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66章 抗サイトカイン療法 　　　　　Anti-cytokine Therapies

KEN


キーポイント



  • 一つの重要なサイトカインを阻害することは、免疫介在性炎症性疾患に対する効果的な治療法となりうる。

  • 関節リウマチ(RA)、乾癬性関節炎(PsA)、軸性脊椎関節炎(AxSpA)におけるTNF阻害薬による治療は、X線損傷を有意に減少させ、症状を軽減し、QOLを改善し、機能的状態を維持するのに役立つ。ほとんどの患者は少なくとも部分的な反応を示す。TNF阻害薬とメトトレキサートとの併用は、RAにおいて相加的な効果をもたらす。

  • TNF阻害薬で臨床効果を維持するには、通常、継続的な治療が必要である。しかし、疾患活動性が非常に低いレベルに達した患者には、疾患初期に長期寛解を経験する機会の窓があるかもしれない。

  • TNF阻害薬はクローン病、潰瘍性大腸炎、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、ブドウ膜炎に有効であるが、血管炎（多発血管炎性肉芽腫症、側頭動脈炎）患者には無効である。

  • IL-6阻害はRAだけでなく、ステロイド治療に抵抗性あるいはステロイドを漸減しても再燃する巨細胞性動脈炎患者にも有効な治療法である。

  • IL-1阻害はRAではわずかな効果しかないが、ある種の自己炎症性疾患（周期性発熱症候群など）やCPPDでは非常に有効である。

  • IL-12/23阻害剤は関節症性乾癬、乾癬、クローン病に有効であり、承認されており、全身性エリテマトーデス（SLE）にも有望なデータがある。

  • IL-17阻害は関節症性乾癬、乾癬、強直性脊椎炎に有効である。TNF阻害薬とIL-17阻害薬などの併用療法は、有害事象のリスクに対する更なるベネフィットを求めて研究が続けられている。


はじめに

TNF、IL-1、6、17、23を含む炎症を制御する主要なサイトカインが発見された後、薬物開発は、薬物結合の予期せぬ結果や副作用を最小限に抑えながら、選択性、効力、全体的な効力を最適化するように組み立てられてきた。メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキンなどの一般的な疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARDS）を含む低分子医薬品の伝統的な化学合成に比べ、生物学的製剤は、細胞の培養、分離、精製を必要とするベクターでの複製を含む組換えDNA技術を用いて設計、製造される。製造工程や細胞株の些細な違いであっても、得られるタンパク質分子には、オリジナルの基準製剤と比較してばらつきが生じる可能性がある。


TNF

TNFは、関節リウマチ（RA）、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患の病因において極めて重要なサイトカインである。多くの異なる炎症細胞がTNFを分泌するが、前述の炎症状態では、TNFは主に活性化マクロファージによって産生される。ヒトTNFは細胞膜上で26kDaの膜貫通タンパク質として合成、発現され、特異的な金属タンパク質アセ（TNF変換酵素）によって切断される。タンパク質分解切断後、TNFは17kDaの可溶性タンパク質に変換され、これがオリゴマー化して活性型ホモ三量体を形成する。TNFの作用は、構造的に異なる2つのレセプターを介して媒介される： TNF-RI（55kDa；CD120a）はIL-1、IL-6、GM-CSFを含む多くのサイトカインの放出を促進し、TNF-RII（75kDa；CD120b）は恒常性維持機能と修復機能を活性化する。TNFが受容体に結合すると、いくつかのシグナル伝達経路が開始される。シグナル伝達カスケードには、転写因子（核内因子κB[NF-κB]など）、プロテインキナーゼ（c-Jun N-terminalキナーゼ[JNK]やp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ[MAPK]など、炎症刺激に対する細胞応答を媒介する細胞内酵素）、プロテアーゼ（カスパーゼなど、ペプチド結合を切断する酵素）の活性化が含まれる。
TNFは、他の炎症性サイトカイン（例えば、IL-1、IL-6）やケモカイン（例えば、IL-8）の誘導を含む無数のメカニズムを通して、炎症性関節炎の病因に関与している可能性がある、 内皮層の透過性と接着分子の発現と機能を増加させることによる白血球の遊走の亢進、多数の細胞型の活性化、滑膜細胞や軟骨細胞によって産生される組織分解酵素（マトリックスメタロプロテアーゼ酵素）を含む急性期反応物質や他のプロテイニンの合成の誘導などである。このような多様な炎症活性を媒介するTNFの極めて重要な役割は、システム性炎症性疾患においてこのサイトカインを標的とする根拠となった。当初、動物実験では、モノクローナル抗体や可溶性TNF-RコンストラクトによるTNFの阻害が炎症の徴候を改善し、関節破壊を防ぐことが証明された。

