40才未満男性のモデルナCOVID19ワクチン2回目による心筋炎の発症頻度は感染によるより高い

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はじめてのmRNAワクチン接種を迷っている人はいますか？
mRNAワクチンのブースター接種を迷っている人はいますか？

Circulation という評価のしっかりとしたジャーナルにCOVID19による心筋炎とmRNAワクチン接種後心筋炎のリスクを評価した論文が発表されました

結論は40才以下の男性はCOVID19よりもmRNAワクチンのほうが心筋炎を発症するリスクが高い？
下のグラフを見てください。比較した中で、一番リスクが高いのはモデルナ2回接種です。ファイザー2回でモデルナ1回や、ワクチン未接種でCOVID19を発症した人と同じ心筋炎のリスクになります。また、ワクチンを1回でも接種しているとその後にブレークスルー感染してCOVID19を発症しても心筋炎のは発症はほとんどありません

以下、論文の説明です

研究期間と対象者

13歳以上で、ChAdOx1（アストラゼネカ）、BNT162b2（ファイザー）、mRNA-1273（モデナ）の投与を少なくとも1回受けたことがあり、2020年12月1日から2021年11月15日（最終データ更新）の間に心筋炎で入院したか死亡した人を対象としました

ただし、研究期間開始前の2年間に心筋炎で入院した場合、またはAd26.COV2.S（ヤンセン）ワクチンを接種した場合は、投与回数が少なすぎて意味のある解析ができないため除外されました

アウトカム

本研究では，心筋炎による入院または死亡をアウトカムとしました

暴露

曝露変数には、ChAdOx1、BNT162b2、mRNA-1273ワクチンの1回目、2回目、3回目の投与が含まれています

COVID-19逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）陽性と定義されたSARS-CoV-2への感染は、分離した暴露変数として含まれました
ただし、研究期間内の最初の陽性試験のみを用いました

曝露リスク区間は、曝露後28日目以降は検討対象の有害事象が曝露と関連する可能性が低いという仮定のもと、各曝露日から0、1-7、8-14、15-21、22-28日というあらかじめ特定した期間として定義しました

転帰を経験した人は、症状が改善するまでワクチン接種を遅らせる可能性が高いため、この潜在的な偏りを考慮し、各被曝前の1～28日の期間をベースライン期間から削除しています

心筋炎による入院は、しばしばSARS-CoV-2の検査につながる。これらの結果はSARS-CoV-2感染によって引き起こされる可能性が高いが，その検出に関わる逆の因果関係は，心筋炎に対する感染の影響を過大評価または過小評価する可能性がある．この潜在的なバイアスを調査するために、0日目を独自のリスク期間に割り当てています

統計解析

ワクチン接種を受けた全コホートの特徴を、年齢、性別、民族、SARS-CoV-2陽性反応状況、接種回数、ワクチンの用量と種類による同種・異種混合接種について記述しました
リスク期間（各ワクチン接種後1～28日）の最中および期間外に心筋炎による入院または死亡したワクチン接種者の人口統計学的特性を記載しました
SCCS モデルは，条件付きポアソン回帰モデルを用いて適合させました
発症率比（IRR）は，ベースライン期間に対するリスク期間の各アウトカムによる入院または死亡の相対率比であり，（季節効果を考慮し）時変共変数として2週間のカレンダー期間を調整したSCCSモデルにより推定されました
SCCSでは絶対的なリスク差は得られないので、IRRの推定値を、1つの過剰な有害事象を発生させるのに必要な暴露の数と、各アウトカムに対する100万人当たりの過剰事象数を推定するために開発した方法を用いて、各暴露の影響の絶対値で補いました

