことも多い。頸部リンパ節腫脹、嘔吐や下痢を伴う腹痛が一般的である。その他、頭痛、筋肉痛、関節痛、脾腫、紅斑や丘疹を伴う皮疹や点状皮疹がみられることもある。患者の約40％が有痛性のアフタ性口腔潰瘍、膣潰瘍、扁桃潰瘍を訴える。発熱は3〜5日後に自然に消失するが、関節症状や皮膚症状が消失するまでにもっと時間がかかることもある。このような炎症発作は平均して4〜6週間に1回起こる。

• メバロン酸尿症患者は最も重症型で転帰は非常に悪く、しばしば神経学的合併症が進行し、早期に死亡する。

Pearl: MKDは、特徴的な臨床所見と血清IgD上昇（＞100 IU/mL）を伴う患者において考慮すべきである

comment: “MKD should be considered in patients with a combination of characteristic clinical findings and elevated serum IgD (>100 IU/mL) “

• 若い患者（特に3歳未満の患者）では、IgDは正常値であることがある。MKD患者の中には、持続的に正常値を示す者が数人おり、他の自己炎症性疾患の患者でもIgDが上昇することがあるが、通常はわずかに上昇する程度である。

• MKDの診断は、メバロン酸キナーゼ遺伝子の変異を検出することによって行われる。

• NSAIDsやコルチコステロイドは症状の緩和をもたらすが、発作を予防することはできない。

• アナキンラとカナキヌマブはともに、MKD 患者に有効であることがわかっている。合計3人の患者を含む2つの報告によると、IL-1遮断薬に抵抗性の患者には、IL-6受容体に対するモノクローナル抗体であるトシリズマブが有効である可能性がある。

• 抗TNF療法はMKDに有効な場合がある。アダリムマブは少数の患者に有効である。

Pearl: 家族性肉芽腫性関節炎としても知られるブラウ症候群と早期発症サルコイドーシスは、現在では同じ疾患（BS/EOS）、「NOD-associated肉芽腫性疾患」として知られている。

comment: “Blau syndrome, also known as familial granulomatous arthritis, and early onset sarcoidosis are now recognized as the same disorder (BS/EOS). “Pediatric granulomatous arthritis” has been suggested as a name, although this might, erroneously, give the impression that the disease occurs only in children. “NOD2-associated granulomatous disease” is the current consensus name for the syndrome. Little is known about its epidemiology, although it is thought to occur worldwide.”

• 常染色体優性遺伝だが、多くの症例でde novo変異がみられ、散発例が比較的多い

• NOD2/CARD15タンパク質は、Toll様受容体に類似した、病原性成分に対する細胞内センサーである。NOD2/CARD15の活性化は、NF-κBおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の活性化、多様なサイトカイン（IL-1βなど）およびディフェンシンによる自然免疫応答を引き起こす

• 肉芽腫性関節炎は、手首、膝、足PIPを含む対称性の滑膜炎または腱鞘炎を伴う多関節炎であることが多い。

• ぶどう膜炎は、慢性で持続的な経過をたどる傾向がある。急性の前部ぶどう膜炎であることもあるが、汎ぶどう膜炎に至ることも多い。

• 皮膚には丘疹状の紅斑性皮疹、丘疹、肉芽腫が生じる。

• カンプトダクティリー（(PIP関節の屈曲拘縮）、全身性リンパ節腫脹、脳神経障害、再発性発熱、間質性肺疾患、および動脈炎を含むことがある。一部の重症患者では、肉芽腫性炎症が進行し、肝臓、肺、腎臓に肉芽腫を伴う全身性疾患に進展することがある。主な長期合併症は関節の変形と視覚障害である。(Rheumatology (Oxford) . 2015 Jun;54(6):1008-16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25416713/)

• 関節、目、皮膚が三大病変。若年のぶどう膜炎、関節変形を見たら想起？

• PIPとwristのperiarticular osteopenia/JSN (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25416713/)

• 舟状骨、月状骨の形成不全

• 橈骨骨端に付随する両凹骨

• 尺骨遠位端の異常なふくらみ

Camptodactyly: 小指のPIP関節に発生する指の屈曲変形を特徴とする

https://www.orthobullets.com/hand/6074/camptodactyly

• インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプトのいずれかによるTNF阻害は、いくつかの症例報告や小規模なケースシリーズで良好な効果が報告されている。

Pearl:” PAPA症候群では、好中球に発現しているCD2結合蛋白1（CD2BP1）遺伝子(proline-serine-threonine phosphatase interacting protein 1:PSTPIP1)の突然変異でパイリンとの相互作用が強まるが、この点でFMFと類似している”

comment: “The mutations in PAPA syndrome result in hyperphos- phorylation of PSTPIP, which increases the strength of the interaction between PSTPIP1 and pyrin. The increased interac- tion between PSTPIP1 and pyrin increases IL-1β production. // It places PAPA syndrome in the same pathogenic pathway as FMF.”