TNF受容体は二つある

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00784/ful

IL-6とTNFはIKBBS(NFkβをリン酸化する)でpathwayを共有している

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00764-4

TNF阻害薬の作用機序
RAやその他の疾患におけるTNF阻害薬の有効性は、いくつかの作用機序によって説明できる可能性がある。しかし、特定の機序と臨床的有効性の特定の側面との相関は、まだ明らかにされていない。例えば、抗TNFモノクローナル抗体を投与すると、 IL-6とIL-1の血清中濃度は有意に低下する。この重要な相互作用を裏付けるように、抗TNF療法後のproMMP-3とproMMP-1の著明な減少が一連の研究で報告されている。

抗TNFモノクローナル抗体による治療では、可溶型の細胞間接着分子-1（ICAM-1）とE-セレクチン（CD62E）も用量依存的に減少する。抗TNF治療による可溶型E-セレクチン、可溶型ICAM-1、および循環リンパ球の変化は、臨床転帰と相関する。血管内皮増殖因子（VEGF）は強力な内皮細胞特異的血管新生因子である。滑膜で産生されるVEGFは、パンヌス組織における新生血管形成の重要な調節因子である。

TNF Inhibitors
TNF阻害剤指向性の生物学的製剤はすべて組換え蛋白質で、膜型TNFや可溶性TNFと結合することができる。しかし、その構造は結合特異性や薬物-リガンド複合体を形成する能力に大きく影響する。特異性の違いは、膜型TNF、可溶性TNF、およびリンパ毒素に対する結合の程度に影響し、価数の違いは、薬物-リガンド結合部位の数と、架橋して複合体を形成する能力を規定する。
さらに、Fc領域の違いは免疫原性や薬物-リガンド結合に影響する。さらに、Fc領域の違いが免疫原性や薬物-リガンド結合に影響を与える。一般に、組み換えタンパク質はそのサイズが大きいため、肝代謝や腎代謝を受けず、したがって肝障害や腎障害が薬物のクリアランスや濃度を大きく変えることは考えにくい。TNFを標的とする分子のほとんどは、分布容積を考慮すると、主に血管コンパートメント内に分布する。しかし、血管や内皮の透過性のような局所的要因によって、炎症部位への吸収は薬剤ごとに異なる。


今はこのグループにもう少し一つ製剤が増えています


  1. Pearl: RAとは対照的に、PsAではメトトレキサートとエタネルセプトの併用は、エタネルセプト単剤よりも有効ではなかった(Arthritis Rheumatol 71:1112–1124, 2019.)。

comment: “In contrast to RA, addition of methotrexate to etanercept was not more effective than etanercept as a solo agent. ”

・アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルに対する抗体は、患者の約4％～12％に発現したが、MTXを併用することにより、この発現率は1％に減少した(Ann Rheum Dis 68(6):789–796, 2009.)。
MTXは抗製剤抗体の生成を抑制することでbioの効きを良くするんですね。


  1. Pearl: 注射部位の皮膚反応が最も頻度の高い投与関連副作用であるが、治療中止に至ることはまれである。過去に注射した部位に生じることもあるが、これらの反応はほとんどが皮膚に限定され、即時型過敏症の他の症状や全身性の特徴とは関連しない。反応は通常、治療開始直後に発現し、投与を継続しても時間の経過とともに軽減する。

comment: “Reactions typically occur close to treatment initiation and abate over time, even with continued dosing.”


  1. Pearl: TNF阻害剤による治療を受けた患者の約10％から15％が二本鎖DNAに対する抗体を発現する(N Engl J Med 350(21):2167–2179, 2004.)。しかし、薬物性lupusと一致する症状を示す患者は0.2〜0.4％と少ない。TNF阻害剤関連ループス患者は一般的に生命を脅かすループス病変（例えば、腎炎、中枢神経系ループス）を発症しない。

comment: “Approximately 10% to 15% of patients treated with any TNF inhibitor develop antibodies to double-stranded DNA. However, few patients (0.2% to 0.4%) develop symptoms consistent with drug-induced lupus.”