結果
2020年12月1日から2021年12月15日の間に、ChAdOx1（n=20,650,685）、BNT162b2（n=20,979,704）、またはmRNA-1273（n=1,211,956）の少なくとも1回分を接種した人は42,842,345人であった（表1）。このうち、39,118,282人が2回目のChAdOx1（n=20 080 976）、BNT162b2（n=17 950 086）、またはmRNA-1273（n=1 087 220）接種を受け、21,242,629人が3度目のワクチン接種を受けた。ChAdOx1（n=53 606）、BNT162b2（n=17 517 692）、mRNA-1273（n=3 671 331）です。
少なくとも1回のワクチン接種を受けた人のうち，5,934,153人（13.9%）がSARS-CoV-2陽性となり，そのうち2,958,026人（49.8%）が最初のワクチン接種前に陽性となった．

調査対象者42,842,345人のうち，2,861人（0.007%）が調査期間中に心筋炎で入院または死亡し，345人（0.001%未満）が心筋炎での入院から28日以内に死亡，または死亡診断書に心筋炎が死因として記録された．このうち617人（0.001％）は、いずれかのワクチン投与後1〜28日目に発症していた（表2）
心筋炎で入院した524人のうち，1回目または2回目のワクチン接種後1〜28日にブースター接種を受けたのは151人（28.8%）であり，ChAdOx1が1回目または2回目接種の患者の34.4%（79/230），BNT162b2が1回目または2回目接種の患者の29.7%（72/243）だった（表2）．

SARS-CoV-2感染者5,934,153人のうち，陽性反応後1〜28日間に心筋炎で入院または死亡したのは195人（0.003％）で，このうち114人（58.5％）が接種前に発生していた（Table S2)

ワクチン関連心筋炎

調査期間中，ChAdOx1ワクチン1回目および2回目接種後に心筋炎で入院140名と死亡90名の患者を観察した．そのうち40名（28.6％）と11名（12.2％）が心筋炎で，あるいは入院から28日以内に死亡している．同様に，BNT162b2ワクチンの1回目，2回目，3回目の接種後に入院した患者，心筋炎で死亡した患者は，それぞれ124例，119例，85例であった．このうち，22名（17.7％），14名（11.8％），13名（15.3％）が心筋炎で死亡，または入院から28日以内に死亡していた．最後に，mRNA-1273ワクチンの1回目，2回目，3回目の接種後にそれぞれ心筋炎で入院した患者が11名，40名，8名であった．これらの患者のうち，心筋炎で死亡した者，または心筋炎で入院後28日以内に死亡した者はいなかった（表2）
全体では，SARS-CoV-2感染後の方がワクチン接種後よりも心筋炎による入院や死亡のリスクが高く，アデノウイルスワクチンよりもmRNAワクチンの初回2回接種後の方が高いというこれまでの知見を確認できた（表3；表S3；図）．

ChAdOx1 (IRR, 1.33 [95% CI, 1.09-1.62]) とBNT162b2 (IRR, 1.52 [95% CI, 1.24-1.85]) の初回投与後1〜28日目に心筋炎リスクの上昇が認められた。BNT162b2（IRR, 1.57 [95% CI, 1.28-1.92] ）と mRNA-1273（IRR, 11.76 [95% CI, 7.25-19.08] ）の2回目の投与後、および BNT162b2（IRR, 1.72 [95% CI, 1.33-2.22] ）と mRNA-1273（IRR, 2.64 [95% CI, 1.25-5.58] ）のブースター投与後には1日から28日の心筋炎リスクが増加した

男性におけるワクチン関連心筋炎

調査期間中にイングランドでワクチン接種を受けた男性17,918,020人のうち、6,158,584人（34.4%）が40歳未満で、11,759,436人（65.6%）が40歳以上であった（表1）。40歳未満の若年男性に限定した解析では，BNT162b2（IRR，1.85［95％CI，1.30-2.62］）およびmRNA-1273（IRR，3.06［95％CI，1.06］）の初回投与後に心筋炎のリスクが増加することが確認された
2度目の投与後には、ChAdOx1 (IRR, 2.73 [95% CI, 1.62-4.60]), BNT162b2 (IRR, 3.08 [95% CI, 2.24-4.24]), mRNA-1273 (IRR, 16.83 [95% CI, 9.11-31.11]) の心筋炎のリスクが増加することが確認された
40歳以上の高齢男性の心筋炎リスクは、BNT162b2（IRR、2.15［95％CI、1.46-3.17］）およびmRNA-1273（IRR、3.76［95％CI、1.41-10.02］）のブースター投与に関連していた（表3）