• 化膿性無菌性関節炎、壊疽性膿皮症およびざ瘡（PAPA）症候群は、最初に研究者らによって報告された常染色体優性疾患である。20家系以下しかいない。

• この症候群では発熱は顕著ではない。

• PSTPIP1の変異ではpyoderma gangrenosum, acne, and hydradenitis suppurativa (PAPASH), 骨髄関連蛋白血症を伴う炎症疾患(PAMI: pancytopenia, hepatosplenomegaly, acne, and pyoderma gangrenosum)も来す。

• PAMIは、PAPAにはないカルプロテクチン高値や高亜鉛血症があることで PAPAと区別できる。

Pearl: Deficiency of adenosine deaminase 2(DADA2)の診断は血清ADA2値の低値によって支持される。よって血清値を測定することは、遺伝子検査で決定的な結果が得られない患者や、遺伝子検査が利用できない場合に有用である。

comment: “The diagnosis is supported by low serum ADA2 levels, and there- fore measuring these serum levels can be helpful in patients with inconclusive genetic tests, or when genetic tests are unavailable.“

• ADA2は主に骨髄系細胞に発現し、単球、マクロファージ、樹状細胞はADA2を分泌する。このタンパク質は、通常炎症反応を抑制するアデノシンの分解を触媒し、血管内皮や白血球の発生・分化の成長因子として機能する

• DADA2は、発熱、皮疹、早期発症の血管炎（vasculopathy、ラクナ梗塞、結節性多発動脈炎）を含む様々な症状を呈し、時に低ガンマグロブリン血症（IgM単独低下)、CD4リンパ球減少症、好中球減少症）の形で軽度の免疫不全を伴うことがある。ほぼ小児期に発症する、常染色体劣性遺伝

• 胃腸症状や貧血や血球減少などの血液学的症状がみられることもある。

• DADA2と診断されるのは、ADA2のホモ接合体変異が臨床的表現型に適合した状態で発見された場合である。

• 脳卒中のリスクを減少させることが証明されている唯一の治療法はTNF阻害薬による治療である。

• 新鮮凍結血漿によるADA2の代用は忍容性があるが、半減期が短い。

• 脳卒中、指趾または腸梗塞は、持続的な障害につながる可能性がある。肝不全はDADA2の合併症である。骨髄病変のために輸血依存となる患者もいる。

• 「小児のPNをみたらDADA2」

• 日本では8例確定診断されているようです(chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://mhlw-grants.niph.go.jp/system/files/download_pdf/2019/201911013B.pdf)

• DADA2 患者の約半数は、免疫グロブリン M (IgM)、免疫グロブリン A (IgA)、免疫グロブリン G (IgG) などの免疫グロブリンのレベルが低下している(Arthritis Rheumatol. 2017 Aug;69(8):1689-1700. )

• プロB細胞からプレB細胞の段階での骨髄におけるB細胞の発生欠陥、および記憶B細胞のクラススイッチングの障害が明らかになった。

Pearl: 最も特徴的な3つのインターフェロン異常症は、脂肪異栄養と体温上昇を伴う慢性非定型好中球性皮膚症(CANDLE)症候群、乳児期に発症するSTING関連血管障害(SAVI)、Aicardi-Goutières症候群である

comment: “ The three best characterized interferonopathies are chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature (CANDLE) syndrome, STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI), and Aicardi-Goutières syndrome. ”

• これらの疾患は新生児期または乳児期に発症する。一般的な症状は、全身性の炎症、血管障害、皮膚病変（図103.19）、発育遅延、肝脾腫、リンパ節腫脹である。間質性肺疾患や、ジストニア、痙縮、難聴、視力低下、てんかんのような神経症状がみられることもある。

• proteasome maturation proteins (CANDLE), TMEM173 (SAVI), or TREX1 (Aicardi-Goutières syndrome, subtype 1)の変異

