62章 プロスタノイド Therapeutic Targeting of Prostanoids
キーポイント
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、抗炎症、解熱、鎮痛に有効な化合物である。
様々なNSAIDsの有効性にはほとんど差がないが、個々の薬剤の薬理学的特性（効力、半減期、シクロオキシゲナーゼ（COX）-1およびCOX-2の相対的阻害など）が毒性に重要な役割を果たす。
アスピリンは心血管系疾患の予防に低用量で使用されるNSAIDである。アスピリンとNSAIDsの併用は、消化管における毒性の増加と関連しており、いくつかのNSAIDsとアスピリンの併用は、アスピリン抵抗性と関連している可能性がある。
NSAIDsは消化管潰瘍および出血のリスクと関連している。毒性に対する患者固有の危険因子を認識し、リスク低減戦略を実施できるようにすべきである。
NSAIDsは心血管疾患のリスク上昇と関連している。臨床医は心血管危険因子を認識し、NSAIDsの処方を避けるか、間欠投与、低用量、または半減期の短い薬剤を使用すべきである。
はじめに
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、抗炎症薬、鎮痛薬、解熱薬として有効であるため、医療現場ではいたるところで使用されている。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の化学的分類は大きく異なるが、プロスタグランジン（PG）の産生を阻害するという特性は共通している。この作用は、シクロオキシゲナーゼ（COX）とも呼ばれるPG G/H合成酵素（PGHS）の活性を阻害することにより達成される。
NSAIDsの臨床効果は、特定の薬理学的特性だけでなく、COX-1とCOX-2という異なるCOXアイソフォームに対する作用という観点からも評価される。これらのアイソフォームは、COX-1が基礎条件下で発現し、恒常性維持機能を果たすPGの生合成に関与するのに対し、COX-2は炎症などの病的状況下で発現が増加するという、異なる生物学的機能を担っている。非ステロイド性抗炎症薬によるCOX-2の阻害は、炎症部位でのPG産生を阻害するが、他の特定の組織、特に血小板や胃十二指腸粘膜におけるCOX-1の阻害は、出血、あざ、胃腸潰瘍といった非ステロイド性抗炎症薬の一般的な副作用につながる。
非ステロイド性抗炎症薬の中でもユニークな特性を持つアスピリンは、心血管血栓症の一次予防および二次予防のために数百万人に使用されている。高齢化に伴い有病率が増加すると考えられる一般的な疾患に対して、これらの薬剤が広く使用されていることを考慮すると、NSAIDsに関連する潜在的な有害事象や薬物相互作用を理解することは極めて重要である。
本章では、化学構造、薬理学的特性、COX-1とCOX-2の相対的阻害作用に基づいて、アスピリンとその他のNSAIDsを分析する。個々の患者における特定のNSAIDsの潜在的な有害事象に特に注意を払うことで、これらの薬剤を最も安全な方法で使用することができる。抗炎症活性を持たない解熱鎮痛薬であるアセトアミノフェン（米国以外ではパラセタモールとして知られている）は、NSAIDsとは異なる機序でCOX酵素を阻害する。
歴史
サリチル酸塩を含む植物は、古代より痛み、炎症、発熱の治療に用いられてきた。約3500年前、エジプトのエベルス・パピルスは、リウマチの痛みを和らげるために、乾燥させたマートルの葉の煎じ薬を腹部や背中に塗ることを勧めていた。その1000年後、ヒポクラテスは眼病の治療にポプラの木の汁を、発熱や出産の痛みを和らげるためにヤナギの樹皮を推奨した。ローマ時代を通じて、痛みや炎症に効く柳の樹皮など、植物療法は広く普及していた。サリチル酸を含む植物は、中国やアジアの他の地域でも薬用として使われていた。さらに、他の植物の治療効果も、北アメリカの先住民には知られていた。コルヒチンを含む秋クロッカスの抽出物は、6世紀には急性痛風の治療に用いられていた。
サリチル酸塩を含む植物の治療への応用に関する最初の近代的記述は、ロンドンの王立協会に報告されたエドワード・ストーン牧師によるもので、彼は乾燥したヤナギの樹皮を発熱に使用して成功したことを報告した。この最初の「臨床試験」では、樹皮1ポンドを乾燥させて粉砕し、発熱した50人のお茶、ビール、水に入れた。ストーンは、1ドラム（1ドラム＝1.8g）で熱が治まることを確認した。1763年、ストーンはこう書いている。「この貴重な特効薬を出版する動機は、さまざまな状況や場面で公正かつ十分に試用され、世間がその恩恵を享受できるようにすること以外にない」。