女性におけるワクチン関連心筋炎

研究期間中にイングランドでワクチン接種を受けた女性 20,979,754 人のうち，7201472 人（34.3%）が 40 歳未満で，13,778,282 人（65.7%）が 40 歳以上だった（表 1）．40歳未満の女性に限定した解析では、mRNA-1273の2回目の投与後に心筋炎のリスクが増加した（IRR, 4.75 [95% CI, 1.11- 20.40] ）。40 歳以上の女性では，BNT162b2 ワクチンの 1 回目（IRR，1.57 [95% CI，1.05-2.33] ）と 3 回目（IRR，1.76 [95% CI，1.17-2.65] ）投与に関連して心筋炎のリスク上昇がみられた．
すべてのサブグループにおいて、ワクチン接種後1～7日目または8～14日目に心筋炎の高いリスクが認められたことは重要である（表S4）

ワクチン接種歴による心筋炎について

初回と2回目に同じ種類のワクチンを接種した人に限定した解析（表S5）では、ChAdOx1の初回と2回目の接種を受けた患者では、BNT162b2（IRR, 1.78 [95% CI, 1.22-2.60] ）とmRNA-1273 （IRR, 2.97 [95% CI, 1.13-7.82] ）のブースター投与と関連して心筋炎のリスクが上昇することが示された。BNT162b2ワクチンの1回目と2回目の接種を受けた患者では、BNT162b2の2回目の接種後に心筋炎のリスクが増加しました（IRR、1.53［95%CI、1.24-1.88］）。最後に，mRNA-1273 ワクチンの 1 回目と 2 回目の投与を受けた患者では，mRNA-1273 の 2 回目の投与後に心筋炎のリスクが増加した（IRR，8.63 [95% CI，3.98-18.75]）．
BNT162b2の2回目投与後のリスクは，最初の2回を65日以内に受けた人（IRR, 2.16 [95% CI, 1.60-2.91] ）と，66～79日 (IRR, 1.01 [95% CI, 0.71-1.44]) および80日以上 (IRR, 1.40 [95% CI, 0.88-2.21]) という長いラグで受けた人よりも高いことが示された．mRNA-1273の2回目の投与後のリスクは、ラグが65日以下の場合（IRR, 7.41 [95% CI, 3.98-13.77] ）と比較して80日以上の場合（IRR, 22.80 [95% CI, 7.48- 69.48] ）高くなった（表S6）

SARS-CoV-2感染に関連した心筋炎

SARS-CoV-2 陽性検査後 1～28 日の心筋炎リスクの上昇が認められ，ワクチン接種前に感染した場合（IRR, 11.14 [95% CI, 8.64-14.36] ），ワクチン接種者（IRR, 5.97 [95% CI, 4.54-7.87] ）よりも高いことが示された．ワクチン接種前のSARS-CoV-2陽性検査に関連する心筋炎のリスクは、40歳以上の人（IRR, 14.87 [95% CI, 10.98-20.14] ）が40歳未満の人（IRR, 5.25 [95% CI, 3.11-8.86] ）より高いことが示された。 86］）、女性（IRR, 14.23［95％ CI, 9.34- 21.68］）と男性（IRR, 9.71［95％ CI, 7.03-13.40］ ）のリスク間には有意差は認められなかったが、女性の点推定値は男性の同等値より高かった。心筋炎のリスクの同様のパターンは、ワクチン接種者に発生したSARS-CoV-2陽性検査と関連していた。しかしこの場合、リスクの増加は大幅に低く、特に40歳未満の人には観察されなかった（IRR, 1.18 [95% CI, 0.56-2.48] ）(Table 3)