• インターフェロノパチーでは有用性が証明された治療法はなく、したがって治療はほとんどが支持療法である。JAK1/2の阻害（ルキソリチヌブ、バリシチニブ）は少数の患者で試験されており、有効である可能性がある 。

• MDA5の異常症でもinterferopathyを来す(Arthritis Rheumatol. 2017 Oct;69(10):2081-2091. )

大脳基底核の石灰化が特徴的

• 鼻唇溝を越えないのが鑑別点？

Pearl: NLRP12関連自己炎症性疾患（家族性寒冷自己炎症性症候群としても知られる）は、NLRP12の変異によって引き起こされる。新生児期または早期発症の再発性発熱、疲労、関節痛および筋肉痛を特徴とし、典型的には寒冷に曝されることで誘発される。

comment: “ NLRP12-associated autoinflammatory disorder (also known as familial cold autoinflammatory syndrome 2) is caused by mutations in NLRP12. It is characterized by neonatal or early onset recurrent fever, fatigue, and arthralgia and myalgia, typically triggered by exposure to cold. “

• 最適な治療法は不明である。アナキンラは、抗TNFまたはIL-6阻害薬と同様に有効である可能性がある。

• IL-6iも有効かもしれないんですね。

• Case(家族性寒冷誘発性自己炎症症候群 (FCAS2)

NLRP12変異、炎症反応、多関節炎、周期熱、MSUSで関節炎証明、コルヒチン無効、アナキンラ有効、アレルギーで中止、ETN有効、じんましんで中止、カナキヌマブ有効、蕁麻疹で中止
(Rheumatology (Oxford). 2020 Nov 1;59(11):3129-3136.)

Pearl: A20ハプロ不全症（HA20）患者は発熱、口腔潰瘍、性器潰瘍、腸潰瘍、肛門周囲潰瘍、関節炎、ぶどう膜炎、網膜血管炎、膿疱、皮疹、毛包炎、腹痛、下痢に悩まされる。腸疾患が現れることもある。

comment: “A20 haploinsufficiency (HA20) affects the protein A20, which plays a role in the inhibition of the inflammatory response. Less than 20 patients have been identified so far. Patients may suffer from fever, oral, genital, intestinal and perianal ulcers, arthritis, uveitis, retinal vasculitis, pustules, skin rash, folliculitis, abdominal pain, and diarrhea. Bowel disease may be the presenting symptom.“

• HA20では炎症反応の抑制に関与するタンパク質A20に影響を及ぼす。これまでに20人未満の患者が確認されている。

• 経過は非常に多様である。コルヒチン、コルチコステロイド、抗TNF薬、抗IL-1薬、抗IL-6薬などいくつかの治療法が試みられ、一部は効果を上げている。

• 「遺伝性のBehçetですね」

Pearl: HOILやLUBACの他の構成因子が欠損すると、IL-1刺激に対するNF-κBの活性化が低下する。これらの疾患は、発熱、肝脾腫、生化学的炎症、紅皮症、大腸炎を伴う早期発症の再発性炎症性エピソードを特徴とし、重症型の複合免疫不全症でもあり、再発性の化膿性、真菌性、ウイルス感染を引き起こす。

comment: “Deficiency of HOIL or other components of LUBAC leads to reduced NF-κB activation in response to IL-1 stimulation. These diseases are characterized by early onset recurrent inflammatory episodes with fever, hepatosplenomegaly and biochemi- cal inflammation, erythrodermia, colitis, as well as severe forms of combined immunodeficiency, leading to recurrent pyogenic, fungal, and viral infections”
 

• 自己炎症と免疫不全の両方の症状を示す症候群は、ヘム酸化IRP2ユビキチンリガーゼ1（HOIL1）などの直鎖状ユビキチン化鎖集合複合体（LUBAC）の構成要素の欠損によっても引き起こされる (Nat Immunol. 2012 Dec;13(12):1178-86.)。

• これら2つの症候群のうち最初のものは、PLCγ2関連抗体欠乏症と免疫調節異常症(PLAID)であり、寒冷による蕁麻疹、自己免疫の特徴、感染症に対する感受性の増加によって特徴づけられる。この疾患は、アナキンラと高用量ステロイドによる治療に部分的に反応することがある。

• 免疫不全があるのに免疫抑制治療を必要とするのは難しいですね。