1860年、サリチル酸が化学的に合成され、外用防腐剤、解熱剤、鎮痛剤として広く使用されるようになった。サリチル酸の苦味のため、化学者フェリックス・ホフマンは、より口当たりのよいアセチルサリチル酸（ASA）を合成した。サリチル酸は1929年にヤナギの樹皮の有効成分として同定された。
フェニルブタゾンは1949年に臨床に登場し、インドメタシン、フェナメート、ナプロキセンなどがそれに続いた。化学構造の多様性にもかかわらず、これらの薬剤はアスピリンと治療特性を共有していた。さらに、胃のむかつき、消化管潰瘍や出血、緊張亢進、浮腫、腎障害などの有害事象はこれらの薬剤に共通していた。1971年、これらの薬剤がすべてPGの生合成を阻害することで作用することが発見され、治療作用の統一的な説明とNSAIDsとしてまとめる根拠が得られた。
COXは1976年にPG形成細胞の小胞体から単離された。しかし、いくつかの研究グループは、観察された生物学的性質から、第2のCOX酵素が存在するはずだと推測した。1990年、研究者らは、細菌性リポ多糖（LPS）がin vitroではヒト単球で、in vivoではマウス腹膜マクロファージでPG合成を増加させるが、LPSによる増加のみがデキサメタゾンによって阻害され、「新しい」COXタンパク質のデノボ合成が必要であることを示した。その後間もなく、異なる系で研究していた多くの研究者が、誘導可能な第二のCOXの発見を報告した。遺伝子のクローニングを進め、その構造を推測した研究者たちは、その遺伝子産物がCOXと相同性を持つが、他の既知のタンパク質とは相同性を持たないことを発見した。グルココルチコイドが炎症性刺激後のCOX-2の発現を阻害するという観察結果は、NSAIDsとコルチコステロイドの抗炎症作用との関連を示唆した。
COX-2を阻害すれば、炎症反応に関与するPGの生合成は阻害されるが、恒常性維持には必要ないことが予想されたため、COX-1に影響を与えずにCOX-2を選択的に阻害する薬剤の開発に多大な努力が払われた。COX-1よりもCOX-2を選択的に阻害する新薬の同定は、既存の非ステロイド性抗炎症薬が2つのCOXアイソフォームで試験され、結晶構造から新薬開発の基となるタンパク質構造の違いが明らかになったため、すぐに達成された。
アスピリンの登場から100年後、COX-2の発見から10年後、選択的COX-2阻害薬であるセレコキシブとロフェコキシブが開発された。臨床試験において，これらと関連する薬剤の安全性と有効性のプロファイルは有望であり，その後，米国食品医薬品局（FDA）は，関節炎と疼痛の治療薬として，これらCOX-2選択的非ステロイド性抗炎症薬を承認した。しかし、臨床に導入された後、COX-2選択性の高いNSAIDs、特にロフェコキシブは、従来のNSAIDsよりも心血管系の有害事象を引き起こす可能性が高いことが明らかになった。特定の臓器系に対するさまざまなNSAIDsの相対的リスクをめぐる議論は、現在も続いている。
Pearl: (OAにおいて) NSAIDsの痛みや機能に対する統計学的に有意な効果は、2週間でピークに達し、8週間までに減少し始める。症状に対する効果の大きさは時間の経過とともに減少し、消化器系の有害事象は治療開始後4週目から有意に増加する (Arthritis Care Res Mar 25, 2019.)
comment: “ A systematic review and meta-analysis of patients with knee osteoarthritis, which included 72 randomized controlled trials and more than 26,000 participants, concluded that NSAIDs demonstrate moderate, statistically significant effects on pain and function that peak at 2 weeks and begin to decline by 8 weeks.”
