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4回あるいは5回めのコロナワクチン接種をするべきですか？ 職域接種で推奨されているのですが

Dr Pilon (パイロン先生)

こんにちは。職域接種で4回め、5回めのワクチン接種を推奨されていますか？

現在の日本の感染者数の状況

再びCOVID-19の流行が寒い地域から始まっています

北海道のデータです


ソース

北海道 11月1日現在
北海道 11月1日

茨城県

福井県



現在の日本の新型コロナウイルス陽性死亡者数の状況


しばらくぶりに11月2日の統計で、直近24時間SARS-CoV-2検査陽性死者数が世界1位になりました。100万人あたりのSARS-CoV-2検査陽性死者数は第7波で次第に順位を上げ、11月17日現在で100万人あたり381人の死者数で、インドを追い越してしまいました。絶対に何かが上手くいってません

新型コロナウイルス感染症の死者は自分の県にはいないと、第7波中盤に愛知県の大村知事が発言しました。これに対して、東京都では新型コロナウイルス陽性死亡者の70%が新型コロナウイルス感染症に基づき、かつ新型コロナウイルス陽性死亡者の90%に基礎疾患があるとの東京防災の報告です。
現状は、交通事故などでたまたまPCR検査陽性のような事例もこれらの死者数に含まれています。東京都では症候性COVID-19と無関係な死者は30%だったということです



日本で流行している新型コロナウイルス変異株

現在、寒い地域から新型コロナウイルス感染者数が増加していますが、何か特別な変異株の増殖が見られるのでしょうか？
11月11日現在の国立感染研究所の報告です (リンク) 多いのはBF.5, BA5.2, BA.5.2.1 で、BQ.1.1は14例、BQ.1は2例、XBBなし、XBB.1が1例です

covSPECTRUMのデータをもとに特定された変異株の数をグラフにしました。11月18日現在、日本では、XBB.1, BQ.1, BN .1.3, BA.2.3.20、などが出現しているがまだ少数で、BF.5 (36.05%), BA.5.2.1 (18.60%)、BA5.2 (18.14%)F.21が優勢です

BF.21の報告数上位5か国における数の推移

BA.5.2系統については、流行が先行しているEUを参考にすると、彼らがレベル6としているBQ.1.1、 XBBなどに追い越される見通しとなります

まとめると、日本は北の寒い地域から新型コロナウイルス感染者が増えている
10月後半に主流だったBF.21は一時的な増加で収束傾向にあり、BA.5.2系統はこれからXBB、BQ.1.1などの免疫逃避能の高い変異株に置き換わっていくと予想される

東京で流行している新型コロナウイルス変異株

（第106回）東京都新型コロナウイルス感染症モニタリング会議資料（令和4年11月4日）資料からの抜粋です


モデルナの2価ワクチンを用いた治験 NCT05383560

モデルナ社のオミクロン用2価ワクチンの評価のための治験で、2022年6月から開始され、現在は被験者募集中です (被験者が集まりません)
ワクチン投与のスケジュールはブースター4回めと56日後のブースター5回め接種です。モデルナの場合は明確に、5回と6回の2回ブースターが標準であると考えられます
被験者は21才以上の成人で、人数は1つのグループが60人です

治験のページへリンク



現役世代はオミクロン用２価ワクチン接種をしたほうが良いですか？

第7波の概況

第7波は、これまでの波を上回る規模で感染が拡大しました。しかし、重症者はこれまでの流行波の中ではもっとも全数が少なく、陽性者に対する重症者の割合も少なかった

東京防災による資料

年代別に見ると感染した人は、20代が最も多く、続いて30代、40代だった

東京防災による資料

このセクションでは現役世代、20代から50代について説明しています

オミクロン専用ブースターの成績

現在、5つのプレプリント報告がある。ざっくりまとめる

1. (セクション 1) オミクロン BA.5-二価ワクチンをブースターとして4回め接種に用いて約1か月後の血清には、オリジナルスパイク蛋白に優位な中和抗体が誘導された
2. (セクション 2) オリジナル3回 後のブースターにオミクロン BA.5-二価ワクチン接種した場合は、第8波に流行が予想されるBA.2.75.2、BQ.1.1、XBB.1に対する中和抗体価が少し上がる人が多い

最初の抗原に対する免疫記憶が新しい抗原に対する抗体産生を阻害していて、二価ブースターワクチンはこの抗原インプリンティング (抗原刷り込み、抗原原罪) を崩せなかった

