ニコチンアミドモノヌクレオチドと老化に関する最近の研究成果
細胞や動物実験では、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）の濃度を高めると、NAD+の代謝が促進され、加齢に伴う症状が緩和、あるいは回復することが示唆されていますが、この効果は人間にも及ぶのでしょうか。
世界的に寿命が延び続ける中、加齢に伴う症状の解決策を求める人が増えています。ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の主要な前駆体の1つで、代謝、DNA修復、細胞成長、生存など様々な重要な細胞機能にとって不可欠な酵素です。細胞や動物実験、臨床試験で素晴らしい結果が得られ、NMNサプリメントの数百万ドル規模の市場を後押ししています。
"ネズミにおいて、NMNは加齢によるNAD+の減少による有害な影響を改善し、いくつかの代謝機能を著しく向上させます "と、米国セントルイスのワシントン大学医学部の医師で栄養学の専門家のサミュエル・クラインは言います。"このため、NMNはダイエットサプリメントとして世界中で販売されていますが、人において有益な効果があることを裏付けるデータはほとんどありません。"
NMNを含有するヘルスケア製品や化粧品は、北米、欧州、中国で人気が高まっています。世界のNMN市場は、2020年に2億5300万米ドルと評価され、2027年末1には3億8600万米ドルに達すると予測されています。しかし、NMNがヒトでアンチエイジング効果を発揮するという証拠はあるのだろうか。この記事では、2015年以降に発表された、ヒトの代謝と皮膚の老化に対するNMNの効果を評価したいくつかの研究を見ていきます。
なぜNAD+が重要なのか？
NAD+は、ミトコンドリア、細胞質、核に豊富に存在する。タンパク質へのポリADPリボースの付加やサーチュイン酵素の脱アセチル化活性に必要であり、細胞成長、エネルギー代謝、ストレス抵抗性、炎症、概日リズム、神経細胞機能の調節に重要である2．
NAD+は、NMN、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドなどの供給源から合成される。NAD+の前駆体は、牛乳、野菜、肉などの自然食品に少量含まれています。これらの前駆体は、異なる手段で細胞に入る。NMNはおそらくSlc12a8トランスポーター3によって細胞膜を横切って輸送され、ニコチンアミドリボシドはニコチンアミドリボシドトランスポーター4を介して細胞に入り、ニコチンアミドはその小さなサイズのために細胞内に拡散する。
NAD+前駆体の取り込みは組織によって異なりますが、加齢によるNAD+の減少は複数の組織で観察されます（画像参照）。ヒトサンプルの平均NAD+濃度は、成人では新生児に比べて数倍低くなっています5。このNAD+濃度の低下は、合成の減少と消費の増加に起因しており、後者にはNADase CD38（文献6）やポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）による分解が含まれる。
NAD+レベルの低下は、シワから代謝障害、神経変性疾患に至るまで、老化の特徴に幅広く関連している。さらに、運動、カロリー制限、規則正しい睡眠パターンなど、マウスの様々な寿命延長のための代謝操作は、NAD+レベルの増加によって部分的に機能するため、NAD+代謝を刺激することが人間の健康寿命、ひいては寿命の延長に役立つという考えをさらに後押ししています7。
研究者や医薬品開発者は、NAD+レベルを高めるための3つの主要なアプローチを模索している。NAD+前駆体（主にNMNとニコチンアミドリボシド）の補給、NAD生合成酵素の活性化、NAD+分解の阻害である。この3つの戦略はすべて、ヒトの病気のマウスモデルで健康効果を示しているが、現在ヒトで研究されているのは、NAD+前駆体の補給のみである。
動物モデルでNAD+の代謝を高めることのメリット
NMNやニコチンアミドリボシドでNAD+代謝を刺激すると、マウスの健康寿命が延び、早発性老化病が緩和される。NMNの長期（12ヶ月）経口投与は、加齢に伴う体重増加を抑制し、エネルギー代謝を高め、インスリン感受性を改善し、加齢に伴う遺伝子発現の変化を防止する8．投与後、高齢のマウスの代謝とエネルギーレベルは若いマウスのものと同じになる。