-ある調査研究では、RA、OA、線維筋痛症を有する大規模なリウマチ性疾患患者（n=1799）のうち、NSAIDsよりもアセトアミノフェンを好む患者はわずか14％であったのに対し、NSAIDsを好む患者は60％であった(Arthritis Rheum 43:378–385, 2000)。アセトアミノフェンとジクロフェナク＋ミソプロストールの直接比較臨床試験では、ジクロフェナク投与群の方が疼痛スコアの改善が有意に大きかった。この所見は、ベースライン時により重症の患者でより顕著であった。
脊椎痛とOAに対するアセトアミノフェンの安全性と有効性に関する最近のメタアナリシスによると、アセトアミノフェンは腰痛の治療には無効であり、OA患者に対する短期的な効果はほとんどないことがわかった(BMJ 350:h1225, 2015.)。
-NSAIDsは、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、サイアザイド系薬剤の降圧作用を鈍らせ、血圧コントロールの不安定化を招く可能性がある。NSAIDsと選択的セロトニン再取り込み阻害薬を併用した場合、どちらか一方の薬剤を単独で服用した場合と比較して、消化器毒性のリスクが増大し、相加的なリスク以上のものが生じる。
Pearl: RA（およびOA）におけるNSAIDの有効性を検討する臨床試験では、NSAIDsにより疼痛およびこわばりが改善するにもかかわらず、これらの薬剤は通常、急性期反応物質を減少させず、X線写真の進行も改善しない。
comment: “Despite improvement in pain and stiffness with NSAIDs, these agents do not usually reduce acute phase reactants, nor do they modify radiographic progression.
・一方、NSAIDsが脊椎関節炎の進行を抑制するというエビデンスはいくつかある(Arthritis Rheum 52:1756–1765, 2005.)。最近のレビューでは、軸性脊椎関節炎（axSpA）におけるNSAIDsの有益性と有害性が検討され、従来のNSAIDsとCOX-2 NSAIDsの両方がaxSpAの治療に有効であり、有害性は短期的にはプラセボと変わらないという質の高いエビデンスが示されている。さらに、様々なNSAIDsが等しく有効である(Ann Rheum Dis. 2012 Oct;71(10):1623-9.)。NSAIDsは強直性脊椎炎および非放射線性軸性脊椎関節炎の第一選択薬として推奨されている(Arthritis Rheumatol 68:282–298, 2016.)
Pearl: 発熱は、COX-2および膜型PGES-1を介して血管内皮細胞からPG、主にPGE2が産生されることに起因する。これらのPGは、視床下部前部の視索前野にある体温調節中枢を活性化する神経シグナルを生成する。PGE2合成は、内因性（IL-1など）または外因性（LPSなど）のパイロジェンによって刺激される。
comment: “Fever results from the production of PG, primarily PGE2, from vascular endothelial cells via COX-2 and mPGES-1. These PGs generate neuronal signals that activate the thermoregulatory center in the preoptic area of the anterior hypothalamus.”
https://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/acetaminophen
Pearl: 大規模な疫学研究では、NSAIDsの長期使用により、結腸、腸、胃、乳、膀胱を含む様々ながんの発生率が40～50％低下することが長年指摘されている。
comment: “ Large-scale epidemiologic studies have long indicated that long-term NSAID use reduces the incidence of a variety of cancers, including colon, intestinal, gastric, breast, and bladder, by 40% to 50%.”
・疫学的および動物実験から、高脂肪食ががんのリスクと関連しうることが証明されている。動物性脂肪の主成分の一つであるアラキドン酸(主に肉類や魚介類、レバー、卵)と、アラキドン酸に由来するエイコサノイドは、がんの発生に重要な役割を果たす。成長因子、腫瘍促進因子、がん遺伝子がCOX-2の誘導を介してPG産生を刺激し、ヒトの腫瘍性組織が正常な非腫瘍性組織に比べてCOX活性の上昇を示すことはよく知られている。COX-2は大腸癌組織の80%で過剰発現している。
・レスベラトロール（赤ワイン）、カテキン（緑茶）、クルクミン（サフラン）など、多くの天然物もまたCOXを阻害するが、これは推定されるがん予防効果の根底にある重要なメカニズムかもしれない(Cancer Metastasis Rev 29:405–434, 2010.)。
その後、セレコキシブはFAP患者におけるポリープの縮小を適応としてFDAから承認された。
Pearl: 胃粘膜が損傷している場合、COX-1またはCOX-2のいずれかが阻害されると潰瘍の発生に関連する。
comment: “ When the gastric mucosa is damaged, however, inhibition of either COX-1 or COX-2 is associated with the development of ulcers.”