オミクロン専用ブースターの成績 セクション 1

以下、2つの論文データの説明です

ニューヨーク・コロンビア大からの報告は以前にもご紹介しました。3回武漢型のmRNAワクチンを接種して、4回めに武漢型ワクチン接種をしたグループと、BA.4/5タイプの2価ワクチンを接種したグループからの血清を、いろいろな変異株のスパイク蛋白を発現させたシュードウイルスの中和能を比較した。D614Gが武漢型ウイルス、オミクロンのBA.1、BA.2、BA.4.6、BA.2.75、BA.2.75.2、それから最初のサーズウイルス (SARS-CoV)、新型コロナウイルスではないが関連するサルベコウイルス (GD-Pangolin、GX-Pangolin、WIV1)に対する各血清の中和能を調べた。結果は、4回めが武漢型mRNAワクチンと、2価mRNAワクチンで中和能スペクトラムは変わりがなかった

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.22.513349

4回めのブースターから24〜26日後の血清に存在する抗体は、ブースターの種類を問わず武漢型スパイクに対する反応が強くでた
これを抗原原罪または免疫刷り込み(免疫インプリンティング)とよぶ

そして、ブースターを接種する代わりに感染したグループの血清が最も、シュードウイルス中和活性が高かった。言い換えるとブレークスルー感染グループが最もウイルス中和能が高かった。調べた中で、これから流行する可能性がある最も免疫逃避能の高いBA.2.75.2を中和するレベルに横線をひくと、ブレークスルー感染による血清の中和が最も高く、武漢型3回接種までと4回めにオミクロン用2価ブースター接種した血清の中和能はほとんど違いがありませんでした

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.22.513349


このプレプリントのFigは1つだけです。Fig. 1を提示します

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.22.513349　Fig 1

この論文のブログ記事へ
論文へ

もう一つのオミクロン専用2価ブースターワクチン (武漢型スパイク蛋白 + BA.4/BA.5スパイク蛋白)の報告はボストンのBeth Israel Deaconess Medical Center からです。オリジナルの一価mRNAブースターを受けた15人と二価mRNAブースターを受けた18人の体液性および細胞性免疫応答が評価されました。参加者は、COVID-19ワクチンの接種歴が中央値で3回（範囲2-4）あり、33％はオミクロン急増時にSARS-CoV-2感染が証明されていました。つまり、大多数の参加者はブースター投与前にハイブリッド免疫を持っていたと思われるそうです。つまり既往感染の有無がはっきりしないため、測定データは既往感染有り + ブースター接種群と、既往感染無し + ブースター接種群 を混ぜた群になります

一価および二価のmRNAブースターは、武漢型スパイク蛋白 (WA1/2020)に対する中和抗体 (NAb) 力価を優先的に拡大した。比較して、BA.1、BA.2、BA.5 NAb力価は低い（図1A、B）さらに二価 (Bivarent) ブースター接種後の中和抗体の上昇していない人が数人見受けられる

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.24.513619

BA.5 NAb力価の中央値は、一価mRNAブースティングでは184から2,829に、二価mRNAブースティングでは211から3,693に増加した。PfizerとModernaの2価のmRNAブースターは、同様のNAbプロファイルを誘導した（図S1）

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.24.513619

ELISAおよび電気化学発光アッセイによる結合抗体反応は、一価および二価のmRNAブースティングで同程度であった（図S2, S3）

スパイク特異的CD8+およびCD4+T細胞応答は、一価および二価のmRNAブースティング後に、わずかながら増加した

BA.5 CD8+T細胞応答の中央値は、一価mRNAブースティングにより0.027%から0.048%に、二価mRNAブースティングにより0.024%から0.046%に増加した（図1C、1D)

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.24.513619

BA.5 CD4+T細胞応答の中央値は、一価mRNAブースティングでは0.060%から0.130%へ、二価mRNAブースティングでは0.051%から0.072%へ増加した（図1E、1F)

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.24.513619

BA.5メモリーB細胞応答の中央値は、一価mRNAブースティングで0.079%、二価mRNAブースティングで0.091%であった(図S4)

doi: https://doi.org/10.1101/2022.10.24.513619

このデータは、一価および二価のmRNAブースターは、抗体応答を著しく増大させるが、T細胞応答は実質的に増大させないことを実証していると著者は述べている

BA.5 NAb力価は一価および二価のmRNAブースターで同程度であり、有意ではないものの、二価のブースターに1.3倍有利な傾向が見られたと著者は述べている

この結果は、BA.1 を含む二価の mRNA ブースターについて最近報告されたデータと一致している。この結果は、SARS-CoV-2亜種に対する強固な免疫を獲得するためには、抗原曝露による免疫インプリンティングが大きな課題であることを示唆している

2つめの論文のブログ記事

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3つめの報告もボストンのBeth Israel Deaconess Medical Center からです。シュードウイルス中和試験で、各血清の野生型、オミクロン BA.5、BF.7、BA.2.75.2、BQ.1.1の中和抗体価を調べました

