Mycobacterium avium complex肺疾患において、表現型アミカシン耐性はアミカシンに対する反応性の低さを示さない可能性がある。

限界内科助教



Antimicrob Agents Chemother. 2024 May 17:e0008424.
doi: 10.1128/aac.00084-24.Online ahead of print.
Phenotypic amikacin resistance may not indicate poor response to amikacin in Mycobacterium aviumcomplex pulmonary disease



アミカシンは、マクロライド耐性または重症のMycobacterium avium complex肺疾患（MAC-PD）の治療において重要な薬剤ですが、潜在的な毒性のために使用が制限されています。

  • 薬剤感受性試験（DST）は、最小発育阻止濃度（MIC）の耐性ブレイクポイントが64 mcg/mL以上でアミカシンに対して推奨されています。

  • 462株のMAC分離株を対象とした以前の研究では、18検体（3.8％）で耐性が認められました。

    • MICが64 mcg/mLを超える7株のアミカシン耐性分離株すべてにrrs変異（A1408G）が認められ、そのうち5株では過去に広範なアミノグリコシド療法が行われていました。

  • オンタリオ州では、検査されたMAC分離株の22.6％がアミカシン耐性と報告されましたが、その研究には臨床データが欠けていました。

筆者らは、高いMICの存在がアミカシンに対する反応不良と関連しているかどうかを調べることにしました。

  • 仮説：多数の高いアミカシンMICを有するMAC分離株を特定するが、それはアミカシン療法への反応の違いとは関連せず、一方で反応不良はrrs変異と関連する可能性が高い。

これは、2009年6月1日から2021年1月31日の間にクリニックで治療を受けた、マクロライド感受性MAC-PDの成人患者を対象とした後ろ向きコホート研究です。

  • 最近のガイドラインで提唱されているように、治療時にアミカシンのDST結果が少なくとも1つ得られ、2ヶ月以上アミカシンによる治療を受けた患者を対象としました。

  • 主要評価項目は、12ヶ月時点で3つのカテゴリー（臨床的、放射線学的、または微生物学的）のうち2つで改善が見られたことと定義しました。

    • 培養の陰性化はほぼ常に6ヶ月以内に起こり、症状は3ヶ月以内に改善するため、12ヶ月であればアミカシンの効果を合理的に反映できると判断しました。

  • 抗酸菌の同定とDSTは、カナダ国立抗酸菌参照センター（NRCM）で実施されました。

    • 保存された分離株は、MAC種の同定を確認するための内部転写スペーサーのシークエンシングと、アミカシン耐性を付与する可能性のある変異を探索するための16S rRNA（rrs）の全長シークエンシングを行いました。

研究期間中、当クリニックで治療を受けた118人の患者がアミカシンを投与されました。

  • 最新のDSTを有する56人の患者のうち、11人を除外しました。

  • 転帰解析には、MICが64 mcg/mL未満の分離株を有する35人（77.8％）と、MICが64 mcg/mL以上の分離株を有する10人（22.2％）の患者を含めました。

  • 低MIC患者と高MIC患者は、診断、生理学、CTパターンが類似していました。

    • アミカシンMICの違いにもかかわらず、rrs遺伝子のシークエンシングではすべての分離株で野生型遺伝子が同定されました。

  • 低MIC群と高MIC群の間で培養陰性化に差はありませんでした（それぞれ29％対20％）。

  • 12ヶ月時点での転帰比較では、臨床的、放射線学的、微生物学的、または複合的な全体的変化に差は認められませんでした。

筆者らのコホートでは、アミカシンへの曝露がないにもかかわらず、多くの患者の分離株で表現型のアミカシン耐性が示されました。

  • rrs遺伝子のシークエンシングでは、最も一般的に出現するA1408の位置と、新たに報告されたT250、C464、G1453の位置を含め、すべての研究分離株で野生型配列が明らかになりました。

  • 筆者らの結果は、アミカシン耐性のin vitroでのはるかに低い率を示した米国のデータとは異なりますが、台湾の研究と類似しており、耐性の地域差を示唆している可能性があります。

  • 測定法や接種培地の違いも考えられます。最近の研究では、CLSIが推奨するMueller Hinton培地と7H9ブロスを比較したところ、前者の方がrrs変異やアミカシンの使用歴がないにもかかわらず、分離株を中間耐性と誤って分類する可能性が高いことが示されました。

  • エフラックスポンプ、一塩基多型、細胞壁の透過性など、耐性に寄与する他のメカニズムが存在する可能性があります。


本研究は、サンプルサイズが小さいこと、他の抗菌薬との併用療法があること、マクロライド耐性患者を除外したことによる一般化の限界など、いくつかの限界がありました。

  • 臨床医は、MAC-PD患者におけるアミカシン療法への反応を予測するためにMICのみを解釈する際には注意を払う必要があります。

自分のメモ


MAC-PDに対するアミカシン療法の効果を予測するためのMIC解釈の問題点を指摘したこの論文は、非結核性抗酸菌症の治療における薬剤感受性試験の重要性と課題を浮き彫りにしています。MAC-PDは難治性の疾患であり、適切な治療方針を決定するために薬剤感受性試験の結果は欠かせません。しかし、この研究では、表現型の薬剤感受性試験の方法によって報告される耐性に変動が生じる可能性が示唆されており、MICのみでアミカシン療法への反応を予測することの限界が明らかになりました。

特に興味深いのは、アミカシンへの曝露歴がないにもかかわらず、多くの患者の分離株で表現型のアミカシン耐性が示されたことです。この結果は、アミカシン耐性の機序がrrs遺伝子の変異以外にも存在する可能性を示唆しており、エフラックスポンプ、一塩基多型、細胞壁の透過性などの関与が推測されます。これらの耐性機序の解明は、より効果的な治療戦略の開発につながる可能性があり、今後の研究課題として重要だと考えられます。

また、この研究では、試験管内での薬剤感受性試験の結果と臨床転帰の関連性についても検討されており、MICと治療反応の乖離が示唆されました。このことは、試験管内での感受性結果が必ずしも臨床効果を反映しない可能性を示しており、臨床現場での薬剤選択の難しさを物語っています。したがって、臨床転帰を含めた多角的な評価を行う研究が、より信頼性の高いエビデンスを提供するために必要不可欠だと言えます。

さらに、この論文では、薬剤感受性試験の標準化の必要性についても言及されています。現在、非結核性抗酸菌症の薬剤感受性試験には統一されたガイドラインがなく、施設間での結果の比較が困難な状況にあります。信頼性の高い薬剤感受性試験の結果を得るためには、測定法や判定基準の標準化が急務であり、国際的なコンセンサスの構築が望まれます。

非結核性抗酸菌症の治療は、長期間の多剤併用療法を必要とし、副作用のリスクも高いため、適切な薬剤選択が患者の予後を左右すると言っても過言ではありません。この論文は、薬剤感受性試験の結果解釈の問題点を明らかにしただけでなく、非結核性抗酸菌症の治療における課題を広く提起しており、今後の研究の方向性を示唆する重要な知見を提供していると考えられます。非結核性抗酸菌症の治療成績向上のためには、基礎研究と臨床研究の緊密な連携が不可欠であり、この論文はその出発点となる意義深い研究だと評価できます。

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