・一般的に、ナブメトン、エトドラク、セレコキシブなどの非酸性NSAIDsは急性粘膜病変を引き起こさない。NO-NSAIDsの場合のように、酸性NSAIDsのエステル化は粘膜傷害を抑制する(Gastroenterol Clin North Am 39:433–464, 2010.)。しかしながら、粘膜傷害が発生した後、NSAIDsは表層傷害の修復に必要な初期イベント、および細胞増殖や血管新生といった後期イベントを阻害し、COX-1およびCOX-2の阻害を介して潰瘍治癒の遅延をもたらす。このように、局所的な傷害は胃上皮細胞バリアーを破壊することにより初期の粘膜びらんを引き起こすが、臨床的に重要な胃潰瘍および十二指腸潰瘍の発症にはPGの枯渇が不可欠である。粘膜防御の完全性は、COX酵素からのPGE2とPGI2の生成に依存している。COX-1は胃粘膜の基底状態で豊富に発現しているが、COX-2はほとんど検出されない。しかしながら、COX-1もCOX-2も、傷害を受けた後や潰瘍がすでに存在する場合には、急速に発現が上昇する。このことは、ピロリ菌の同時感染が、NSAIDsを使用する人の消化性潰瘍の発症リスクを高め、出血を増加させるという観察を説明できるかもしれない。
・セレコキシブ、ナプロキセン、イブプロフェンを比較した非常に大規模（20,000人以上）で盲検化された前向き安全性試験であるProspective Randomized Evaluation of Celecoxib Inte-grated Safety versus Ibuprofen or Naproxen（PRECISION）試験では、intention-to-treat（ITT）集団における臨床的に重要な消化管イベントのハザード比に有意差はなかった。臨床的に重要な消化管イベントは、胃十二指腸出血、胃出口閉塞、胃十二指腸、小腸、大腸の穿孔、症候性胃潰瘍または十二指腸潰瘍と定義された。参加者の治療中または治療後30日のデータを解析したところ、修正intention-to-treat（mITT）集団において、臨床的に重要なイベントはセレコキシブ、イブプロフェン、ナプロキセン服用者のそれぞれ0.34％、0.73％、0.66％に発生し、臨床的に有意に低いハザード比はセレコキシブに有利であった。PRECISION試験では、参加者全員がPPIを処方されており、全体的なリスクは低かった。臨床的に重大な消化管イベントと鉄欠乏性貧血を含む複合エンドポイントでは、ITT解析、mITT解析ともにセレコキシブ群でイベントが有意に少なかった。PRECISION試験では、セレコキシブ群、ナプロキセン群、イブプロフェン群のそれぞれ0.7％、0.9％、1.1％に重篤な腎毒性が認められた。(N Engl J Med 375:2519–2529, 2016.)
・非潰瘍性ディスペプシアは、NSAIDsの使用に関連する最も一般的な有害事象（10％～20％）であり、忍容性の低さの原因となっている。臨床的に重要なことは、消化不良の自覚症状、便潜血量、内視鏡所見の相関が低いことである。さらに、重篤な消化器イベントを起こした患者のうち、先行する消化不良を報告するのは少数派である。
・胃炎と胃十二指腸潰瘍
潰瘍合併症のリスクは、使用開始後3ヵ月間が最も高いが、長期投与でも変わらない。2000年から2008年の間に発表されたNSAIDsと上部消化管出血または穿孔に関する観察研究のメタアナリシスでは、従来のNSAIDsの相対リスクは4.50（95％信頼区間、3.82～5.31）、選択的COX-2阻害薬の相対リスクは1.88（95％信頼区間、0.96～3.71）であった。ケトロラク、ピロキシカム、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシンのように、全血アッセイでCOX-1とCOX-2の両方を同時に強く阻害するものは、消化管出血と穿孔の相対リスクが5を超える。
NSAIDs関連のUGIBのリスク因子
Pearl: NSAIDによる結腸症は炎症性腸疾患の鑑別診断に含まれる。
comment: “NSAID colonopathy is in the differential diagnosis of inflammatory bowel disease.”