野生型ワクチン3回接種者ではオミクロン BA.5、BF.7、BA.2.75.2、BQ.1.1 の中和抗体は検出されず (下図 B左)
野生型ワクチン4回接種者ではBA.5、BF.7に対して低いに中和抗体価であったが、第8波到来予想のBA.2.75.2、BQ.1.1に対する中和抗体は検出されず (下図 B右)

野生型ワクチン3回接種者でSARS-CoV-2感染既往ありは、オミクロン BA.5、BF.7、BA.2.75.2、BQ.1.1 に対して低いに中和抗体価であった (下図 C左)
野生型ワクチン4回接種者でSARS-CoV-2感染既往ありは、BA.5、BF.7に対して低く中和抗体価が上がり、第8波到来予想のBA.2.75.2、BQ.1.1に対する中和抗体もそれより低く検出された (下図 C右)

野生型ワクチン3回接種者でSARS-CoV-2感染既往ありに、4回めをBA.5-2価 ブースター接種にした場合は各オミクロンに対する中和抗体価が野生型よりもさらに少しずつ上昇した(下図D右)

3つめの論文のブログ記事

論文へ


ブースター接種によって、低下していた抗体価がどのくらい上昇するか？は
このグラフを再掲します

いかがしょう？ さらにブースター接種を加える意義があると思いますか？
現役世代でまだ新型コロナウイルスに感染してないかたは、感染した場合にはきちんと療養する。そしていちばん良い免疫がついたと考えるのが良いと個人的に思います。そろそろ従業員に新型コロナウイルス感染で休暇をとられると、雇用主に経済的損失が発生するというニュースがフィンランドで出ていました

オミクロン専用ブースターの成績 セクション 2

このセクションは、すでに4回めのブースター接種をしてしまった人にとって有益な情報です
この報告では、生ウイルス中和活性を使用しています
下のグラフは野生型ウイルスが左端で、BA.5、BF.7、BA.4.6、BA .2.75.2、BQ.1.1、XBB.1の中和活性レベルになります
第8波では右端から3つ、BA .2.75.2、BQ.1.1、XBB.1の流行が予想されています。オリジナル4回接種ではこれらにほぼ中和抗体ができてない (下左端)。4回めにBA.5-2価接種でこれらに対し少し中和抗体ができる (下中央)。4回めにBA.5-2価接種に加えてSARS-CoV-2の感染歴があると中和活性がさらに高かった(下右端)

論文対訳ブログ記事リンク

プレプリントリンク

5つめは米国のエモリー大学とNational Institute of Allergy and Infectious Diseasesからの報告です

これが4回めのブースターをBA.5-2価ワクチンで行った場合に、幅広い変異株 に対して良好な中和抗体を誘導したとされる論文になります。BA.5-2価ワクチンをぜひ接種すべし、と言う意味ではなく。私は、抗原原罪は解消できそうであるととらえました。いかがでしょう？


各血清の野生型、オミクロン BA.1、BA.5、BA.2.75.2、BQ.1.1に対する中和能をVeroE6-TMPRSS2細胞株を用いたin vitroライブウイルス中和試験（FRNT）アッセイで調べました

＊BA.2.75.2、BQ.1.1は収束変異であるR346T変異を持ち、第8波を形成すると予測されています

野生型mRNAワクチン3回接種ではBA.2.75.2、BQ.1.1に対する中和能はほぼないが(下図A)、野生型4回接種で低く中和活性が出て (下図B)、4回めをBA.5-2価にするとBA.1、BA.5に対して中和抗体ができ、BA.2.75.2、BQ.1.1に対する中和抗体価が、4回めブースターを野生型にした場合よりも上昇した。いわゆる抗原原罪が緩和された、というデータです。野生型4回接種に感染歴のある人が含まれていないことにご注意ください。また、いずれのグループにも中和抗体ができない人が存在します

論文対訳ブログへリンク

プレプリントへリンク



第7波で入院、ICU、死亡されたのは？

第5波では30代から50代まで、かなりの人数が入院しましたが、第7波でこの現役世代で入院した人数はとても少なくなりました。多くの現役世代にとってオミクロンは風邪のように軽い感染症に変化していたのです。代わりに70代、80代の入院が増加しました。この世代にとってはオミクロンになったから軽症化し風邪になったとは言えなかった。また10才未満の入院も微増しています

次に気になる死亡者の内訳です。やはり上の年齢層では、オミクロンになってから軽症化したとは言えない



では60代以降は4回、5回とワクチン接種すべきでしょうか？

はじめに

新型コロナウイルスワクチンを接種する目的は何だったでしょうか？最初は感染防止でした。現在手に入るワクチンで感染防止はできない、というのはワクチン推奨派も認めています
現時点のワクチン接種の目的は重症化阻止と思われます