絶対リスクと過剰リスク

ChAdOx1およびBNT162b2ワクチンの初回接種後、ワクチン接種者100万人あたり、それぞれ2（95% CI, 1-3）および2（95% CI, 1-3）の心筋炎イベントが追加で予想されます。BNT162b2およびmRNA-1273の2回目の接種後、100万人当たり2（95％CI、2-3）および34（95％CI、32-35）の心筋炎イベントが追加で予想される。
BNT162b2 と mRNA-1273 のブースター投与後、100 万人あたりそれぞれ 2 件（95% CI、1-3）および 1 件（95% CI、0-2）の心筋炎イベントが追加されると予想されます。これらの推定値は，ワクチン接種前の SARS-CoV-2 陽性検査後 1 日から 28 日の間に，ワクチン接種者ではそれぞれ 100 万人あたり 35 件（95% CI, 34-36）および 23 件（95% CI, 21-24）の心筋炎イベントが追加されることと比較している（表 4;図）．

40歳未満の男性では、BNT162b2およびmRNA-1273の初回投与後1〜28日間にそれぞれ100万人あたり4（95％CI、2〜6）および14（95％CI、5〜17）の心筋炎イベントが追加され、ChAdOx1、BNT162b2およびmRNA-1273の2回目の投与後にはそれぞれ14（95％CI、8〜17）、11（95％CI、9〜13）および97（95％CI、91〜99）件の心筋炎のイベントが追加されると推測されます。これらの推定値は，ワクチン接種前の SARS-CoV-2 陽性検査後 1 日から 28 日間に，40 歳未満の男性 100 万人あたり 16 (95% CI, 12-18) の心筋炎イベントが追加されることと比較している（表 4；図）．

結果の頑健性

全体として、主要な結果は、死亡による打ち切りに対して敏感ではなかった（表S7、感度分析1〜3）。2回目のワクチン接種のIRRは、いずれかのワクチンの1回目の接種後、2回目の接種前に結果を得た人を除外した場合（表S7、感度分析5）、主要な結果と一致するものだった。同様に、ブースター接種のIRRは、いずれかのワクチンの2回目の接種後、ブースター接種前に結果を得た人を除外した場合、主要な結果と一致した（表S7、感度分析6）。また、研究期間終了間際のデータが完全でないことによるバイアスはなかった（表S7、感度分析4）。SARS-CoV-2が一度も陽性にならなかった患者に限定した場合のワクチン暴露の推定値は、主解析と一致した（表S8、感度分析7）

考察

4,200万人以上のワクチン接種者集団において，COVID-19ワクチン接種に関する公衆衛生政策に影響を与える可能性のあるいくつかの新しい知見を再確認することができた．第一に、ワクチン未接種者のSARS-CoV-2感染後の心筋炎リスクは、ChAdOx1nCoV-19ワクチンの初回接種後、およびBNT162b2ワクチンの初回、2回、またはブースター接種後に認められるリスク増加よりも大幅に高いことである。第二に，SARS-CoV-2感染による心筋炎のリスクはワクチン接種後も残るが，大幅に減少しており，ワクチン接種によってSARS-CoV-2の心血管系の影響からある程度保護されることが示唆された．第三に，他のワクチンとは対照的に，mRNA-1273ワクチンの2回目の接種から1～28日後に観察される心筋炎のリスクは高く，感染後のリスクと同様であった．最後に，ワクチンによる心筋炎は，1つの例外を除いて，ほとんど40歳未満の男性に限定されていた；若い男性と女性の両方が，mRNA-1273の2回目の投与後に心筋炎のリスクが増加した．

COVID-19に対するワクチン接種には，公衆衛生上および経済上大きな利益がある．個人あるいは集団レベルでのワクチン接種の純益は，心筋炎のリスクだけに囲まれてはならないが，特にSARS-CoV-2感染で重症化する可能性が低い若年層では，このリスクを定量化することは重要である．複数の研究により、BNT162b2 mRNAワクチン接種後に心筋炎が増加することが確認されている。1-8,13 今回の知見の一部は確認的であるが、心筋炎のリスクはこのワクチンに限らず、アデノウイルスや他のmRNAワクチンの接種後やブースター投与後にも見られることも実証している