ノルウェーのオスロ大学でアンチエイジング研究室を率いる分子老年学者、エヴァンドロ・フェイファンは、失調症-血管拡張症やウェルナー症候群などの老化促進疾患やアルツハイマー病などの神経変性疾患の動物モデルに対して、細胞内のNAD+を増やす治療の効果を検証しています。「NAD+は、神経細胞の生存と機能に関連する広範な細胞内経路に関与しています」とFangは述べています。米国ボルチモアの国立老化研究所のVilhelm Bohrと共同で、Fangの研究チームは、神経細胞のDNA修復を刺激し、マイトファジーによって損傷したミトコンドリアを選択的に分解することにより、NMNがp-tauなどの病的凝集タンパク質から神経細胞を守り、アルツハイマー病動物モデルの記憶を改善し、加速老化疾患を示す動物モデルの健康寿命と寿命を改善することを明らかにした9。これらの結果は、健康的な老化にはミトコンドリアの質を維持することが重要であり、ミトコンドリア機能障害を予防する戦略としてNMNが有効であることを示していると考えられる。
しかし、Fangが指摘するように、ニューロンにおけるNMNの作用は単純ではない。「細胞内のNMN/NAD+比が上昇すると、軸索変性の実行因子であるSARM1が活性化されるため、NMNの細胞内流入量を増やすことは賢明ではないかもしれません」。神経細胞におけるNMNの「良い」効果と「悪い」効果に関するさらなる研究が、潜在的な臨床的利益を掘り起こすために必要です。
NMNの前臨床試験から臨床試験まで
ここ数年になってようやく、細胞や動物モデルで観察された効果がヒトにも当てはまるかどうかを調べるために、研究者たちがNMNの効果を無作為化した対照試験で調べ始めました。2016年、慶應義塾大学医学部の研究者は、ヒトにおけるNMNの安全性を評価する世界初の臨床試験を開始しました（UMIN000021309）。その結果、健康な日本人男性10名において、NMNの単回経口投与（100～500mg）は安全であり、重大な副作用を引き起こすことなく効果的に代謝されることがわかりました10。参加者は、NMNカプセルを摂取する前に一晩絶食し、その後生理検査を受けるまでの5時間は水のみを摂取した。
すべての用量で忍容性は良好で、胃腸の問題や心拍数、血圧、酸素飽和度、体温、眼科パラメータ、睡眠の質に変化は見られなかったという。さらに、血液と尿を分析したところ、血清ビリルビン値の上昇と血清クレアチニン値、塩化物、血糖値の低下を除いて、NMN摂取後の変化は認められなかった。これらの変化はすべて正常範囲内であったことから、研究者らは、500mgまでのNMNの投与は安全であり、ヒトの老化関連症状を緩和するための実現可能な戦略であると結論付けた。
これらの結果に勇気づけられたKleinたちは、55歳以上の女性を対象に、NMNの代謝効果を評価した11。"閉経後の女性を選んだのは、ネズミの研究で、男性よりも女性の方が反応しやすく、若い動物よりも高齢の動物の方が反応しやすいことが示されていたからです "と彼は説明します。
NMNはインスリンに応答する筋肉へのグルコース取り込みを改善したが、血糖値や血圧の低下、肝脂肪の減少、骨格筋の疲労など、インスリン感受性が高まることで期待される他の効果は観察されなかった。この理由にはいくつかの可能性があります。ネズミとヒトの本質的な違いとは別に、投与量や投与期間が適切でなかった可能性があると、クラインは説明する。
「筋肉組織での効果を発見したことは非常に興味深く、NMNが不活性でないことを証明するものです」とクラインは言います。「しかし、今回の研究結果に基づいて、臨床的な推奨をするのは時期尚早です。NMNがヒトでアンチエイジング効果を発揮するかどうかを判断するためには、より多くの人、より長い期間でのテストが必要です」と、クラインは注意を促しています。
興味深いことに、どちらの臨床試験でも、NMN療法後にNAD+濃度が上昇したという証拠は見つかっていない。しかし、NADの代謝産物の増加は認められ、これはターンオーバーの速さを示している。