・NSAIDによる傷害は右結腸に多いが（80％）、横行結腸や左結腸でも起こりうる。NSAIDを含む坐薬は直腸にびらん、潰瘍、狭窄を起こすことがある。NSAIDによる結腸症は炎症性腸疾患の鑑別診断に含まれる。NSAID誘発性大腸症の患者は一般的に高齢であり、びらんは横断性または円形であることが多い(Z Gastroenterol 48:472–475, 2010.)。また、従来のNSAIDsやCOX-2選択的NSAIDsによる治療が炎症性腸疾患を悪化させることが懸念されている(Dig Dis Sci 55:226–232, 2010.)。
Pearl: 非ステロイド性抗炎症薬による治療を受けた患者の最大25％においてナトリウム貯留が報告されており、軽度の心不全や肝疾患の患者など、もともとナトリウムに対する貪食性がある患者では特に顕著である。体重増加や末梢浮腫を引き起こす。この作用はうっ血性心不全の臨床的に重要な増悪を引き起こすのに十分重要である。
comment: “ sodium retention has been reported in up to 25% of patients treated with NSAIDs and may be particularly apparent in patients who have an existing avidity for sodium, such as those with mild heart failure or liver disease.”
・NSAIDsは血圧の変化を引き起こす可能性があり、平均動脈圧は5～10mmHg上昇する。さらに、NSAIDsの使用は、高齢患者において降圧療法を開始するリスクを増加させる可能性があり、リスク増加の大きさはNSAIDsの用量に比例する。1990年に高血圧のなかった44～69歳の女性を対象とした大規模（n = 51,630）な前向きコホートにおいて、アスピリン、アセトアミノフェン、NSAIDsを頻繁に使用する患者では、その後8年間に高血圧を発症する可能性が有意に高かった(Hypertension 40:604–608, 2002.)。
NSAIDsは、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、β遮断薬などの降圧薬の効果を減弱させ、血圧のコントロールを妨げる可能性がある。
・末梢浮腫の機序
末梢浮腫は、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) 使用者の 2 ～ 5% に発生するCOX依存性のプロスタグランジン生成の阻害によって誘発される腎恒常性の破壊が主なメカニズム。ナトリウム利尿、水利尿の両方の阻害。主に COX-2 によって媒介される。https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcp.14752
Pearl: 鎮痛薬、特にアセトアミノフェンとアスピリンの使用は、慢性腎不全につながる腎症と関連している。
comment: “Use of analgesics, particularly acetaminophen and aspirin, has been associated with nephropathy that leads to chronic renal failure. In one large case-control study, the regular use of aspirin or acetaminophen was associated with a risk of chronic renal failure 2.5 times as high as that for nonuse, and the risk increased significantly with an increasing cumulative lifetime dose”
・ある大規模な症例対照研究では、アスピリンまたはアセトアミノフェンの常用は、非使用の場合の2.5倍の慢性腎不全リスクと関連しており、リスクは生涯累積投与量が増加するにつれて有意に増加した。非アスピリン系NSAIDsの使用と慢性腎不全との関連は、アセトアミノフェンとアスピリンの使用で調整しても検出されなかった。既存の腎疾患または全身疾患は鎮痛薬関連腎不全の必要な前駆症状であり、既存の腎疾患のない人が末期腎疾患になるリスクはわずかであった(N Engl J Med 345:1801–1808, 2001., JAMA 286:315–321, 2001.)。
・高用量のアセトアミノフェンでは、消化管潰瘍や出血など、他の毒性も発現する可能性がある。
アセトアミノフェン誘発性急性肝不全は、毒性の代謝産物であるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンによる直接的障害の結果である。アセトアミノフェンは、成人では10～15g、小児では150mg/kgが閾値とされる、予測可能性の高い肝毒素である。
Pearl: すべてのNSAIDsの過剰な心血管リスクとの関係は、COX-1の完全な阻害を伴わないCOX-2阻害の程度に関係している可能性がある