この分析の強みは、同じ集団におけるワクチン接種とSARS- CoV-2感染の両方に関連する心筋炎のリスクを定量化したことである。心筋炎はまれな疾患である．ワクチン関連心筋炎のリスクは小さく，mRNA-1273以外のすべてのワクチン用量に曝露した後の28日間に，100万人あたり最大で2件の心筋炎が追加される程度である．これは、ワクチン接種前のSARS-CoV-2感染で観察された35件の心筋炎追加イベントより大幅に低い。さらに，ワクチン接種により感染関連心筋炎のリスクが約半分に減少したことから，感染関連心筋炎の予防がワクチン接種の長期的な付加的な利益である可能性が示唆された．

ワクチン関連心筋炎のリスクは，若い男性で一貫して高く，特に mRNA-1273 の 2 回目投与後では，28 日間の追加発生数は，被曝者 100 万人当たり 97 人と推定された．このグループの重要な考察は，mRNA-1273 の 2 回目の投与後の心筋炎のリスクが，感染後のリスクよりも高いということである．若い女性では，心筋炎の相対リスクは若い男性よりも低かったものの，mRNA-1273 の 2 回目の投与後の 100 万人当たりの追加イベント数は，感染後の数と同程度であった．これらの知見は，ワクチンの種類の選択，ワクチン接種のタイミング，若年者，特に若年男性におけるブースター接種の純益について，何らかの再考を正当化するものと思われる．しかし、考慮すべき重要な注意点がいくつかある。まず，mRNA-1273 を接種した人の数は，他の種類のワクチンを接種した人に比べて少なかった．

本研究は前向きに記録されたデータの集団ベースの研究であり、症例報告に関連する想起バイアスや選択バイアスを回避することができた
本研究はサンプルサイズが大きいため、臨床試験で評価することができないこれらの稀なアウトカムを調査するのに十分な検出力が得られた
本研究の自己制御のケースシリーズ研究デザインは、固定特性による潜在的交絡を除去し、研究期間を週単位に分割することで、時間的交絡を説明するものである。注目すべきは、推定IRRがワクチン接種前の曝露前期間では一貫して1未満であり、SARS-CoV-2陽性検査前のリスク前期間では1超であったことである。これは、ワクチン接種の直前には事象が起こりにくく（比較的健康な人がワクチンを接種している）、SARS-CoV-2陽性検査の前にはより起こりやすい（標準手順として、病院に入院した患者はSARS- CoV-2の検査を受ける）ことから予想されることであった。また、いくつかの感度分析により、結果の頑健性を評価した

限界
ChAdOx1 または mRNA- 1273 ワクチンのブースター投与を受けた人数が少なすぎたため、心筋炎のリスクを評価することができなかった

心筋炎を定義するために病院の入院コードと死亡証明書に依存しており、誤分類のためにリスクを過大評価または過小評価した可能性がある

本解析には 13 歳から 17 歳の小児 2 230 058 例を含めることができたが，この部分集団では心筋炎イベントの数が少なく（全期間で 56 イベント，接種後 1 ～ 28 日で 16 イベント），リスクを個別に評価することができなかった．

また、この解析では、研究期間中の心筋炎の初発のみを用いていることに留意すべきである。従って、3回目の投与後の心筋炎のリスクに関する結果は、同一人物における心筋炎の反復発生を含んでいない。この解析ではワクチン接種者だけを対象としたため、SARS-CoV-2感染者とワクチン接種者の心筋炎による死亡率の比較は不可能であった。したがって，ワクチン接種前に心筋炎で死亡したCOVID-19患者は含まれず，SARS-CoV-2後の心筋炎による死亡率は過小評価されることになる．

要約すると，心筋炎による入院または死亡のリスクは，SARS- CoV2 感染後の方が COVID-19 ワクチン接種後よりも高く，BNT162b2 mRNA ワクチンのブースター投与を含む連続投与後も緩やかに推移している．しかし，ワクチン接種後の心筋炎のリスクは，若い男性，特にmRNA-1273ワクチンの2回目接種後に高くなる．

原著リンク

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059970