・特筆すべきことは、TNF阻害剤関連ループス患者は一般的に生命を脅かすループス病変（例えば、腎炎、中枢神経系ループス）を発症せず、特発性SLEに特徴的な他の多様な自己抗体（例えば、抗Sm/RNP、抗Ro/La、抗Scl70）を発症することは稀である。数人の患者が抗カルジオリピン抗体を発症したと報告されているが、ほとんどは無症状である。TNF阻害療法施行中にループス様症状が出現した少数の患者では、一般に治療中止により改善が認められる。
・TNF阻害剤治療がSLEの活動性の増加を示唆する有害事象を引き起こすことはなかった。

・蝶形紅斑，円盤状皮疹，抗DNA抗体，抗Sm抗体，低補体血症の頻度が低いことなど高齢SLEと似ている特徴が多くあるようです(臨床リウマチ，30： 23～27，2018 )

  1. Pearl: TNF阻害薬の使用によるparadoxical psoriasis (逆説性乾癬)は、古典的な乾癬とは対照的に、1型インターフェロンの過剰産生がみられ、T細胞浸潤が少ない。

comment: “Recent studies revealed that the pathologic features in the skin are characterized by overproduction of type 1 interferons and a relative paucity of infiltrating T cells in contrast to classic psoriasis.”

・この所見を説明する一つの可能性のあるメカニズムは、TNF遮断が形質細胞様樹状細胞の成熟を阻害し、1型インターフェロンの産生を延長、亢進させることである(Arthritis Rheumatol 66(10):2728–2738, 2014.)。

IL-6

IL-6は単球、Tリンパ球、Bリンパ球、線維芽細胞など様々な細胞から分泌される。RAやPsAを含む炎症性関節炎では、血清や滑膜組織で高濃度で検出される。IL-6は、可溶性と膜結合型が存在する受容体成分IL-6Rと、アクセサリー蛋白である糖蛋白130（gp130）と結合することにより活性を発揮する。IL-6Rは、リンパ球や肝細胞を含むいくつかの細胞型で構成的に発現している。しかし、IL-6Rの可溶型は130kDaのシグナル伝達成分gp130と生産的に相互作用することができ、このgp130は広範な細胞型に発現している。IL-6は免疫系の様々な側面に複数の作用を及ぼし、炎症を起こす。IL-6はTヘルパー（Th）17細胞の産生を刺激する。これらの病原性細胞はIL-17とIL-22を分泌し、自己免疫の誘導に関与する。IL-6はB細胞の活性化と分化にも関与している。炎症部位への好中球の動員、およびTNFおよびIL-1βと相乗的なVEGFの刺激は、パンヌス形成に寄与する。

・IL-17AとFは、免疫介在性の炎症と粘膜のホメオスタシスに最も強く関与しており、共通の受容体に結合する。これらのサイトカインはまた、粘膜表面を保護し、創傷治癒を誘導することによって宿主の防御を維持する。RAの血液や組織ではIL-17のレベルが上昇しているが、PsAやASとは対照的に、RAではIL-17の遮断は有効ではない。

・なのにRAでIL-17はあまり効かないのはなぜなのか？
滑膜炎における IL-17ファミリー（A、Fなど）の受容体の分布が個人によって大きく異なることや、IL-17RA を阻害するとIL-25 によって媒介される抗炎症効果が阻害される可能性も指摘されているようです。
（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6339915 /）

RA病態
マクロファージを中心としてIL-6-IL-17-TNFa-VEGF系

      EULAR online course 2016 module3

IL-6-JAK1/2

最近注目のJAK
飲むIL-6iとも呼ばれるJAK阻害薬
JAKに関して次章で解説があります


  1. Pearl: ALT値またはAST値が正常値の上限の3～5倍を超える場合は、IL-6阻害薬の投与を、正常値の上限の3倍以下に下がるまで中断すべきである。ALTまたはASTが正常値の上限の5倍を超える場合は、投与を中止する。

comment: “If the ALT or AST level is greater than three to five times the upper level of normal, IL-6 agent should be interrupted until the level falls below three times the upper level of normal. ”

・ALTまたはASTの値が正常値の上限の1～3倍である場合は、トシリズマブ、サリルマブ、または併用するDMARDの用量を調整すべきである。

・この上昇はトシリズマブ注入直後により顕著であるが、肝細胞におけるIL-6の抗アポトーシス作用の阻害を反映している可能性がある。現在までのところ、トランスアミナーゼの上昇は肝機能の低下や重篤な有害事象とは関連していない

・すべての患者は最初の点滴から4～8週間後に絶対好中球数（ANC）をモニターすべきである。ANC値が2000cells/mm3未満の患者にはトシリズマブを投与しないことが推奨されている。ANCが500cells/mm3から1000cells/mm3に低下した場合は、ANCが1000cells/mm3以上になるまで薬物療法を中止すべきである。好中球数の低下と感染症関連の有害事象との間に明確な関連性は認められていない。

・肝障害、血球減少とも重篤な有害事象との関連は報告されていません。

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