これらの研究では、副作用は報告されていませんが、人に投与したNMNの量（最大500mg）は、マウスで使用した量（通常、1kgあたり約300mg、体重75kgの人なら22.5gに相当）よりずっと少なかったのです。「単回投与でも、10週間にわたる1日投与でも、副作用はありませんでした」とクラインは言いますが、この研究は少人数で行われたものであることを指摘しています。"1,000人に1人の割合で副作用が発生しても、25人しか調べなければ、見逃してしまう可能性がある "と警告しています。"それでも、世界中で使用されているにもかかわらず、NMNの副作用が人に現れたという報告を私は知らない。"
NMNとスキンケア
NMNは、皮膚老化の解決策としても注目されている。最近の研究では、NMNと腸内細菌Lactobacillus fermentum TKSN041の組み合わせが、早期皮膚老化の主な原因である紫外線B照射12によるダメージからマウスの皮膚を保護したことが示されました。この効果は、NMNが水溶性のため皮膚バリアを通過できないため、胃内に投与されたにもかかわらず観察されました。
徳島大学の宇都義弘は、NMNをヒトの皮膚細胞に浸透させる皮膚浸透技術（ナノ粒子ドラッグデリバリーシステム）を開発し、NMNが線維芽細胞やケラチノサイトに与える影響を観察している。"私たちの粒子デリバリーシステムを用いてNMNを皮膚細胞に投与することで、細胞の老化を抑制し、細胞分裂、ミトコンドリア活性、ヒアルロン酸産生を活性化できるかどうかを調査しています"。
ヒアルロン酸は、皮膚や目、関節の滑液に含まれる天然由来の糖分子です。ヒアルロン酸は、皮膚や目、関節の滑液などに含まれる天然由来の糖分子で、水を結合させて水分を保持し、肌の弾力やハリを向上させる働きがあるそうです。宇都らは、NMNを配合したクリームを開発し、損傷したり不要になったりした細胞成分を除去するオートファジーを刺激することを目的とした独自のシステムを開発した。現在、中高年を対象にその効果を検証している。
これからの道のり
NMNを含有する製品の開発および送達には、さまざまな課題があります。NMNは室温で水中に安定であり、マウスに経口投与すると速やかに吸収され、血漿中のNMNが急速に増加する13。しかし、組織間でばらつきがあり14、また、腸内細菌叢がNMNの代謝を阻害し、経口投与時の胃腸への取り込みを妨げる可能性があるという証拠もある15。
NAD+のホメオスタシスの制御、およびNAD+とその前駆体がエピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームに及ぼす影響について、ハイスループット法を用いたさらなる研究が不可欠であることは専門家の共通認識です。さらに、NMNの治療および毒性用量範囲を厳密に確立するために、より多くの臨床試験が必要である。このような臨床試験は、男性と女性の両方を含み、健康な状態および病気の状態で実施されるべきである。
残念ながら、NMNは規制の厳しい治療薬ではなく、すでに食品として販売されているため、これらの試験を実施するインセンティブはほとんどないことが多い。「これらの研究は決して安いものではありません」とクラインは言います。"アンチエイジング効果を持つとして販売されているNMN含有製品の潜在的な治療効果と安全性が消費者にとって安全であるかどうかをさらに評価するために、人での追加試験を実施するには、政府補助金、財団または産業からの資金が必要です。"
Klein、Fangらは、NMNまたはニコチンアミドリボシドの長期投与の安全性と健康な人への影響についての臨床試験に取り組み続けている。現在進行中、あるいはまだ結果を公表していないNMNの試験の中には、日本の慶應義塾大学医学部が主導する第II相試験（UMIN000030609）があり、NMNの薬物動態や代謝物、健康な成人のグルコース代謝に対する長期的な影響について検討している。また、広島大学で実施された別の研究では、NMNの長期摂取が健康な人のホルモンレベルに及ぼす影響を調べています（UMIN000025739）。これらの研究結果は、健康寿命を延ばすためのNAD+増強療法の可能性について、理解を深めるものです。
「NMNの効果をヒトで証明することで、NMNを含む製品が適切に規制され、表示されるようになり、より多くの人にその潜在的な効果が発揮されるようになります」と宇都は結論付けています。
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