半減期が長く、強力で特異性の高いCOX-2阻害薬であるロフェコキシブは、心筋梗塞と脳卒中のリスクを大幅に増加させ、この副作用のために市販薬から外された。COX-1アイソフォームは、血小板凝集と血栓形成を促進する血小板トロンボキサンA2の生成に関与している。この活性を阻害するためには、COX-1を95％以上阻害する必要がある。COX-2選択的NSAIDsだけでなく、すべてのNSAIDsの過剰な心血管リスクとの関係は、COX-1の完全な阻害を伴わないCOX-2阻害の程度に関係している可能性がある。
・研究者らは、COX-2の阻害率が全血測定における治療濃度において90％未満の薬剤は心筋梗塞の相対リスクが1.18（95％信頼区間、1.02〜1.38）であるのに対し、COX-2をより高度に阻害する薬剤は相対リスクが1.60（95％信頼区間、1.41〜1.81）であることを示している(J Am Coll Cardiol 52:1628–1636, 2008.)。
・MI、脳卒中、心血管死、死因を問わない死亡、および抗血小板薬共同研究（Anti-platelet Trialists' Collabora-tion：APTC）の複合転帰のリスクを決定するために、NSAIDsとプラセボ、またはNSAIDs同士を比較した多くの大規模ランダム化比較試験が実施され、分析されている。著者らは、どのNSAIDも心血管系において安全であるという証拠はほとんどないが、ナプロキセンが最も有害性が低い可能性があると結論づけた(BMJ 342:c7086, 2011.)。これらの臨床試験を集約した解析から、ナプロキセン以外のすべての従来型およびCOX-2選択的NSAIDは、プラセボと比較して30％以上の過剰リスクを有すると考えられる(Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis, BMJ 342:c7086, 2011.)。
Pearl: アスピリン増悪性呼吸器疾患(AERD)における臨床試験のエビデンスによると、COX-2阻害剤の急性暴露は安全であり、選択的NSAIDsのリスクはわずかである。したがって、COX-2阻害薬は、AERD患者または非選択的NSAID曝露のリスクを避けたい一般的な喘息患者に使用できると考えられる(J Allergy Clin Immunol 134:40–50, 2014.)
comment: “ According to clinical trial evidence in patients with stable mild-to-moderate asthma with AERD, acute exposure to COX-2 inhibitors is safe, and selective NSAIDs exhibit a small risk. It is thought, therefore, that COX-2 inhibitors could be used in patients with AERD or in patients with general asthma unwilling to risk nonselective NSAID exposure”
一般喘息患者の最大10～20％、特に血管運動性鼻炎、鼻ポリポーシス、喘息の3徴候を有する患者は、アスピリンに過敏である(N Eng J Med 379:1060–1070, 2018.)。これらの患者では、アスピリンおよび非特異的NSAIDsの摂取により、鼻眼反応を伴う喘息の重篤な増悪が起こる。これらの患者は、以前はアスピリン過敏性喘息といわれていたが、現在ではアスピリン増悪性呼吸器疾患(AERD)と定義されている。
AERDの有病率は、一般喘息患者の7.2％、重症喘息患者の14.9％、鼻ポリープ患者の9.7％、慢性副鼻腔炎患者の8.7％とメタアナリシスで報告されている(J Allergy Clin Immunol 135:676–681, 2015.)。
ただ特異的COX-2阻害薬がAERD患者で安全と思われるという事実は、他の過敏反応が起こる可能性を否定するものではない。
Pearl: セレコキシブはスルホンアミド基を含むため、サルファ剤アレルギーのある患者には投与すべきでない
SLE、シェーグレン、皮膚筋炎などサルファ系にアレルギーが多い疾患の除痛には注意が必要です。
tips
・RA女性における妊娠までの期間の分析によると、NSAIDSの使用は妊娠までの期間が長いことと関連しており、妊娠発生のハザード比は0.66（95％CI、0.46～0.94）であった(PARA study. 妊孕性低下の要因: PSL>7.5mg, NSAIDs, DAS28 high)。
・相互作用
アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬は、スルホニル尿素、血糖降下薬、経口抗凝固薬、フェニトイン、スルホンアミド、およびMTXの活性または毒性を、これらの薬物のタンパク質結合部位を置換し、血漿中の薬物の遊離画分を増加させることによって増加させる可能性がある。
・アスピリンとNSAIDs、特にイブプロフェンとの相互作用は、アスピリンがCOX活性部位にアクセスする能力を阻害することに関連している。イブプロフェンを摂取する2時間前にアスピリンを摂取することを推奨するのが賢明である。
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