T細胞免疫による重症化からの防御

T細胞免疫による重症化阻止効果は現時点で進化する変異株の影響を受けず、また効果の減弱も中和抗体と違って年単位で見られないとScience誌上で言われており、2つの論文で6か月後、8か月後にキラーT細胞活性として保たれていることを確認しました

さらにファイザーのBNT162b2 mRNAワクチン接種で誘導したCD8 T細胞の80%強が変異株デルタやオミクロンに対して交叉キラー活性を持っていました

つまり、すでに感染した人やこれまでmRNAワクチン接種した人はT細胞免疫によって重症化から守られていると考えられます

T細胞免疫による重症化からの防御機構

T細胞は宿主細胞が最初に感染するのを防ぐことはできませんが、感染が起こると迅速に反応してウイルスの複製と拡散を制限することができます
具体的にはSARS-CoV-2ウイルスが感染した鼻腔粘膜上皮細胞を攻撃しウイルスの増殖を抑制します。また下気道にSARS-CoV-2ウイルスの感染伝播も抑制的に働きます

ファイザーのBNT162b2 mRNAワクチン免疫の問題点


個人差があり中和抗体の誘導されない人がいる。キラーCD8 T細胞誘導の弱い人がいる

副反応が強い (査読すみ論文で証明されています)

抗体誘導性感染増強ADEが起こっている (査読すみ論文で証明されています)。ADEの一つの現象として、接種回数が多いほど感染しやすい

頻回のワクチン接種により免疫疲労が起きる




19才未満の脳炎/脳症発症数

2022年の19才未満の脳炎/脳症発症数のグラフを書きました。第7波全体で15人でした。脳炎/脳症は命をおとすことがあり、後遺症の残ることもあります。この世代への対応も難しい課題です

以下に付録
1. 新型コロナウイルスワクチン接種した場合の献血可能時期
2. オミクロン対応型2回め接種から有料化が検討されている
3. インドの報道番組が、なぜインドでファイザーのワクチンを使用できなかったかを説明する動画。(クリックすると動画が動きます)


オミクロン対応2価ワクチン接種状況　日本

BA.1対応2価ワクチンを接種する人はほぼいなくなりました
BA.5対応2価ワクチンを接種する人数の伸びも悪い
接種者にピークがあるのは同調圧のある職域接種の影響か？
2価ワクチン接種済みは人口の6%弱

【令和４年11月２日から適用開始】新型コロナウイルスのワクチン接種後の献血受入基準について

2022年11月1日 リンク

接種後24時間以内は献血をお控えいただくワクチン

・不活化ワクチン
　（国内で承認されたものは令和4年10月現在ありません）

・組み換えたんぱく質ワクチン
　例）ノババックス社

接種後48時間以内は献血をお控えいただくワクチン

・RNAワクチン（mRNAワクチンを含む）
　※オミクロン株対応のワクチンを含む
　例）ファイザー社、モデルナ社

海外で接種されたワクチン

ワクチンの有効成分が「不活化ワクチン及び組み換えタンパク質ワクチン」、「RNAワクチン」、「ウイルスベクターワクチン」に該当する場合は、原則、該当するワクチンの献血受入基準が適用されます。詳しくは検診医にお尋ねください。

※今後、新たに承認される新型コロナウイルスのワクチンについて、その有効成分の特性によっては、国の審議会等での検討が必要となり、接種後の献血受入基準が定められるまで、献血をお控えいただく場合があります。その際は、ホームページ等でお知らせいたします。

以上、本対応の適用開始は令和４年11月２日からとなります。


オミクロン用ブースター接種の今後


オミクロン対応ワクチン2回目接種　「自費で任意も」自民PTで議論

朝日新聞デジタル 2022年11月2日 14時00分 リンク
自民党の新型コロナウイルスワクチン対策プロジェクトチーム（座長=古川俊治参院議員）は2日、オミクロン株対応ワクチンの2回目以降の接種について議論した。古川氏は、原則自費による任意接種とすることも選択肢だという考えを示した。

　オミクロン型ワクチンは現在は無料の公費接種の対象だが、2回目以降を実施するかは決まっていない。

　古川氏は会合後、オミクロン株は感染しても重症化するケースが少なくなったことに言及し、2回目以降を実施する場合には「（季節性）インフルエンザと同じで任意接種になっていく」との見解を記者団に示した。重症化リスクの高い高齢者などは引きつづき公費接種の対象となる可能性に触れつつ、「これだけうたない人が増えている状況では、国で（公費接種で）やっていく意味があるのか」などと述べた。公費接種をやめる時期として、来年3月末が一つの案だとした。

　オミクロン型ワクチンの接種間隔は3カ月で、接種対象は2回接種を終えた12歳以上のすべての人だ。政府は「第8波」にそなえ、できるだけ年内に接種するよう呼びかけている。（神宮司実玲）









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